高級生物化學(xué)代謝調(diào)節(jié)

1、PAGE 128PAGE 132第六章 代謝調(diào)節(jié)代謝是一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。代謝包括物質(zhì)代謝、能量變代謝和信息代謝三個(gè)方面。任何物質(zhì)變化總伴有能量變化，而能量變化又總伴隨著它們組成成分相對無序和有序結(jié)構(gòu)的變更。組織結(jié)構(gòu)的這種變化可以通過稱為“熵”的熱力學(xué)函數(shù)進(jìn)行測量。熵越大，系統(tǒng)越混亂；反之熵越小，系統(tǒng)的有組織程度就越高。信息也可以作為系統(tǒng)組織程度的量度，獲得信息便意味著混亂程度或者不確定程度減少，也就是說它的組織程度越高。因而可以說信息就是負(fù)熵?；罴?xì)胞不斷與環(huán)境交換物質(zhì)，攝取能量，輸入負(fù)熵，從而得以構(gòu)建和維持其復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)；這種關(guān)系一旦破壞，便意味著死亡。在本科的學(xué)習(xí)階段我們已經(jīng)講述了糖、脂

2、肪、蛋白質(zhì)和核酸等物質(zhì)的代謝過程，以及這些物質(zhì)代謝過程中能量和信息的變化。實(shí)際上，生物機(jī)體的新陳代謝是一個(gè)完整統(tǒng)一的過程，并且存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制。生物體內(nèi)的各種代謝變化是由酶驅(qū)動(dòng)的，酶有兩種功能：其一，催化生化反應(yīng)，是生物催化劑；其二，控制代謝的速度、方向，是新陳代謝的調(diào)控元件。酶對代謝的調(diào)節(jié)主要有兩種方式：一種是通過激活和抑制以改變細(xì)胞內(nèi)已有酶分子的催化活性；另一種是通過影響酶分子的合成與降解以改變酶分子的含量。這種“酶水平”的調(diào)節(jié)機(jī)制是代謝的最本質(zhì)的調(diào)節(jié)。高等動(dòng)物新陳代謝調(diào)節(jié)的基本方式有三種：細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)、激素的調(diào)節(jié)的神經(jīng)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)是從單細(xì)胞生物到高等動(dòng)物都具有的一種最原始的

3、調(diào)節(jié)方式，也是其他調(diào)節(jié)方式的基礎(chǔ)。它主要是通過細(xì)胞內(nèi)某些調(diào)節(jié)物濃度的改變，來改變關(guān)鍵酶的活性。細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)物主要是：細(xì)胞能量體系，即ATP/ADP（AMP）；細(xì)胞還原力體系，即NADPH/NADP+；其他重要代謝中間物，如6-磷酸葡萄糖、檸檬酸及長鏈脂酰CoA等等。動(dòng)物的膜結(jié)構(gòu)把整個(gè)細(xì)胞分成許多小區(qū)，并把不同代謝途徑的酶系固定的分布在不同的分區(qū)中，為代謝調(diào)節(jié)提供了方便。這種分隔一方面可使某些調(diào)節(jié)物只對某一分區(qū)中的代謝途徑發(fā)生影響；另一方面還可通過膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，根據(jù)條件變化的需要把調(diào)節(jié)物從一個(gè)分區(qū)轉(zhuǎn)到另一個(gè)分區(qū)，以發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。高等動(dòng)物是多細(xì)胞生物，因而除了每個(gè)細(xì)胞都能自己調(diào)控其自身的代謝途徑以

4、適應(yīng)其自身的生命活動(dòng)外，還需要有協(xié)調(diào)全身各個(gè)組織、各個(gè)細(xì)胞之間代謝的機(jī)制。并且整個(gè)動(dòng)物作為一個(gè)整體，還需要對內(nèi)外環(huán)境的變化做出準(zhǔn)確的反應(yīng)。這些任務(wù)主要由神經(jīng)和激素來完成的。高等動(dòng)物具有多種內(nèi)分泌腺，它們分泌多種不同的激素，每種激素都對代謝有特異的調(diào)節(jié)作用。激素的分泌也是受到調(diào)控的。當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，就促使某些內(nèi)分泌腺分泌激素，這些激素通過血液到達(dá)靶細(xì)胞，對靶細(xì)胞的代謝發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)對代謝的調(diào)節(jié)途徑有兩條：其一是通過神經(jīng)遞素對效應(yīng)器直接發(fā)揮作用；其二是改變某些激素的分泌，通過這些激素間接發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)和激素敏感地探測著內(nèi)外環(huán)境的變化，并根據(jù)內(nèi)外環(huán)境的變化情況來調(diào)控新陳代謝以進(jìn)行適應(yīng)。所以

5、神經(jīng)和激素的調(diào)控是全身性調(diào)控。 酶活性調(diào)節(jié)酶活性調(diào)節(jié)是一種快速調(diào)節(jié)機(jī)制。關(guān)鍵酶的活性對調(diào)節(jié)濃度的改變能做出迅速、靈敏地反應(yīng)，以適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的要求。一、酶促反應(yīng)的前饋與反饋前饋是指代謝底物對代謝過程的作用；反饋則是指代謝產(chǎn)物對代謝過程的作用。前饋和反饋都分為正作用和負(fù)作用兩種。代謝底物對途徑關(guān)鍵酶的激活作用稱為正前饋；代謝底物對途徑關(guān)鍵酶的抑制作用稱為負(fù)前饋。代謝產(chǎn)物對途徑關(guān)鍵酶的激活作用稱為正反饋；代謝產(chǎn)物對途徑關(guān)鍵酶的抑制作用稱為負(fù)反饋。如下圖所示，S代表反應(yīng)物，其中S0為底物，P為產(chǎn)物；E代表酶，其中E0為途徑關(guān)鍵酶。 正前饋 正反饋 + + E0 E1 E2 S0 S1 S2 P -

6、 - 負(fù)前饋 負(fù)反饋 1前饋?zhàn)饔猛ǔ?，代謝物對代謝反應(yīng)有促進(jìn)作用。在代謝途徑中前面的底物對其后某一關(guān)鍵酶起激活作用，就稱為正前饋?zhàn)饔谩Ｕ梆佔(zhàn)饔玫睦雍芏?。例如，糖原合成中?-磷酸葡萄糖是糖原合成酶的變構(gòu)激活劑，可促進(jìn)糖原的合成。 ATP ADP UTP PPi 糖原合成酶葡萄糖 G-6-P G-1-P UDPG 糖原 +在某些特殊情況下，為了避免代謝途徑的過分擁擠，當(dāng)代謝底物過量存在時(shí)，對代謝途徑亦可呈負(fù)前饋?zhàn)饔谩４藭r(shí)過量的代謝底物還可以轉(zhuǎn)向另一個(gè)途徑。例如，高濃度的乙酰CoA是乙酰CoA羧化酶的變構(gòu)抑制劑，因而可避免丙二酸單酰CoA合成過多。 乙酰CoA羧化酶 乙酰CoA+CO2+ATP

7、 丙二酸單酰CoA+ADP+Pi -2.反饋?zhàn)饔靡粌r(jià)反饋抑制 一價(jià)反饋抑制(或稱單價(jià)反饋抑制)是指一個(gè)單一代謝途徑的末端產(chǎn)物對催化反應(yīng)的關(guān)鍵酶活性（通常是第一個(gè)酶活性）的抑制作用。例如，催化嘧啶核苷酸生物合成的第一個(gè)酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，是該途徑的關(guān)鍵酶，它受到途徑的終產(chǎn)物胞苷三磷酸的反饋抑制。 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶氨甲酰磷酸+天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸 乳清酸 Pi - CMP CTP CDP 二價(jià)或多價(jià)反饋抑制與同工酶調(diào)節(jié) 在分支生物合成途徑中，有時(shí)催化共同途徑第一步反應(yīng)的酶活性可被兩個(gè)或兩個(gè)以上末端產(chǎn)物所抑制，稱為二價(jià)或多價(jià)反饋抑制。另一種情況是，關(guān)鍵步驟的反應(yīng)由兩個(gè)或兩個(gè)以上的酶所催化，這

8、些酶是同工酶它們可被各自分支途徑的產(chǎn)物所抑制。例如賴氨酸和蘇氨酸對天冬氨酸同工激酶的抑制，如圖所示。 a - A.B.C天冬氨酸 天冬氨酰磷酸 天冬氨酸-半醛 高絲氨酸 蘇氨酸 c d e - - - b - 賴氨酸 甲硫氨酸 異亮氨酸A.B.C為天冬氨酸同工激酶；a蘇氨酸單價(jià)的反饋抑制；b賴氨酸單價(jià)的反饋抑制；c、d、e賴氨酸、甲硫氨酸、異亮氨酸對相應(yīng)酶的反饋抑制。累加反饋抑制 多條分支途徑的末端產(chǎn)物對其共同途徑第一步反應(yīng)的酶活性具有抑制作用，對該酶活性抑制的強(qiáng)弱程度是多種末端產(chǎn)物的累加效應(yīng)，這種抑制作用稱為累加反饋抑制。例如，谷氨酰胺合成酶接受多條代謝途徑末端產(chǎn)物的反饋抑制，這些代謝途徑的

9、末端產(chǎn)物有甘氨酸、丙氨酸、色氨酸、組氨酸、CTP、AMP等。如圖所示。 甘氨酸 丙氨酸 色氨酸 組氨酸 CTP 谷氨酰胺合成酶 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺 AMP ATP ADP+Pi 氨甲酰磷酸 - 葡糖胺-6-磷酸 各種末產(chǎn)物累加的反饋抑制連續(xù)負(fù)反饋?zhàn)饔茫樞蚍答佉种疲?代謝途徑的終產(chǎn)物或靠后的代謝物反饋抑制途徑的關(guān)鍵酶之一，使該酶前方的代謝物積累，后者再反饋抑制其前方的另一關(guān)鍵酶的方式稱為連續(xù)負(fù)反饋?zhàn)饔没蝽樞蚍答佉种啤＠?，在糖代謝途徑中，當(dāng)ATP（或檸檬酸）的濃度升高時(shí)，首先抑制酵解途徑的一個(gè)關(guān)鍵酶-磷酸果糖激酶的活性，使6-磷酸葡萄糖的濃度升高，后者再反饋抑制己糖激酶，從而使糖分解代謝

10、途徑的速度降低。如圖所示。 己糖激酶 磷酸果糖激酶葡萄糖 G-6-P F-6-P F-1,6-2P 乙酰-CoA - - ATP+CO2+H2O反饋激活 代謝物對酶活性的調(diào)節(jié)，不僅表現(xiàn)為反饋抑制，也可以表現(xiàn)為反饋激活。代謝物增強(qiáng)關(guān)鍵酶活性的作用稱為反饋激活。例如，在鼠傷寒沙門氏菌體內(nèi)，磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶活性的調(diào)節(jié)中就存在著代謝物的激活作用。磷酸烯醇式丙酮酸通過羧化反應(yīng)，形成草酰乙酸，這是復(fù)雜分支代謝途徑中共同的第一步反應(yīng)。由草酰乙酸可以轉(zhuǎn)變成各種氨基酸和核苷酸。另一方面，草酰乙酸還可以促使乙酰CoA，通過三羧酸循環(huán)而被氧化。草酰乙酸作為氨基酸和核苷酸的前體物質(zhì)，能被產(chǎn)物連續(xù)地進(jìn)行反饋抑制。

11、即當(dāng)嘧啶核苷酸積累時(shí)，催化其分支途徑第一步反應(yīng)的酶-天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶受到抑制，這就導(dǎo)致天冬氨酸的積累，進(jìn)而對磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的活性產(chǎn)生抑制作用。然而，三羧酸循環(huán)中檸檬酸的合成又必須要有草酰乙酸參加，從而產(chǎn)生了三種正調(diào)節(jié)，對磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶進(jìn)行激活。這三種正調(diào)節(jié)是：嘧啶核苷酸的反饋激活；乙酰CoA的反饋激活；二磷酸果糖的前饋激活。如圖所示。 核酸 葡萄糖 二磷酸果糖 嘧啶核苷酸 磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸 氨甲酰天冬氨酸 + + + 乙酰-CoA - - 天冬氨酸 草酰乙酸 檸檬酸 氨基酸 -酮戊二酸 蛋白質(zhì)此外，乙酰CoA還能增加磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶對嘧啶核苷酸的親合力，從而促進(jìn)

12、了嘧啶核苷酸對磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的作用效應(yīng)。這樣，通過錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，就能使磷酸烯醇式丙酮酸羧化反應(yīng)處于最適當(dāng)?shù)乃?。?dòng)物體內(nèi)也存在著反饋激活作用。例如，當(dāng)酵解作用增強(qiáng)（或其它原因）而使檸檬酸的合成加快，但細(xì)胞內(nèi)的能量水平已夠高，三羧酸循環(huán)的運(yùn)轉(zhuǎn)并不增強(qiáng)時(shí)，可使檸檬酸的濃度升高。檸檬酸濃度升高后，一方面反饋抑制了磷酸果糖激酸，使酵解途徑的速度減慢，以減少乙酰CoA的來源；另一方面反饋激活乙酰CoA羧化酶，使乙酰CoA轉(zhuǎn)向脂肪酸的合成。二者都使乙酰CoA的含量減少，也就減少了檸檬酸自己的合成，使檸檬酸的濃度保持恒定。 丙二酸單酰CoA 脂肪酸 乙酰CoA羧化酶 +葡萄糖 G-6-P F-

13、6-P F-1,6-2P 乙酰CoA 檸檬酸 - -這個(gè)機(jī)制說明，當(dāng)一個(gè)代謝途徑的代謝物過剩時(shí)，可使之轉(zhuǎn)向另一個(gè)途徑。從上述酶活性調(diào)節(jié)的實(shí)例中可能看出，反饋抑制在酶活性調(diào)節(jié)中占有很重要的地位。反饋抑制有很大的優(yōu)點(diǎn)。第一，這種機(jī)制的實(shí)質(zhì)是由產(chǎn)物本身來控制產(chǎn)生自己的生成速度，因而是控制產(chǎn)物數(shù)量最準(zhǔn)確的方式。當(dāng)產(chǎn)物的濃度高時(shí)，抑制途徑的關(guān)鍵酶活性，使途徑的速度降低，以減少產(chǎn)物的生成，使產(chǎn)物濃度得以降低。相反，當(dāng)產(chǎn)物的濃度低時(shí)，對途徑關(guān)鍵酶活性的抑制作用減弱，使途徑的速度加快，以增加產(chǎn)物的生成量，從而使產(chǎn)物的濃度得以升高。第二，產(chǎn)物控制的大多數(shù)是途徑（或分支途徑）的第一個(gè)酶，所以是最經(jīng)濟(jì)的方式?？梢栽O(shè)

14、想，如果控制的是其它的酶，當(dāng)產(chǎn)物的濃度升高時(shí)，固然也能通過抑制該酶而降低產(chǎn)物生成的速度，但該酶以前的反應(yīng)仍將以高速度進(jìn)行，這將會(huì)使某些代謝物在體內(nèi)堆積，產(chǎn)生不利作用，而且也浪費(fèi)了原料和能量。所以，反饋抑制是最經(jīng)濟(jì)有效的調(diào)控方式，是酶活性調(diào)節(jié)最基本的方式。二、構(gòu)調(diào)節(jié)1變構(gòu)酶的概念生物體內(nèi)的有些酶是由兩個(gè)以上的亞基組成的寡聚酶，酶分子上有兩個(gè)結(jié)合部位，一個(gè)可與調(diào)節(jié)物結(jié)合，調(diào)節(jié)酶的活性，稱為調(diào)節(jié)部位；另一個(gè)可與底物結(jié)合，催化底物發(fā)生反應(yīng)，稱之為催化部位。當(dāng)調(diào)節(jié)物（或稱效應(yīng)物）與調(diào)節(jié)部位結(jié)合時(shí)，引起酶分子構(gòu)象的變化，從而改變了該酶的催化部位與底物結(jié)合的性能，使酶的活性也隨之發(fā)生改變。我們將這種酶就稱為

15、變構(gòu)酶（或稱為別位酶）。2變構(gòu)調(diào)節(jié)的概念當(dāng)調(diào)節(jié)物與變構(gòu)酶的調(diào)節(jié)部位結(jié)合后，引起變構(gòu)酶構(gòu)象的改變，使其催化活性增強(qiáng)或減弱，以便達(dá)到調(diào)節(jié)新陳代謝的目的。我們將這種調(diào)節(jié)機(jī)制叫做變構(gòu)調(diào)節(jié)（或別位調(diào)節(jié)）。其調(diào)節(jié)物（效應(yīng)物）稱為變構(gòu)劑。能夠增加酶與底物的親合力，增強(qiáng)酶活性的調(diào)節(jié)物稱為正效應(yīng)物（或變構(gòu)激活劑）；能夠降低酶與底物親合力，減弱酶活性的調(diào)節(jié)物稱為負(fù)效應(yīng)物（或變構(gòu)抑制劑）。正效應(yīng)物增加酶活性的作用稱為變構(gòu)激活，負(fù)效應(yīng)物減弱酶活性的作用則稱為變構(gòu)抑制。3調(diào)節(jié)物不同變構(gòu)酶的調(diào)節(jié)物分子是不同的，有的變構(gòu)酶具有同促效應(yīng)或稱同種協(xié)同效應(yīng)，它的調(diào)節(jié)物分子就是底物，也就是說，這些酶分子上有兩個(gè)以上的底物結(jié)合中心，

16、其調(diào)節(jié)作用取決于酶分子上有多少個(gè)底物結(jié)合中心被底物所占據(jù)。有的變構(gòu)酶具有異促效應(yīng)，這種變構(gòu)酶除與底物結(jié)合之外，還能與其它的調(diào)節(jié)物結(jié)合，即它的調(diào)節(jié)物不是底物分子。例如蘇氨酸脫水酶的底物是蘇氨酸，但調(diào)節(jié)物是L異亮氨酸。而更多的變構(gòu)酶既有同促效應(yīng)，又有異促效應(yīng)，它既受底物分子的調(diào)節(jié)，又受底物以外的其它調(diào)節(jié)物分子的調(diào)節(jié)，也就是說它的調(diào)節(jié)物之一是底物，調(diào)節(jié)物之二、之三等是底物以外的其它物質(zhì)。例如，大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶既具有同促效應(yīng)，又具有異促效應(yīng)。天冬氨酸對其具有底物協(xié)同效應(yīng)；CTP則是其變構(gòu)抑制劑，而ATP是其變構(gòu)激活劑，這二者又對其具有異促效應(yīng)。變構(gòu)酶的動(dòng)力學(xué)及變構(gòu)酶對酶促反應(yīng)速度的調(diào)節(jié)變構(gòu)

17、酶的酶促反應(yīng)速度（初速度）與底物濃度之間的關(guān)系不符合典型的米氏方程，即不呈一般的vS雙曲線，而大多數(shù)是“S”形的vS曲線。這種“S”形曲線表明，酶結(jié)合底物（或效應(yīng)物）之后，酶的構(gòu)象發(fā)生了變化，這種新的構(gòu)象大大有利于后續(xù)分子與底物的結(jié)合，大大地促進(jìn)了酶對后續(xù)的底物分子（或效應(yīng)物）的親合力，這是“正協(xié)調(diào)性”，又稱為“協(xié)同結(jié)合”。這種變構(gòu)酶稱為具有正協(xié)同效應(yīng)的變構(gòu)酶。 Vmax + + - - 1/2Vmax S Km小 Km 大 km 正協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶動(dòng)力學(xué)曲線從正協(xié)同效應(yīng)變構(gòu)酶的動(dòng)力學(xué)曲線圖上可以看出，當(dāng)增加正調(diào)節(jié)（變構(gòu)激活劑）物濃度時(shí)，表觀Km值減小，酶對底物的親合力增大，但協(xié)同性（對底物濃度

18、變化的靈敏度）減??；增加負(fù)調(diào)節(jié)物（變構(gòu)抑制）濃度時(shí)，表觀Km值增大，酶對底物的親合力減小，但協(xié)同性增大。此處的表觀Km值也表示酶促反應(yīng)最大速度一半時(shí)的底物濃度，但是不能用來計(jì)算變構(gòu)酶的初速度，因?yàn)関S關(guān)系不是米氏方程中的關(guān)系。變構(gòu)酶的“S”形動(dòng)力學(xué)關(guān)系，十分有利于反應(yīng)速度的調(diào)節(jié)。為了說明這個(gè)問題，我們可將變構(gòu)酶的“S”形曲線與非調(diào)節(jié)酶的雙曲線合并于一圖，進(jìn)行比較。 Vmax 90% A B 50% 10% S 0.11 1 2 3 4 5 6 7 8 9從圖中可以看出，在非調(diào)節(jié)酶曲線（A）中，當(dāng)S=0.11時(shí)，v達(dá)到Vmax的10%，當(dāng)S=9時(shí)，v達(dá)到Vmax的90%，達(dá)到這兩種速度的底物濃度

19、比為81；而在變構(gòu)酶的“S”形曲線（B）中，當(dāng)S=3時(shí)，v達(dá)到Vmax的10%，而當(dāng)S=9時(shí)，v達(dá)到Vmax的90%，所以達(dá)到同樣的速度，底物的濃度比僅為3。這表明，當(dāng)?shù)孜餄舛嚷杂凶兓?，如上?倍，變構(gòu)酶的酶促反應(yīng)速度就可以從10% Vmax突然上升到90% Vmax。而在典型的米氏型酶中，酶促反應(yīng)速度若發(fā)生這么大的變化，則需要底物濃度上升81倍才行。前者底物濃度3倍的變化對于動(dòng)物體來說是可以忍受的，后者底物濃度81倍的變化對動(dòng)物體來說則不可忍受，不可能存在。所以，變構(gòu)酶的“S”形曲線優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)為：當(dāng)?shù)孜餄舛劝l(fā)生較小變化時(shí)，變構(gòu)酶活性可發(fā)生極大的變化，從而極大地控制著反應(yīng)速度，這就是變構(gòu)酶能靈敏

20、地調(diào)節(jié)酶促反應(yīng)速度的原因所在。由于上述正協(xié)同效應(yīng)，底物濃度對酶促反應(yīng)速度的影響極大。換句話說，正是由于正協(xié)同效應(yīng)，使得酶的反應(yīng)速度對底物濃度的變化極為敏感。例如，大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（簡稱ATCase）是具有正協(xié)同效應(yīng)的變構(gòu)酶。ATCase由12條肽鏈組成，6條為形成催化亞基的C鏈，6條為形成調(diào)節(jié)亞基的R鏈。ATCase的三維結(jié)構(gòu)是很獨(dú)特的，一個(gè)催化三聚體亞基（C3）在上，另一個(gè)催化三聚體亞基（C3）在下，中間為三個(gè)調(diào)節(jié)二聚體亞基（R2），它們以一上一下的排列像腰帶般地夾繞在兩個(gè)C3中間。如圖所示。EColi的ATCase中亞基的排列AATCase 的頂面觀；BATCase 的前面觀。

21、C代表催化亞基；R代表調(diào)節(jié)亞基。C C C C C C C C C ATP 汞化物 R R R R R R r r r r r r + r r r r r r CTP 巰基化合物 R2 C C C C C C C C C C3 無催化活性構(gòu)象 有催化活性構(gòu)象 催化亞基 調(diào)節(jié)亞基 T型 R型 （三聚體） （二聚體） ATCase的構(gòu)象變化及其亞基的關(guān)系。圖中的C代表催化亞基；R代表調(diào)節(jié)亞基。ATCase是既有同促效應(yīng)又有異促效應(yīng)的變構(gòu)酶。當(dāng)CTP沿未產(chǎn)生，只有天冬氨酸結(jié)合到催化亞基的活性中心時(shí)，即反應(yīng)剛開始時(shí)，就有同促效應(yīng)。此時(shí)一個(gè)分子的天冬氨酸結(jié)合到活性中心，就增加了其它亞基對底物的親合力，因

22、此大大地增大了反應(yīng)速度，表現(xiàn)出S形特征。這種同促過渡作用屬于齊變類型。但是，一旦反應(yīng)生成CTP，就有了天冬氨酸和CTP兩種分子，這時(shí)就產(chǎn)生異促效應(yīng)。CTP在不影響酶的Vmax的情況下通過降低酶與底物的親合力來抑制ATCase，抑制程度可能達(dá)到90%，具體情況視底物的濃度而定。ATP則是ATCase的另一個(gè)異促效應(yīng)調(diào)節(jié)物，它可以增強(qiáng)酶與底物的親合力，同樣也不影響酶的Vmax。同促效應(yīng)的意義在于，當(dāng)?shù)孜锾於彼釢舛壬邥r(shí)，與酶的底物結(jié)合部位之一結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，增加了酶對后續(xù)底物分子的親合力，提高了酶的催化活性，從而避免底物天冬氨酸的積累。CTP作為異促效應(yīng)變構(gòu)抑制劑的意義在于，當(dāng)?shù)孜锾?/p>

23、冬氨酸過多，而又要保持反應(yīng)速度不變，以避免CTP積累過多時(shí)，便發(fā)生CTP的反饋抑制作用。CTP通過與調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，降低酶的催化活性，減少終產(chǎn)物CTP的生成，以保持其濃度的恒定。ATP作為異促效應(yīng)變構(gòu)激活劑的意義在于，ATP作為信號表明有能量供給核酸合成，而需要加強(qiáng)嘧啶核苷酸的合成，以保證原料供給。此時(shí)，ATP與酶的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，引起酶分子構(gòu)象的改變，增加酶與底物天冬氨酸的親合力，提高酶的催化活性，加快CTP的合成速度。ATCase的動(dòng)力學(xué)曲線及負(fù)調(diào)節(jié)物CTP和正調(diào)節(jié)物ATP作用的動(dòng)力學(xué)過程如圖所示。 Vmax + +ATP 無 +CTP 同促效應(yīng)動(dòng)力學(xué)曲線 - 1/2V

24、max 表觀Km（即Km） S ATCase動(dòng)力學(xué)曲線5.變構(gòu)酶調(diào)節(jié)酶活性的機(jī)理變構(gòu)酶活性的改變是通過酶分子四級結(jié)構(gòu)的改變來完成的。目前有兩種重要的酶分子模型用來解釋變構(gòu)酶的“S”形動(dòng)力學(xué)曲線。這兩種模型都是以變構(gòu)酶是寡聚酶的事實(shí)為根據(jù)，并受到血紅蛋白接受氧的機(jī)理的啟發(fā)而提出的。序變模型（KNF模型）序變模型假說主張酶分子中亞基結(jié)合小分子物質(zhì)（底物或調(diào)節(jié)物）后，亞基逐個(gè)地依次變化，因此酶分子有各種可能的構(gòu)象狀態(tài)。如下圖模式所示： S S S S 亞基全部處 全部亞基處 按次序變化 于“關(guān)”型 于“開”型 （T型） （R型）在這個(gè)模型中表示了一個(gè)四亞基的酶分子模型，其中“R型”為“開”型構(gòu)象，它

25、有利于結(jié)合底物或調(diào)節(jié)物，“T型”為“關(guān)”型構(gòu)象，它不利于結(jié)合底物或調(diào)節(jié)物。當(dāng)?shù)孜铮ɑ蛘{(diào)節(jié)物）濃度上升到可以與其中的一個(gè)亞基牢固結(jié)合時(shí)，這時(shí)剩下的亞基就會(huì)按次序迅速地改變構(gòu)象，形成一個(gè)有活性的四聚體，給出“S”形曲線。在序變模型中既可以有正調(diào)節(jié)物的作用，又可以有負(fù)調(diào)節(jié)物的作用。由于這個(gè)序變模型可以表示酶分子的許多中間構(gòu)象狀態(tài)，因此用來解釋變構(gòu)酶的酶活性調(diào)節(jié)作用比下面介紹的齊變模型更好一些，適用于大多數(shù)變構(gòu)酶，特別是在描述異促效應(yīng)時(shí)，一般認(rèn)為用序變模型更好一些。齊變模型或?qū)ΨQ模型（MWC模型）齊變模型假說主張變構(gòu)酶的所有亞基，或者全部呈堅(jiān)固緊密的、不利于結(jié)合底物的“T”狀態(tài)，或者全部呈松散的、有

26、利于結(jié)合底物的“R”狀態(tài)，這兩種狀態(tài)間的轉(zhuǎn)變對每個(gè)亞基都是同時(shí)的、齊步發(fā)生的。“T”狀態(tài)中亞基的排列是對稱的，變成“R”狀態(tài)后亞基的排列仍然是對稱的。如圖所示： 齊步變化 S S S S “T”狀態(tài) “R”狀態(tài) （對稱亞基） （對稱亞基） 對稱亞基 齊步變化 對稱亞基正調(diào)節(jié)物（如底物）與負(fù)調(diào)節(jié)物濃度的比例決定變構(gòu)酶究竟處于哪一種狀態(tài)。當(dāng)無小分子調(diào)節(jié)物存在時(shí)，平衡趨向于“T”狀態(tài)，當(dāng)有少量底物時(shí)，平衡即向“R”狀態(tài)移動(dòng)，當(dāng)構(gòu)象已轉(zhuǎn)變?yōu)椤癛”狀態(tài)后，又進(jìn)一步增強(qiáng)對底物的親合力，給出“S”形動(dòng)力學(xué)曲線。這個(gè)模型可以解釋正調(diào)節(jié)物的作用?？梢约俣ā癛”狀態(tài)有利于正調(diào)節(jié)物結(jié)合，“T”狀態(tài)有利于負(fù)調(diào)節(jié)物作用

27、。在齊變模型中，同促效應(yīng)必然有正的協(xié)同效果，而異促效應(yīng)則可能有正的協(xié)同效果，也可能有負(fù)的協(xié)同效果。例如，天冬氨酸對ATCase是同促效應(yīng)；CTP對ATCase的反饋抑制是異負(fù)促效應(yīng)，ATP對ATCase的激活作用是正異促效應(yīng)。血紅蛋白的情況則為：協(xié)同結(jié)合氧是同促效應(yīng)；H+、CO2、DPG降低對氧的親合力是負(fù)異促效應(yīng)。有人認(rèn)為不能用一種模型去解釋所有變構(gòu)酶的行為，從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，很可能某些變構(gòu)酶的行為符合序變模型，而另一些變構(gòu)酶的行為符合齊變模型，有的變構(gòu)酶則在這種條件下其行為符合齊變模型，而在另一種條件下又符合序變模型，它們有著不同的調(diào)節(jié)機(jī)理。也有人認(rèn)為可以期望將來有可能只用一種模型來解

28、釋變構(gòu)酶的作用機(jī)理。三、共價(jià)調(diào)節(jié)1共價(jià)調(diào)節(jié)酶的兩個(gè)特點(diǎn)有些酶，在其它酶的催化下，其分子結(jié)構(gòu)中的某些特殊基團(tuán)，如：Ser、Thr或Tyr的OH基，能與特殊的化學(xué)基團(tuán)，如ATP分子上脫下的磷酸基或腺苷酸基（AMP）共價(jià)結(jié)合或解離，從而使酶分子在有活性形式與無活性形式之間相互轉(zhuǎn)變，這種修飾作用稱為共價(jià)調(diào)節(jié)。這種被修飾的酶稱為共價(jià)調(diào)節(jié)酶。生物體內(nèi)共價(jià)調(diào)節(jié)酶比較多，下表是一些例子。共價(jià)調(diào)節(jié)酶及酶活性調(diào)節(jié)酶修飾機(jī)理活性變化糖原磷酸化酶磷酸化酶b激酶糖原合成酶丙酮酸脫氫酶谷胺酰氨合成酶磷酸化/脫磷酸磷酸化/脫磷酸磷酸化/脫磷酸磷酸化/脫磷酸腺苷?；?脫腺苷增大/減小增大/減小減小/增大減小/增大減小/增大這

29、類酶最顯著的特點(diǎn)之一是，它有無活性型（或低活性型）和有活性型（或高活性型）兩種形式。最典型的例子是動(dòng)物組織中的糖原磷酸化酶，它催化糖原轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖，是糖原分解代謝的關(guān)鍵酶。 磷酸化酶糖原（n）+H3PO4 糖原（n-1）+ 1-磷酸葡萄糖這個(gè)酶有兩種形式：活性較高的形式是磷酸化酶a，活性較低的形式是磷酸化酶b。磷酸化酶a是一個(gè)由四個(gè)亞基組成的寡聚酶，其中每一個(gè)亞基含有一個(gè)其羥基被磷酸化了的絲氨酸殘基。亞基上的這些磷酸基是酶表現(xiàn)催化活性所必需的，它們可以被相關(guān)的磷酸酶水解而除去。反應(yīng)如下： 磷酸化酶磷酸酶磷酸化酶a + 4H2O 2磷酸化酶b + 4H3PO4磷酸化酶a上的磷酸基被酶水解

30、除去后， 磷酸化酶a解離成兩個(gè)低活性的半分子磷酸化酶b。而這種低活性的磷酸化酶b又可以在磷酸化酶激酶的作用下，接受ATP提供的磷酸基重新磷酸化，“復(fù)活”為高活性的磷酸化酶a。反應(yīng)如下： 磷酸化酶激酶2磷酸化酶b + 4ATP 磷酸化酶a + 4ADP由此可見，磷酸化酶的活性調(diào)節(jié)，是通過磷酸基與酶分子的共價(jià)結(jié)合（磷酸化）和從酶分子上水解除去磷酸基（脫磷酸）來實(shí)現(xiàn)的。 P P 磷酸化酶a （高活性） P P 4H2O 4ADP 磷酸化酶 磷酸化酶 磷酸酶 4Pi 4ATP 激酶 + 磷酸化酶b （低活性） 磷酸化酶兩種形式的轉(zhuǎn)變過程共價(jià)調(diào)節(jié)酶的另一個(gè)顯著特點(diǎn)是，它們可以將化學(xué)信號極大地放大，可實(shí)現(xiàn)

31、使酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%-99%范圍內(nèi)變化的調(diào)節(jié)，這是變構(gòu)酶無法實(shí)現(xiàn)的。例如，一個(gè)磷酸化酶激酶分子可以催化幾千個(gè)低活性的磷酸化酶b轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘牧姿峄竌，能極大地加快糖原的分解速度。實(shí)際上，從腎上腺素（化學(xué)信號）到糖原分解是一連串的放大作用，稱為酶的級聯(lián)放大作用。2共價(jià)調(diào)節(jié)酶的兩種類型共價(jià)調(diào)節(jié)酶有兩種不同的類型。第一種類型的共價(jià)調(diào)節(jié)酶，通過接受ATP提供的磷酸基磷酸化或脫下磷酸基而進(jìn)行共價(jià)修飾，如磷酸化酶。第二種類型的共價(jià)調(diào)節(jié)酶，通過接受ATP提供的腺苷?；蛎撓孪佘挣；M(jìn)行共價(jià)修飾，如大腸桿菌的谷氨酰胺合成酶： +腺苷?；呋钚缘墓劝滨０泛铣擅该?低活性的谷氨酰胺合成酶酶 -腺苷酰

32、基谷氨酰胺合成酶有12個(gè)亞基，腺苷?；鶑腁TP轉(zhuǎn)移到每一個(gè)亞基的專一性酪氨酸殘基上，產(chǎn)生低活性的谷氨酰胺合成酶。相反，當(dāng)?shù)突钚缘墓劝滨０泛铣擅杆獬ハ佘挣；?，又轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘墓劝滨０泛铣擅浮９矁r(jià)修飾調(diào)節(jié)的意義前面我們講過，調(diào)節(jié)酶是變構(gòu)酶，只需要調(diào)節(jié)物濃度發(fā)生3倍量的變化，就可以實(shí)現(xiàn)酶促反應(yīng)速度在Vmax的10%-90%范圍內(nèi)的變化，所以可以靈敏的調(diào)節(jié)新陳代謝。但在有些情況下，動(dòng)物體需要更迅速、更靈敏地調(diào)節(jié)代謝途徑的速度，例如動(dòng)物體需要酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%-99%范圍內(nèi)發(fā)生變化，此時(shí)，調(diào)節(jié)酶即使是變構(gòu)酶，也不能滿足需要，因而需要有靈敏的放大調(diào)節(jié)機(jī)制。共價(jià)修飾調(diào)節(jié)的意義就在于，對調(diào)節(jié)物

33、的調(diào)節(jié)效應(yīng)具有放大作用。只要催化酶型互變的兩個(gè)酶（如糖原磷酸化酶系統(tǒng)中的磷酸化酶激酶和磷酸化酶磷酸酶）中的任何一個(gè)占據(jù)優(yōu)勢，當(dāng)其催化的反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，則可以使99%的途徑酶關(guān)鍵（如糖原磷酸化酶）轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚孕停ㄈ缌姿峄竌）或低活性型（如磷酸化酶b），從而實(shí)現(xiàn)酶促反應(yīng)速度在Vmax的1%-99%范圍內(nèi)的變化。據(jù)計(jì)算，只要調(diào)節(jié)物的濃度增高或降低20%左右時(shí)，即可實(shí)現(xiàn)催化酶型互變酶的優(yōu)勢轉(zhuǎn)換，不過此時(shí)優(yōu)勢酶的優(yōu)勢并不是很大的，因而優(yōu)勢酶催化的反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)所需要的時(shí)間也可能較長，這就是共價(jià)修飾調(diào)節(jié)的的放大機(jī)制受到一定限制。但假如說，象變構(gòu)調(diào)節(jié)一樣，使調(diào)節(jié)物的濃度發(fā)生3倍量的變化，則優(yōu)勢酶的優(yōu)勢就十

34、分明顯，催化反應(yīng)達(dá)到平衡所需要的時(shí)間很短，就可以是途徑中的關(guān)鍵酶在Vmax的1%-99%范圍內(nèi)迅速地發(fā)生變化。第二節(jié) 酶含量的調(diào)節(jié)生物體內(nèi)除了通過改變已有酶的活性來調(diào)節(jié)代謝速度的機(jī)制之外，還存在著通過改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量來調(diào)節(jié)代謝速度的機(jī)制，這類調(diào)節(jié)機(jī)制稱為酶含量調(diào)節(jié)。人們早就發(fā)現(xiàn)，隨著生理?xiàng)l件的改變，動(dòng)物可改變其某些酶的含量以進(jìn)行適應(yīng)。例如，人們早就知道，消化酶的含量隨著食物營養(yǎng)成分的改變而改變，但這種改變比較緩慢。人類較長時(shí)間不吃脂肪，消化道中脂肪酶的含量就會(huì)減少，此時(shí)，若吃入大量的脂肪，就會(huì)因?yàn)橹久傅暮坎粫?huì)立即增多而發(fā)生消化不良。然而對于動(dòng)物體內(nèi)酶含量調(diào)控的機(jī)制，只是在近年來才開始有所

35、了解。原則上說，酶含量的調(diào)節(jié)包括酶合成速度的調(diào)控和酶降解速度的調(diào)控兩個(gè)方面，因?yàn)楹铣珊?或降解速度的改變都可改變酶的含量。酶合成速度的調(diào)節(jié)實(shí)質(zhì)上是蛋白質(zhì)合成速度的調(diào)控，其調(diào)控機(jī)制也就是基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。從蛋白質(zhì)的合成過程可以推知，酶合成速度的調(diào)控可在其合成過程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)上進(jìn)行，目前一般將其分為轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控和翻譯水平的調(diào)控。所謂轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是指為某一酶編碼的結(jié)構(gòu)基因是轉(zhuǎn)錄還是不轉(zhuǎn)錄，如果轉(zhuǎn)錄，則轉(zhuǎn)錄的速度是快還是慢的問題。許多事實(shí)證明，動(dòng)物的基因有的轉(zhuǎn)錄，有的就不轉(zhuǎn)錄；有的轉(zhuǎn)錄的快，有的轉(zhuǎn)錄的慢，這是控制動(dòng)物種的特點(diǎn)、生長發(fā)育以及適應(yīng)環(huán)境的很重要的方式。動(dòng)物體DNA中所含基因的數(shù)目是十

36、分龐大的，但只有一小部分被表達(dá)，其余絕大部分則在動(dòng)物的一生中根本就不轉(zhuǎn)錄。在被轉(zhuǎn)錄的基因中，有的無論什么時(shí)候在任何細(xì)胞中都轉(zhuǎn)錄，有的則依時(shí)間、地點(diǎn)、條件為轉(zhuǎn)移。早在三十年代人們即知道，細(xì)胞中有些酶，例如糖酵解和三羧酸循環(huán)酶類，是無論在什么條件下都以一定速度合成的，這些酶稱為固有酶或者組成酶，而另一些酶則不同，它們平時(shí)產(chǎn)量極微，但當(dāng)細(xì)胞在具有該酶底物存在的環(huán)境中生存時(shí)，該酶的合成量才顯著增加，這些酶稱為適應(yīng)酶或可透導(dǎo)酶。這些酶合成多少的主要原因之一，就是取決于其基因轉(zhuǎn)錄的快慢。這是營養(yǎng)條件不同影響基因轉(zhuǎn)錄的例子，后來逐步發(fā)現(xiàn)，除了營養(yǎng)條件外，還有許多其他影響基因轉(zhuǎn)錄的客觀因素。所謂翻譯水平的調(diào)控

37、是指已有mRNA是否翻譯，以及對翻譯速度的調(diào)控。目前對翻譯水平的調(diào)控了解的還太少，僅發(fā)現(xiàn)了一些事實(shí)，還不能對其調(diào)控機(jī)制作出詳細(xì)地解釋。一、酶蛋白合成的誘導(dǎo)作用與阻遏作用酶的底物或產(chǎn)物以及激素或藥物都可影響酶的合成。一般將增加酶合成量的化合物稱為誘導(dǎo)劑；將減少酶合成量的化合物稱為阻遏劑。誘導(dǎo)劑增加酶合成量的作用稱為誘導(dǎo)作用；阻遏劑減少酶合成量的作用稱為阻遏作用。誘導(dǎo)劑和阻遏劑可在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程中起作用，而以影響轉(zhuǎn)錄較為常見。目前認(rèn)為，細(xì)胞中存在著兩類與酶合成調(diào)節(jié)有關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白：阻遏蛋白和激活蛋白。阻遏蛋白與DNA結(jié)合后，使轉(zhuǎn)錄處在關(guān)閉狀態(tài)。阻遏蛋白分有活性型和無活性型兩種形式，前

38、者可與DNA分子結(jié)合，后者則不能與DNA分子結(jié)合。誘導(dǎo)劑（如底物等）與有活性的阻遏蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性形式，從而開啟基因的轉(zhuǎn)錄；阻遏劑（如產(chǎn)物）與無活性的阻遏蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚孕问?，從而關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄。激活蛋白與DNA結(jié)合后，使轉(zhuǎn)錄處在開啟狀態(tài)。激活蛋白也分為有活性型和無活性型兩種形式。前者可與DNA分子結(jié)合，后者則不能與DNA分子結(jié)合。誘導(dǎo)劑與無活性的激活蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚孕问?，從而開啟基因的轉(zhuǎn)錄；阻遏劑與有活性的激活蛋白結(jié)合后，可使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性形式，從而關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄。由于這種調(diào)節(jié)作用要通過一系列蛋白質(zhì)生物合成的環(huán)節(jié)，故調(diào)節(jié)效應(yīng)出現(xiàn)較慢，但酶一旦被誘導(dǎo)合

39、成，即使去除誘導(dǎo)劑，酶仍能保持活性，直至酶蛋白被降解，因此調(diào)節(jié)效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間較長。1底物對酶合成的誘導(dǎo)作用受酶催化的底物可以誘導(dǎo)酶的合成，這種現(xiàn)象在生物界中普遍存在。高等動(dòng)物由于有激素的調(diào)節(jié)，這種底物誘導(dǎo)作用不如微生物那么重要，但某些代謝途徑中的關(guān)鍵酶也受到底物的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)。例如，當(dāng)飼料中的酪蛋白從8%增加到70%時(shí)，可使鼠肝精氨酸酶量增加2-3倍。將精氨酸加入到Hela細(xì)胞的培養(yǎng)基中，可使精氨酸酶的合成增快3-5倍。又如，在食物吸收后，血中很多氨基酸的濃度增加，氨基酸的增加又可能誘導(dǎo)氨基酸分解酶系中催化起始反應(yīng)的酶，如色氨酸吡咯酶、蘇氨酸脫水酶、酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶和鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶等。這對維持體內(nèi)游離氨

40、基酸濃度的相對恒定和促進(jìn)氨基酸成糖均有一定的生理意義。2產(chǎn)物對酶合成的阻遏作用代謝途徑的終產(chǎn)物不但能抑制途徑關(guān)鍵酶的活性，而且還可以阻遏這些酶的合成。例如，-羥-甲基戊二酸單酰CoA還原酶（HMG-CoA還原酶）是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，它的生物合成受到膽固醇的反饋?zhàn)瓒簦援?dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量升高時(shí)，就會(huì)通過抑制HMG-CoA還原酶的生物合成來降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成速度，以維持膽固醇含量的相對穩(wěn)定。又如，-氨基-酮戊二酸合成酶（ALA合成酶）是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶，它的生物合成受途徑終產(chǎn)物血紅素的反饋?zhàn)瓒簟Ｓ腥苏J(rèn)為，這是由于血紅素可以和細(xì)胞內(nèi)的某些蛋白質(zhì)結(jié)合為血紅素蛋白質(zhì)，該復(fù)合物對

41、ALA合成酶的模板mRNA有阻遏作用，使其在核糖體上不能翻譯出ALA合成酶，從而減少了血紅素的合成。3藥物對酶合成的誘導(dǎo)作用很多藥物和毒物可促進(jìn)肝細(xì)胞微粒體上混合功能氧化酶或其他一些藥物代謝酶的合成，從而促進(jìn)藥物和毒物的氧化失活。這實(shí)際上也屬于底物對酶合成的誘導(dǎo)作用，這對防止藥物和毒物的積聚中毒具有重要意義，但也因之而導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象。例如，長期服用苯巴比妥催眠的人，會(huì)因誘導(dǎo)生成混合功能氧化酶而使苯巴比妥逐漸失效。氨甲酰喋呤治療癌癥時(shí)也可因誘導(dǎo)葉酸還原酶的合成而使原來劑量的氨甲酰喋呤不足以抑制此酶而失效。二、激素對酶含量的調(diào)節(jié)作用激素是高等動(dòng)物體內(nèi)影響酶合成最重要的調(diào)節(jié)因素。甾醇類激是普遍通過影響

42、蛋白質(zhì)的生物合成來發(fā)揮生理效應(yīng)的。例如，糖皮質(zhì)素能誘導(dǎo)一些氨基酸分解代謝起始反應(yīng)的酶和糖異生作用的關(guān)鍵酶。有些含氮類激素也能通過影響蛋白質(zhì)的生物合成來發(fā)揮生理作用，如胰島素則能誘導(dǎo)糖酵解和脂肪酸合成途徑中關(guān)鍵酶的合成。影響酶或其它蛋白質(zhì)生物合成的激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞內(nèi)的特異性受體結(jié)合成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生變構(gòu)作用，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘募に?受體復(fù)合物，該活性復(fù)合物作用于染色質(zhì)，誘導(dǎo)酶或其它蛋白質(zhì)的生物合成。核內(nèi)的活性復(fù)合物發(fā)揮生理效應(yīng)的第一步是與染色體上的接受位點(diǎn)（非組蛋白）發(fā)生特異性結(jié)合。非組蛋白是特異性很高的酸性蛋白質(zhì)，種類很多，在每一種細(xì)胞核內(nèi)可多到50

43、0種以上。它們在不同組織和不同動(dòng)物體內(nèi)有很大的特異性?，F(xiàn)在已有很多實(shí)驗(yàn)提示：它們與基因活動(dòng)的調(diào)控有密切的關(guān)系。有人認(rèn)為，活性復(fù)合物與染色體上的非組蛋白結(jié)合后，能使該部位消除阻抑狀態(tài)，促進(jìn)該部位的DNA片段（基因）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，合成一些關(guān)鍵性mRNA，同時(shí)進(jìn)行rRNA和tRNA的合成，再通過翻譯過程合成一些特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被稱為誘導(dǎo)蛋白。最后由誘導(dǎo)蛋白發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。不同激素產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白的種類和功能都不相同。例如，雌二醇-受體復(fù)合物產(chǎn)生的誘導(dǎo)蛋白能活化RNA聚合酶，促使細(xì)胞核中各種RNA（mRNA、rRNA、tRNA）的合成，進(jìn)而加速多種蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致子宮肥大，代謝增強(qiáng)。雌二醇受體復(fù)合物

44、對染色體的作用過程可概括為：染色體去阻抑合成特殊的mRNA合成誘導(dǎo)蛋白R(shí)NA聚合酶活性增強(qiáng)各種RNA合成加速多種蛋白質(zhì)合成加速產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。由此可見，雌二醇是以多階段方式逐步促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)合成來擴(kuò)大它的生理效應(yīng)的。目前，對其它甾醇類激素和甲狀腺素等激素誘導(dǎo)蛋白質(zhì)（酶）生物合成的機(jī)制還了解得較少，但它們都有增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)RNA聚合酶活性和促進(jìn)RNA合成的作用。所以，通過mRNA合成誘導(dǎo)蛋白質(zhì)，再擴(kuò)大生理效應(yīng)，這可能是這類激素發(fā)揮作用的普遍規(guī)律。三、酶降解速度的調(diào)節(jié)改變酶分子的降解速度，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶含量的途徑之一。例如，饑餓時(shí)精氨酸酶的含量增加，這主要是因?yàn)槊傅鞍椎慕到馑俣葴p慢所致。而饑餓

45、使乙酰CoA羧化酶含量降低，這除了酶蛋白的生物合成減少之外，還與酶蛋白的降解速度加快的關(guān)。但目前人們對酶降解速度調(diào)節(jié)的機(jī)制還知道得很少，這是因?yàn)閷?xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解機(jī)制本身就了解的很少。不過人們已經(jīng)提出了兩種可能的調(diào)控機(jī)制。第一種機(jī)制認(rèn)為，酶分子本身可能具有多種構(gòu)型，其中有些比較穩(wěn)定，有些則不穩(wěn)定。調(diào)節(jié)物通過與酶作用而改變其構(gòu)型，從而改變酶的穩(wěn)定性，使酶的降解速度發(fā)生改變。第二種機(jī)制認(rèn)為，調(diào)節(jié)物可改變酶降解體系的活性，即通過對酶降解體系中酶類（如胞內(nèi)的蛋白水解酶等）的活化或抑制，在細(xì)胞內(nèi)位置的轉(zhuǎn)移等作用，以改變酶降解體系的活性，從而調(diào)控酶的降解速度。不過這些都是設(shè)想，還沒有找到真正的例證。第三節(jié)

46、 整體調(diào)節(jié)高等動(dòng)物是一個(gè)復(fù)雜的多細(xì)胞體系，每個(gè)細(xì)胞都被組織在高度分化了的組織和器官之中，各自執(zhí)行著不同的生理功能，共同表現(xiàn)出動(dòng)物的整個(gè)生命活動(dòng)。這些不同組織的細(xì)胞既有分工，更需協(xié)調(diào)，才能使整個(gè)動(dòng)物體的生命活動(dòng)正常進(jìn)行。事實(shí)上，動(dòng)物體內(nèi)的所有細(xì)胞都是互相依存和互相制約的。一種組織細(xì)胞的代謝發(fā)生了變化，必然影響另外一些組織細(xì)胞的代謝發(fā)生相應(yīng)的變化。而且當(dāng)內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，常常是許多組織細(xì)胞的代謝發(fā)生改變以進(jìn)行適應(yīng)。機(jī)體的生理活動(dòng)和內(nèi)外環(huán)境的變化是多種多樣的，要想使機(jī)體所有組織的細(xì)胞代謝隨著這些變化做出準(zhǔn)確而靈敏的反應(yīng)，就必須把所有的細(xì)胞都高度組織起來，這種組織方式就是機(jī)體的整體調(diào)節(jié)。那么動(dòng)物體是

47、怎樣進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的呢？其中最簡單也是最基本的方式就是通過某些代謝中間物濃度的改變在細(xì)胞間傳遞信息而實(shí)現(xiàn)的。例如，當(dāng)肌肉活動(dòng)增強(qiáng)消耗大量葡萄糖而使血糖濃度降低時(shí)，低血糖可使脂肪組織中的脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，于是血漿中游離脂肪酸的濃度升高。血漿中游離脂肪酸濃度升高后，一方面進(jìn)入肌肉組織的量增加，促進(jìn)了肌肉組織中脂肪酸的氧化分解；另一方面進(jìn)入肝臟的脂肪酸量也增多，于是產(chǎn)生的酮體量增多，血漿中酮體濃度升高。血中酮體的濃度升高后，既可為肌肉組織所利用，也可為大腦組織所利用。由于此時(shí)肌肉和大腦等組織可利用脂肪酸和酮體氧化供能，從而節(jié)約了糖，同時(shí)酮體和脂肪酸的氧化產(chǎn)物又有抑制糖酵解的作用，因而使糖的消耗量降低，保證

48、了在持久的肌肉活動(dòng)中不致缺乏糖。從這個(gè)例子可以看出，葡萄糖、脂肪酸和酮體就是在細(xì)胞間傳遞信息的代謝中間產(chǎn)物，由它們把肌肉、脂肪組織和肝臟等組織的代謝活動(dòng)聯(lián)系起來，以保證肌肉持久活動(dòng)的進(jìn)行。通過中間產(chǎn)物傳遞信息的機(jī)制雖然是整體調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，并且簡單可靠，然而單靠這種機(jī)制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。因?yàn)椋喝砸陨鲜隼佣?，單靠低血糖來?dòng)員脂肪酸常常是不能滿足要求的。首先，在需要大量動(dòng)員脂肪酸時(shí)，血糖濃度要降得很低才行，但血糖濃度是不能大幅度降低的，因?yàn)榇竽X等組織在任何條件下都要消耗糖，因而血糖濃度的降低一般不能超過其正常值的30%。其次，在許多情況下（如應(yīng)激時(shí)），要求在血糖濃度并不降低（甚至升高）的同時(shí)動(dòng)員脂肪酸

49、，這是單靠中間產(chǎn)物作為信號物質(zhì)所不能實(shí)現(xiàn)的。許多內(nèi)外環(huán)境的變化不能以代謝中間產(chǎn)物作為信號。例如，驚恐、寒冷等刺激是不能改變某些中間產(chǎn)物濃度的，因而也就不能靠它們來傳遞信息以進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)了。因而為了適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化，在高等動(dòng)物體內(nèi)出現(xiàn)了神經(jīng)和激素的整體調(diào)節(jié)代謝的體系。激素的種類很多，它們是由特異分化的細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的調(diào)控代謝的化學(xué)信號。激素有強(qiáng)大的、多種多樣的調(diào)控代謝的作用，它們的分泌則受到神經(jīng)以及其它因素的調(diào)控?，F(xiàn)在認(rèn)為，許多外環(huán)境以及內(nèi)環(huán)境的變化，首先作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)細(xì)胞受到刺激后，它們通過電的傳導(dǎo)和神經(jīng)遞素，或者直接調(diào)控代謝，或者促進(jìn)和/或抑制某些激素的釋放而間接調(diào)控代謝。另

50、外，有些內(nèi)環(huán)境的變化也直接促進(jìn)或抑制某種激素的分泌以調(diào)控代謝。這樣，在神經(jīng)、激素的調(diào)控下，使機(jī)體成為一個(gè)整體，隨著內(nèi)外環(huán)境的變化，隨時(shí)調(diào)控各個(gè)組織器官的代謝，使之協(xié)調(diào)，以適應(yīng)環(huán)境的變化。下面我們以饑餓和應(yīng)激為例來說明這兩種實(shí)際情況下的整體調(diào)節(jié)。饑餓時(shí)的整體調(diào)節(jié)由于各種原因，使動(dòng)物體不能進(jìn)能，體內(nèi)的糖得不到補(bǔ)充時(shí)，可使動(dòng)物體內(nèi)的代謝發(fā)生一系列的改變，這些改變都是在激素的影響下產(chǎn)生的。短期饑餓，如不能進(jìn)食1-3天后，體內(nèi)可利用的肝糖原顯著減少，血糖降低，引起胰島素分泌減少和胰高血糖素分泌增加，這兩種激素的增減可引起體內(nèi)一系列的代謝變化。饑餓對血漿中某些激素和燃料濃度的影響見下表。饑餓對血漿中某些激

51、素和燃料濃度的影響動(dòng)物所處狀態(tài)胰島素(微單位/毫升)胰高血糖素(微微克/毫升)血糖(mg%)脂肪酸乙酰乙酸-羥丁酸甘油總氨基酸丙氨酸丙酮酸微摩爾/升吸收后狀態(tài)饑餓初期饑餓后期15861001501208070606001000120010100015001040006000601001004500450035003002501256045351肌肉組織釋放氨基酸的速度加快 激素平衡的改變使骨骼肌的蛋白質(zhì)分解加快，釋放出氨基酸。釋放出的氨基酸大部分轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼岷凸劝滨０?，然后進(jìn)入血液循環(huán)，成為糖異生作用的原料或者成為燃料。2糖異生作用增強(qiáng) 胰島素對糖異生作用具有抑制作用，饑餓時(shí)胰島素分泌減少，大

52、大減弱了這一作用。同時(shí)胰高血糖素可以促進(jìn)以氨基酸為原料的糖異生作用，胰記血糖素分泌量的增加，大大加快了肝臟攝取丙氨酸，并以丙酮酸異生為糖的速度。所以在饑餓時(shí)，氨基酸（特別是丙氨酸）的糖異生作用明顯增強(qiáng)，雖然肌肉組織釋放出的丙氨酸增多，但血液中的丙氨酸濃度反而降低（見上表）。同時(shí)，肌肉組織釋放出的谷氨酰胺在無酸中毒的情況下，主要被腸粘膜細(xì)胞攝取，并且也轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?，由門靜脈進(jìn)入肝臟，成為葡萄糖的另一重要來源。肝臟是饑餓初期糖異生作用的主要場所，約占體內(nèi)糖異生總量的80%，小部分（約20%）則在腎皮質(zhì)中進(jìn)行。3脂肪動(dòng)員加強(qiáng)和酮體生成增多 胰島素促進(jìn)脂肪組織的“酯化作用”，而抑制“酯解作用”。胰高血糖素則促進(jìn)酯解作用。在饑餓時(shí)，二者分泌量的變化，大大促進(jìn)了脂肪組織中脂肪的動(dòng)員，使血漿中甘油和脂肪酸濃度升高（見上表）。甘油是糖異生的原料，可異生為糖。脂肪酸不但成為動(dòng)物體的能量來源（包括為糖異生作用提供能量），而且能促進(jìn)氨基酸、丙酮酸和乳酸的糖異生作用。例如，脂肪酸的代謝中間物乙酰CoA可激活與糖異生有關(guān)的丙酮酸羧化酶。從脂肪組織中分解釋放出的