藥物效應(yīng)動力學(xué)理論和關(guān)系

1、藥物效應(yīng)動力學(xué)理論和關(guān)系藥物作用是指藥物與機體組織細胞間的初始作用。藥理效應(yīng)是指藥物初始作用所引起的機體器官原有功能水平的改變。雙克 抑制腎小管重吸收 尿量 二者可以互為通用 一、藥物的基本作用藥理效應(yīng)的表現(xiàn)： 凡能使機體功能活動增強者，稱為興奮作用。如中樞興奮，心率加快，肌肉收縮；（興奮藥） 凡能使機體功能活動降低者，稱為抑制作用。如中樞抑制，心率減慢，肌肉松弛。 （抑制藥） 咖啡因 中樞 安定 理解1.不增加新的功能2.相對的3.同一個藥物對機體的不同器官可能呈現(xiàn)不同的作用。 如阿托品對心臟為興奮作用，而對唾液腺和汗腺卻為抑制作用； AD對心臟為興奮作用，而對支氣管平滑肌卻為抑制作用。藥物

2、作用的類型1.局部作用是指藥物未被吸收入血之前，對用藥部位組織細胞所呈現(xiàn)的作用。如口服胃舒平的中和胃酸作用。2.吸收作用是指藥物自用藥部位進入血液后，隨血液循環(huán)分布到機體各組織器官所產(chǎn)生的作用。如阿司匹林的解熱作用。 口服：導(dǎo)瀉MgSO4 注射：降壓、抗驚厥二、藥物作用的主要特點選擇性 藥物在適當劑量時，選擇性地對某一個或幾個組織器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其他組織或器官不發(fā)生作用或作用不明顯，此被稱為選擇性。 如治療量強心苷類藥物吸收后可分布到全身，只對心肌有增強收縮力作用，而對骨骼肌無效。 藥物的選擇性是相對的，與用藥劑量大小有關(guān)。 如中樞興奮藥尼可剎米，在治療劑量時僅興奮延髓呼吸中樞，如果劑

3、量增加，可興奮整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至引起驚厥。由于大多數(shù)藥物都有各自的選擇作用，所以藥物均有各自的適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，這就成為藥物分類的依據(jù)和臨床選擇用藥的基礎(chǔ)。一般地說，選擇性高的藥物針對性強，副作用少，但應(yīng)用范圍窄；而選擇性低的藥物針對性差，副作用多，但應(yīng)用范圍廣。 兩重性 藥物作用的二重性 是指藥物既有防治疾病的一面，對機體有利，又有引起不良反應(yīng)的一面，對機體有弊。因此在臨床上選用藥物防治疾病時，要權(quán)衡利弊，利大于弊方可用藥 1.防治作用 預(yù)防作用(preventive action) 是指提前用藥防止疾病和癥狀發(fā)生的作用。如接種卡介苗 治療作用(therapeutic action) 是

4、指臨床用藥對疾病進行治療的作用。 如青霉素治療流腦對因治療和對癥治療對因治療：藥物能夠消除原發(fā)致病因子，使疾病得到徹底治愈的治療。 治本如抗菌藥殺滅體內(nèi)致病微生物，解毒藥促進體內(nèi)毒物消除等 對癥治療：能夠減輕或消除疾病癥狀的治療。 治標如阿司匹林用于發(fā)熱，催眠藥用于失眠，降壓藥用于高血壓等 另：補充治療辨證關(guān)系:一般地說，對因治療優(yōu)于對癥治療，如細菌感染引起的發(fā)熱只用阿司匹林解熱，病因未除，作用消失后熱度有回升。但在一些嚴重癥狀，如休克、高熱、驚厥、劇痛、哮喘等危及病人生命的情況下，應(yīng)優(yōu)先進行對癥治療。祖國醫(yī)學(xué)在這方面總結(jié)出了寶貴的經(jīng)驗，提出了急則治其標，緩則治其本，最后達到標本兼治的理論 2

5、.不良反應(yīng)副作用(side effect) 是指藥物在治療劑量時與防治作用同時出現(xiàn)的同用藥目的無關(guān)的作用。發(fā)生的基礎(chǔ)是藥物的選擇性低，作用范圍廣 特點：反應(yīng)較輕，常導(dǎo)致可逆性的改變，停藥后可消失可減輕甚至避免 可隨著用藥目的的不同與治療作用相互轉(zhuǎn)化凡不符合用藥目的或給患者帶來不適甚至危害的反應(yīng)口干抑制腺體分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 腹氣脹、尿潴留內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受體阻斷藥麻醉前給藥胃腸絞痛毒性反應(yīng) 用量過大、過久或機體對藥物的敏感性過高從而對機體產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。（SM_耳聾 氯霉素_再障）急性毒性（用量過大；敏感性過高）慢性毒性（用藥過久

6、）特點反應(yīng)比副作用嚴重，對人體健康危害大常導(dǎo)致不可逆性的機能改變可預(yù)料和避免的特殊毒性致畸胎 致癌致突變（影響DNA 基因變異）胚胎細胞體細胞致畸 teratogenesis藥物通過母體進入胚胎，干擾胚胎發(fā)育，導(dǎo)致胎兒發(fā)生永久性形態(tài)結(jié)構(gòu)異常妊娠20天至3個月，為胚胎器官形成期反應(yīng)停、苯妥英鈉、利福平反應(yīng)停（沙利度胺） “孕婦的理想選擇”？ 1957年10月1日聯(lián)邦德國一家制藥公司將反應(yīng)停正式推向了市場。 治療癲癇抗過敏妊娠嘔吐（鎮(zhèn)靜安眠）例:60年代初，德國鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（反應(yīng)停）作為控制母親妊娠早期反應(yīng)的治療藥物，造成胎兒短肢畸形在歐洲的流行，社會為之震驚。 (1961)反應(yīng)停（thalid

7、omide）事件（1961）令人恐怖的不良反應(yīng)1960年，歐洲地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯。1961年，澳大利亞3名患兒的海豹樣肢體畸形與其母親在孕期服用過反應(yīng)停有關(guān)。1961年11月底，從聯(lián)邦德國市場上召回。此時已經(jīng)被銷往全球46個國家！此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了1萬萬名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！其中，約4000名患兒不到一歲就夭折了。支付巨額賠償金1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付總額億德國馬克的賠償金。 1971年12月17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用賠償款項專門設(shè)立了一項基金，并邀請受害者辯護人蘭茲博士作監(jiān)管人之一。聯(lián)邦德

8、國有2866名反應(yīng)停受害者得到了應(yīng)有的賠償。后遺效應(yīng) （residual effect）停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)） 又稱過敏反應(yīng)，是一種對機體有害的病理性免疫反應(yīng)。 引起變態(tài)反應(yīng)的致敏原可能是藥物本身、或其代謝產(chǎn)物、或是混入制劑中的雜質(zhì)，它們多半以半抗原的形式與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合而形成全抗原，初次進入體內(nèi)后，刺激機體產(chǎn)生抗體；當藥物再次進入體內(nèi)時，抗原與抗體結(jié)合，引起變態(tài)反應(yīng).結(jié)構(gòu)相似的藥物可有交叉過敏反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)的產(chǎn)生與用藥劑量無關(guān)，與病人體質(zhì)有關(guān)，常見于過敏體質(zhì)的病人。 如：青霉素特

9、異質(zhì)反應(yīng)患者對某些藥物產(chǎn)生的遺傳性異常反應(yīng)。 如:G-6PD缺乏者 溶血氧化劑：伯氨喹、磺胺類、VK撤藥反應(yīng)（停藥反應(yīng)） 長期用藥后突然停藥出現(xiàn)的癥狀。若反應(yīng)為原有疾病的癥狀迅速重現(xiàn)或加劇則稱為反跳現(xiàn)象。 可樂定 血壓 心的安 心絞痛突然停用耐受性 是指機體對藥物的反應(yīng)性降低，必須使用較大劑量，才能產(chǎn)生應(yīng)有的作用。先天性 遺傳因素后天性 反復(fù)用藥快速耐受性 ： 麻黃堿交叉耐受性: 乙醇 乙醚耐藥性（抗藥性）：病原體 藥物交叉耐藥性：SD SMZ 藥物依賴性(drug dependence) 長期用藥后，患者對藥物產(chǎn)生主觀或客觀上需連續(xù)用藥的現(xiàn)象。 指長期使用或周期性使用麻醉藥品或精神藥品所產(chǎn)生

10、的一種精神狀態(tài)或軀體狀態(tài)。藥物依賴性一旦形成，常強迫患者連續(xù)或定期使用該藥，以獲得用藥帶來的欣快或避免停藥帶來的不適 。藥物依賴性分為兩種類型：精神依賴性(psychic dependence) 又稱心理依賴性，是指患者用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，有繼續(xù)用藥的欲望，但停藥后無明顯戒斷癥狀；軀體依賴性(physical dependence) 又稱生理依賴性，又叫成癮性，是長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種機體適應(yīng)狀態(tài)，突然停藥可產(chǎn)生很強的戒斷癥狀（生理功能紊亂）?；颊邩O度痛苦難以忍受，有不擇手段的強迫覓藥行為，造成家庭和社會問題。因此，對具有依賴性的麻醉藥品和精神藥品，應(yīng)嚴格管理，合理應(yīng)用。 如:嗎

11、啡藥物不良反應(yīng)的分類：依據(jù)病因?qū)W，藥物不良反應(yīng)可分為A、B兩種類型：型藥物不良反應(yīng) 又稱劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，指由于藥物的藥理作用增強和持續(xù)而引起的不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)和停藥綜合征等。型藥物不良反應(yīng) 又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)，過敏反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。另：藥源性疾?。―ID） 用藥過程中，因藥物或藥物相互作用引起的與治療目的無關(guān)的致使組織器官發(fā)生損害的不良反應(yīng)（不因停藥而消失）。 阿司匹林胃 四環(huán)素牙 不包括過量引起的急性中毒藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用 三、藥物的量效關(guān)系 藥物的劑量與效應(yīng) 在一定范圍內(nèi)，藥物劑量和藥理效應(yīng)成正例。作用強度最小有效量最大治療量

12、最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍中毒量極量最小致死量 量效曲線量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng):藥理效應(yīng)隨藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化。研究對象為一生物單位；質(zhì)反應(yīng):藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的不同,表現(xiàn)為全或無、陽性或陰性。研究對象為一個群體。個體差異因個體而異的藥物效應(yīng)。 高敏性 低敏性 如：異戊巴比妥鈉的麻醉范圍：519mg/kg;平均為12mg/kg效能： 藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)（Emax）。效價： 等效反應(yīng)的劑量，用KD (50% Emax 對應(yīng)劑量) 表示。藥理作用相似的藥物，引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，與效價強度成反比如：10mg嗎啡與100mg度冷丁達到相同的鎮(zhèn)痛效果，則嗎啡

13、的效價強度是度冷丁的10倍。幾種利尿藥的效價強度和效能比較效價、效能可為選擇藥物和確定藥物劑量的依據(jù)表示藥物的安全性的指標治療指數(shù)(therapeutic index，TI) ： 藥物的LD50與ED50的比值。半數(shù)有效量（LD50）：能引起一半的實驗動物產(chǎn)生效應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（LD50）：能引起一半的實驗動物產(chǎn)生死亡的劑量 四、藥物作用的受體理論（作用機制）受體1.概念受體(receptor)是指位于細胞膜或細胞內(nèi)，能與配體結(jié)合，并能引起細胞功能改變的大分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)）。配體(ligand):能與受體結(jié)合的化學(xué)信息物質(zhì)。配體有內(nèi)源性和外源性，神經(jīng)遞質(zhì)、激素、局部活性物質(zhì)等為內(nèi)源性配體；藥

14、物則為外源性配體。受體均有相應(yīng)的內(nèi)源性配體。配體與受體大分子中的一小部分結(jié)合，該部位稱為結(jié)合位點或受點（binding site ）。2.受體具有如下特性：敏感性（sensitivity） 受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)(濃度范圍 10-12 10-9 mol/L) ；特異性（specificity） 引起某一類型受體興奮反應(yīng)的配體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同。同一類型的激動藥與同一類型的受體結(jié)合時產(chǎn)生的效應(yīng)類似 飽和性（saturability） 受體的數(shù)量是一定的，因此配體與受體的結(jié)合具有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭抑制現(xiàn)象；可逆性（

15、reversibility） 配體與受體的結(jié)合是可逆的，配體與受體的復(fù)合物可以解離，解離后可得到原來的配體而非代謝產(chǎn)物；多樣性（multiple-variation） 同一受體可廣泛分布在不同的細胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng)，受體多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)，受體受生理、病理及藥理因素的調(diào)節(jié)，經(jīng)常處于動態(tài)變化之中。 藥物與受體親和力：藥物與受體結(jié)合的能力。配體與受體的結(jié)合主要通過共價鍵、離子鍵、氫鍵以及范德華引力，其中以離子鍵較常見。 強度內(nèi)在活性(效應(yīng)力)：藥物激動受體的能力。 最大效應(yīng)分類：1.受體激動藥(full agonist)有親和力又有內(nèi)在活性的藥物；2.受體拮抗藥(antagonist)有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，應(yīng)用后可占據(jù)受體，阻斷受體激動藥及主要是內(nèi)在活性物質(zhì)對受體的激動作用。如： Ach M-受體（縮瞳）毛果蕓香堿 縮瞳 M-受體 阿托品 擴瞳 3.部分激動藥(partial agonist)有親和力