高等藥物化學(xué)-先導(dǎo)化合物的優(yōu)化2課件

1、 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性Structure- Activity Relationship1SAR2 第二節(jié) 藥效基團 Ehrlich1909年最早提出藥效團的概念藥物的藥理作用或毒性歸因于某些特定的化學(xué)活性的基團解釋了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物有相近的藥理活性的事實3藥效團是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生的藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布許多藥物呈現(xiàn)活性所需要的藥效基團比較復(fù)雜， 可稱為結(jié)構(gòu)片段和亞結(jié)構(gòu)4第三節(jié) 藥動團影響藥物的吸收，分布，代謝，排泄過程藥動團可以看作是藥效團的載體藥動團通?？梢阅M自然界存在的物質(zhì)， 如經(jīng)過主動運輸?shù)桨刑?一， 天然氨基酸L-氨基酸或二肽可以在體內(nèi)被主動運輸?？莶輻U菌溶

2、素 和抗芽孢菌素可以被細菌主動運輸，抑制殼多糖合成酶的活性6間氟苯丙氨酸連接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽鏈， 提高了向細菌和霉菌主動運輸?shù)拇┩杆俾?腫瘤細胞在某個時期合成蛋白質(zhì)的速率很高， 要求氨基酸在細胞內(nèi)快速聚集8含天然谷氨酸的化合物可選擇性濃集在腎臟， 腎臟中富含谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶選擇性在腎臟中起到擴張腎血管的作用9二， 磷酸基磷酸基是組成核酸的組分之一。藥物分子中連接磷酸基團有助于向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運10抗病毒藥物磷霉素11抗感染藥物， 主動轉(zhuǎn)運到細菌或者真菌的滲透酶上， 阻止細胞壁的合成12將雌激素作為載體，磷酸基的引如為了使雌氮芥在前列腺癌組織中水解產(chǎn)生藥效基團雌激素是為了使藥物具有趨性器官的藥動

3、團13骨溶解或硬化癥是由于成骨細胞或破骨細胞之間的功能失去平衡氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸結(jié)構(gòu)的藥物， 作為磷酸的類似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨細胞，間接刺激成骨細胞的功能14阿地氟韋為開環(huán)的磷酸酯。抗病毒藥物磷酸的作用：增加水溶性和模擬核苷酸，有利于病毒的攝入15三 糖 基糖與氨基酸和核苷酸同樣是儲存和攜帶信息的載體，因而在分子識別和細胞間信息交換起重要作用16四 膽酸肝臟細胞中有膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)， 對膽酸有較強的親和力。引入膽酸后， 賦予藥物以肝靶向特征17五， 其他1， 改變親酯性：如延長碳鏈，或用烷氧基取代非必須的羥基2改變電性：例如苯環(huán)上引入氟原子改變立體性：引入較大的基團， 以保護

4、代謝敏感或易受攻擊的基團18第四節(jié) 毒性基團19具有毒性基團一般是具有親電基團的性質(zhì)， 在生理條件下與體內(nèi)的核酸，蛋白等發(fā)生取代反應(yīng)藥物分子中重要的親電基團有如下數(shù)類：環(huán)氧化合物和可生成陽離子的化合物磺酸酯和鹵代硫醚COCH2Cl， SCH2CH2Cl， N（CH2CH2Cl）220基團變化對活性的影響21一， 酸性和堿性基團22一， 酸性和堿性基團酸性和堿性基團都是極性基團， 對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)影響較大分子中引入羧基對活性的影響， 取決于原來 分子的大小， 或者說在羧基在分子中占的比重。如果原分子較小， 則羧基的引入會改變生物活性，往往使原活性消失， 毒性減小，但有時也產(chǎn)生新的活性23藥物

5、的pka大于10， 難以被吸收進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。堿性基團包括胺， 脒，胍和含氮雜環(huán)伯胺的生物活性特異性比相應(yīng)的仲胺和叔胺強，二胺或多胺的生物活性較強24二， 酰 基在酰胺，酯和酸酐中?；纳锘钚裕话闶怯捎趨⑴c了機體或病原體的?；磻?yīng)。25乙酰水楊酸青霉素或頭孢類 抑制細菌細胞壁生物合成的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)26三 烷基烷基的變換可以影響多種物化性質(zhì)，如溶解度，分配系數(shù)，離解度， 共價鍵的反應(yīng)性和分子構(gòu)象等甲基的地位比較特殊：活性分子中引入一個或多個甲基可產(chǎn)生多種效應(yīng)如：苯的P=135， 甲苯P=490；乙酰胺P=83， 丙酰胺P=360， 加入一個甲基lgP增加0.5627在支鏈上引入甲基，有利于在水

6、中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克， 2-甲基丁醇4.9克， 2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻礙分子間的氫鍵和偶極-偶極相互作用，減少分子間的締合28溶解度順序：無取代， 0.5 一個甲基1.3， 兩個甲基2.4甲基對降低毒性有一定的意義苯環(huán)上引入叔丁基增加疏水性，保護易變化的基團29四 鹵 素鍵能：C-F（114kcal/mol）C-H：93； C-Cl 72， C-Br59， C-I， 45三氟甲基的體積與Cl相近， 但活性不同引入Cl原子可以增加脂溶性，吸電子性的代謝阻礙作用以及位阻作用等如可樂定是其異構(gòu)體的300倍30藥物分子中脂肪鏈上溴原子少見碘原子31五 羥基抗血吸蟲藥32羥基對與受體的結(jié)合有作用藥物的代謝物一般較多引入羥基33六 巰基和二巰基1，易于被氧化2，易于與銅， 鋅，鉛發(fā)生絡(luò)合作用。作為解毒劑34七 醚基和硫醚醚基的鍵角與C-C-C相似硫醚易被氧化為砜或者亞砜35八 硝基硝基具有親寄生生物的特性， 是許多化療藥物的必需基團， 硝基的存在