抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用課件

1、抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 黃 祖 瑚 抗菌素 抗生素 (antibiotics ) 抗菌藥物 抗微生物藥物 (anti-microbial agents)目前用于臨床的抗菌藥物已有200余種。感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。抗菌藥物過多使用甚至濫用的現(xiàn)象客觀存在。據(jù)統(tǒng)計一些醫(yī)院中抗菌藥物約占門診處方的21% 57，住院病人中使用抗菌藥物者平均占床位數(shù)的57(個別高達(dá)97)，聯(lián)合用抗菌藥物者占41。Evolution of Antimicrobial ResistanceS. aureusPenicillin1950sPen

2、icillin-resistantS. aureusMethicillin1980sMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)Vancomycin-ResistantS. aureusVancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin1990s1997Vancomycin(glycopeptide) -intermediateresistantS. aureus ? Development of Antimicrobial ResistanceRBDAntimicrobial resistance increaseO

3、veruse of antibiotics Extensively use of immuno-suppressorsCLow increase of the kinds of new antibioticsOveruse of antibiotics and antimicrobial resistancepractice targetpractice type skeptical usinghospital 20%community 80%treatment 20% human(50%) agriculture (50%)20-50% not necessary，mainly for vi

4、ral upper respiratory tract infection and bronchitis pharyngitis40-80% highly skepticalWorldwide use of antibioticsgrowth stimulation80%prevention and2003年1月12月（2001年1月 9月） 我院臨床常用抗菌藥物耐藥性分析抗菌藥物名總株數(shù)耐藥株耐藥率（%）青霉素720（528）599（334）83.19（63.26）氨芐青霉素432（140）197（56）45.6（40.00）哌拉西林1503（1082）1031（460）68.6（42.51

5、）頭孢唑啉2197（1235）1464（682）66.64（55.22）頭孢呋肟1385（728）789（364）56.97（50.00）頭孢他啶2229（1139）1052（351）47.2（30.82）頭孢吡肟2373（529）1126（147）47.45（27.79）氨曲南2015（1038）1082（334）53.70（32.18）抗菌藥物名總株數(shù)耐藥株耐藥率（%）阿莫西林/棒酸2418(691)1600(279)66.17(40.38)替卡西林/棒酸486(76)421(45)86.63(59.21)哌拉西林/他唑巴坦2987(413)832(117)27.87(28.33)頭孢哌酮

6、/舒巴坦2087(404)577(49)27.65(12.13)亞胺培南/西司他丁 2056(1099)499(138)24.27(12.56)阿米卡星2947(1509)984(385)33.39(25.50)妥布霉素610(323)356(150)58.36(46.44)克林霉素651(379)392(222)60.22(58.58)二甲胺四環(huán)素2131(1153)627(344)29.42(29.84)環(huán)丙沙星971(373)488(82)50.26(21.98)氧氟沙星1810(1229)1087(605)60.06(49.23)萬古霉素982(594)22(0) 2.24(0.00)

7、一、當(dāng)前抗菌藥物應(yīng)用中的存在問題1用不用？ 指征不嚴(yán)“濫”： 發(fā)熱、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、腫瘤、 激素應(yīng)用、粒減等 不恰當(dāng)?shù)男g(shù)前預(yù)防用藥 “保險系數(shù)”? 金葡菌青霉素G 大腸埃希菌哌拉西林 老人頭孢唑啉 幼兒氟喹諾酮類 青霉素+頭孢唑啉 三代頭孢+左氧氟沙星 “越新越好” ? 2用什么？ 概念不清“亂”： 給藥途徑不當(dāng) 劑量偏大 療程偏長 “朝令夕改”3怎么用？ 用法不當(dāng)“粗”二合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理病理免疫狀態(tài)的了解1常見致病菌的分類 革蘭陽性菌 球菌 無芽胞桿菌 產(chǎn)芽胞

8、桿菌革蘭陰性菌 球菌 球桿菌 桿菌腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌 弧菌科細(xì)菌 專性需氧菌 專性厭氧菌 球菌耐甲氧西林金葡菌 MRSA耐甲氧西林凝固酶陰性葡球菌 MRCNS耐青霉素肺炎鏈球菌 PRP耐萬古霉素腸球菌 VRE桿菌產(chǎn)超廣譜b-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌 ESBL 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌銅綠假單胞菌、不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌 2臨床標(biāo)本的正確采集 （1）部位準(zhǔn)確：痰清潔口腔，咳深部痰 （2）時間恰當(dāng)：痰、尿清晨；敗血癥寒戰(zhàn)前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)成人10ml，嬰幼兒1-3ml （4）即采即送 3細(xì)菌藥敏試驗（1）抑菌試驗 1）瓊脂擴(kuò)散法 S,I,R 2）稀釋法 MIC

9、（最低抑菌濃度）（2）殺菌試驗 MBC （最低殺菌濃度）（3）血清殺菌試驗 二合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理病理免疫狀態(tài)的了解1抗菌藥物的分類及作用部位2常用抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)內(nèi)酰胺類 青霉素類 青霉素G 耐酶青霉素 廣譜青霉素 抗革蘭陰性桿菌青霉素 頭孢菌素頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（） 頭孢唑啉（）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn)其他內(nèi)酰胺類頭霉

10、素類 頭孢西丁 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜抗菌（但對MRSA、 （泰能） 嗜麥芽窄食單胞菌效差） 美羅培南（美平）內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜） 他唑巴坦內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑氨芐西林+舒巴坦 優(yōu)立新阿莫西林+克拉維酸 安美汀阿莫西林+舒巴坦 泰巴猛 美洛西林+舒巴坦 凱韋可 替卡西林+克拉維酸 特美汀頭孢哌酮+舒巴坦 舒普深，鋒派星 哌拉西林+他唑巴坦 特治星哌拉西林+舒巴坦 特滅 常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn)氨基糖苷類 主要抗

11、需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素 只用于治療結(jié)核、波浪熱及某些心內(nèi)膜炎慶大霉素 用于治療嚴(yán)重G-桿菌感染妥布霉素 抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星 對耐慶大、妥布霉素的細(xì)菌有效奈替米星 抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差，（立克菌新） 但耳、毒性較低阿貝卡星 對MRSA，CRSA有較強(qiáng)抗菌作用（arbikacin） 常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn) 喹諾酮類第三代 對G-桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期較長，可透過血腦屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性強(qiáng) 環(huán)丙沙星 抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星 司帕沙星 對G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿

12、菌的作用加強(qiáng)第四代 對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強(qiáng) 格帕沙星 對耐青霉素肺炎鏈球菌的作用增強(qiáng) 加替沙星 對糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強(qiáng)于第三代藥物常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌譜窄，與青霉素相似 紅霉素 治療軍團(tuán)菌肺炎的首選藥物 羅紅霉素 抗菌活性與紅霉素相似，胃腸道反應(yīng)少 克拉霉素 對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優(yōu)于紅霉素 地紅霉素 抗菌活性與紅霉素相似，半衰期30h 阿齊霉素 抗菌譜較廣，組織中濃度高 （肺、扁桃體、前列腺、中性粒細(xì)胞） 泰利霉素 消除了誘導(dǎo)耐藥性 喹紅霉素 抗PRP、金葡菌優(yōu)于紅霉素、阿齊霉素 常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn)四環(huán)素類 僅用于衣原體、立克次體、支原體

13、等特殊感染氯霉素類 用于細(xì)菌性腦膜炎、厭氧菌感染及眼科感染林可霉素類 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染糖肽類抗生素 萬古霉素 抗MRSA、MRSE及耐藥腸球菌首選藥物 去甲萬古霉素 壁霉素（teicoplanin） 抗菌活性強(qiáng)于萬古霉素磷霉素 抗菌譜廣、安全性好硝基咪唑類 甲硝唑、替硝唑抗結(jié)核藥 衛(wèi)非寧(I-R)、衛(wèi)非特（R-I-P）抗真菌藥 二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈3抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn) 吸收 口服、肌內(nèi)注射 分布 （1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ（3）血/腦屏障：氯/青/鏈/兩性霉素 代謝 肝酶 排泄 大部分

14、藥物經(jīng)腎臟排泄：-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、 氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達(dá)高濃度 某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、 利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度 抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué)的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。 常用藥代/藥效動力學(xué)參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 TMIC 血

15、藥濃度超過最低抑菌濃度的時間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比 （AUIC） 動物感染模型中與療效相一致的藥代藥效動力學(xué)參數(shù) 參數(shù)藥物種類 TMIC 青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 紅霉素、克拉霉素、萬古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷類、氟喹諾酮類 AUIC 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、阿齊霉素、 抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE） 對革蘭陽性細(xì)菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均 具有約12hr的PAE 對革蘭陰性細(xì)菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷類和氟喹諾酮

16、類抗生素具有2hr的PAE4抗菌藥物的不良反應(yīng)（1）毒性反應(yīng) 神經(jīng)精神系統(tǒng) 1）腦病 2）第八對腦神經(jīng)損害 3）周圍神經(jīng)病變 4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯 5）精神癥狀 肝臟毒性 四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑 腎臟毒性 氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應(yīng) 皮疹 幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見 藥物熱 一般在用藥后712天，為弛張熱或稽留熱型， 主要診斷依據(jù)為：1）應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；2）雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；3）尚伴有皮疹或嗜酸性

17、粒細(xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)；4）停用抗菌藥物后，體溫在12天內(nèi)迅速下降或消退（3）二重感染 二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的 病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌 （銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）細(xì)菌耐藥性 1）滅活或鈍化酶形成 2）抗菌藥物的滲透障礙（膜通透性的改變） 3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變 4）主動外排系統(tǒng)（efflux system）二合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理病理免疫狀態(tài)的了解1老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）老年人的生理特點(diǎn)： 脂肪增多水份減少 血漿白蛋

18、白水平降低 心輸出量減少、肝血流量減少 腎臟萎縮腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 選用殺菌劑：-內(nèi)酰胺類磷霉素 劑量宜偏?。捍髣┝壳嗝顾匾字虑嗝顾啬X病 避免使用腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉素妊娠早期避免應(yīng)用妊娠后期避免應(yīng)用妊娠全程避免權(quán)衡利弊后慎用妊娠期均可應(yīng)用TMP磺胺藥四環(huán)素氨基糖苷類青霉素類甲硝唑氯霉素紅霉素酯化物異煙肼頭孢菌素類乙胺嘧啶氨基苷類氟胞嘧啶其他內(nèi)酰胺類利福平喹諾酮類氟康唑磷霉素金剛烷胺萬古(去甲萬古)萬古(去甲萬古)異煙肼磺胺藥+TMP呋喃妥因阿糖腺苷2妊娠期患者抗菌藥物的選用妊娠期婦女抗菌藥物的用藥分類（FDA）A類：對人類的胚胎發(fā)育無危險性；B類：動物實(shí)驗

19、對胚胎發(fā)育未增加危險，但尚無人類研究資料；或動物實(shí)驗對胚胎發(fā)育有不良作用，但人類研究無危險性；C類：人類及動物均無足夠資料；或動物實(shí)驗對胚胎發(fā)育有不良作用，但人類研究無足夠資料；D類：已證實(shí)對人類胚胎發(fā)育的危險，但藥物的應(yīng)用仍利大于弊；X類：對人類胚胎發(fā)育有害，且肯定弊大于利。 B類 C類 D類 X類 青霉素類 克拉霉素 鏈霉素 （利巴韋林） 頭孢菌素類 復(fù)方新諾明 妥布霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素 四環(huán)素類 克林霉素 氟喹諾酮類 磷霉素 萬古霉素 甲硝唑 異煙肼 兩性霉素B 利福平 3哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用 通常母乳中抗菌藥物不超過哺乳期患者每日用藥量的1； 氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、

20、氯霉素、磺胺甲 噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量較高， 青霉素類、頭孢菌素類等內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在 乳汁中含量低。 無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響， 并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。 因此治療哺乳期患者時應(yīng)避免選用氨基糖苷類、喹諾酮 類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。 哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。4新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）新生兒的生理特點(diǎn)： 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 細(xì)胞外液容積較大，藥物排泄相對較慢 腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 首選-內(nèi)酰胺類抗生素（注意劑量和間隔） 盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類 萬

21、古霉素 禁用四環(huán)素、氟喹諾酮類 不宜肌注給藥我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物！5肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 （1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類青霉素頭孢唑啉 頭孢他啶磷霉素萬古霉素 （2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物 哌拉西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟 （3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素利福平紅霉素酯化物異煙肼 兩性霉素B酮康唑6腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用 （1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物 大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）氯霉素異煙肼 利福平強(qiáng)力霉素 （2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物 兩性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙

22、胺丁醇 -內(nèi)酰胺類萬古霉素氨基糖苷類林可霉素 （3）腎功能減退時不宜使用： 四環(huán)素磺胺類呋喃類頭孢噻啶人體抗菌藥物致病菌抗菌藥物、致病菌與機(jī)體的相互關(guān)系吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)耐藥抗菌作用吞噬免疫感染致病三如何合理應(yīng)用抗菌藥物 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 (一)抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則(二)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理 (三)各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項 (四)各類細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療 一、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試 驗結(jié)果選用抗菌藥物三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原

23、菌種類及抗 菌藥物特點(diǎn)制訂 （一）品種選擇 （二）給藥劑量 （三）給藥途徑 （四）給藥次數(shù) （五）療程 （六）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。 需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。 聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合 聯(lián)合用藥時應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少 聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結(jié)

24、核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。聯(lián)合用藥指征及注意事項：1. Etiologic Diagnosis2. “Best Guess”3. Laboratory Control4. Clinical Response5. Drug Susceptibility Tests6. Promptness of Response7. Duration of Antimicrobial Therapy8. Adverse Reactions and Toxicity9. Route of Administration10. Cost of Antibiotics When there appear to be marked discrepancies between susceptibility testing and clinical response, the following possibilities must be considered: (1) Selection of an inappropriate drug, drug dosage, or route of administrat