高膽固醇血癥的定義、危害和防治

1、高膽固醇血癥的定義、危害和防治 高膽固醇血癥的危害和防治一 高膽固醇血癥的流行病學和診治現(xiàn)狀二 基本概念三 高膽固醇血癥的診斷四 高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的關系五高脂血癥的治療一 高膽固醇血癥的流行病學和診治現(xiàn)狀2002年全球成人（15歲以上）主要死亡原因WHO, World Health Report 2003HBP-高血壓， DM-糖尿病， DYS-血脂異常Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究10年冠心病死亡率 (死

2、亡數/1000)血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數血清膽固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危險因素干預試驗(MRFIT) (n=361,662)204205-234235-264265-29429515020025030005040302010總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%15010年冠心病死亡率(死亡數/1000)研究方法：隨機、雙盲、多中心的臨床試驗。研究對象：有冠心病危險因素，而無冠心病的中年男性。隨訪年限：12年研究結果：總膽固醇1%=冠心病危險降低2%。MRFIT 試 驗7個國家

3、男性TC水平和總死亡率的關系05101520253035血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率 (%)北歐南歐，地中海地區(qū)美國塞爾維亞南歐，內陸地區(qū)日本(100)(125)(150)(175)(200)(225)(250)(275)(300)(325)(350)Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.在正常膽固醇水平的人群也呈

4、現(xiàn)出和冠心病危險的相關正常膽固醇水平人群(上海)研究Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相對危險性平均 TC mmol/

5、L (mg/dL)(139)941218(147)(162)(170)(155)(178)(186) 3.53 (136)3.544.10 (137158)4.114.62 (159178)4.63 (179)基線 TC mmol/L (mg/dL)診治現(xiàn)狀%我國高膽固醇血癥患病情況年齡調整高膽固醇血癥（TC200mg/dl）患病率中國心血管病流行病學多中心協(xié)作研究 中國9組人群（35-59歲）合并分析資料引自國家“九五”攻關課題協(xié)作組，中華心血管病雜志；2001,(2)：.1982-4 1993-4 1998 1982-4 1993-4 1998 中國血脂異常知曉率和治療率很低TC200mg

6、/dl 和/或 LDL-C 130mg/dl, 僅有11% 知道血脂水平, 3% 接受藥物治療TC 240mg/dl和/或 LDL-C 160mg/dl, 僅有29% 知道血脂水平,10% 接受藥物治療中華心血管病雜志 2002;30(2):109-114。高膽固醇血癥患者血脂達標狀況未達標未達標引自中華心血管病雜志；（）：。未 堅 持 飲 食 治 療 的 原 因未 堅 持 藥 物 治 療 的 原 因二基本概念： 血 脂血脂：是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。血脂中的主要成分是甘油三酯和膽固醇作 用能量來源：構建作用：脂蛋白（一）定義：主要由膽固醇

7、、甘油三酯、磷脂和蛋白質組成。種類： 乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 中間密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）20406080500直徑 (nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度 (g/ml)【脂蛋白的分類】脂蛋白（二） 脂蛋白（三）脂 蛋 白（四）脂蛋白的類型和成分 成分種類 膽固醇 甘油三酯 磷脂 蛋白質 CM 5% 90% 4%1%VLDL 13% 65% 12%10%LDL 43% 10% 22%25%HDL 18% 2%0%50%CE = 膽固醇酯FC = 游離膽固醇ABCA1= ATP結合盒轉

8、運子1LCAT= 卵磷脂膽固醇?；D移酶SR-BI=清道夫受體BIA-I肝CECEFCFCLCATFC膽汁SR-BIA-IABCA1巨噬細胞成熟的HDL新生的 HDLCEHDL代謝與膽固醇逆轉運乙酰輔酶A甲羥戊酸3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 膽固醇的內源性合成角鯊烯膽固醇(HMG-CoA)HMG-CoA還原酶載 脂 蛋 白 定義：載脂蛋白是能與血漿脂質（主要指膽固醇、 甘油三酯和磷脂）結合的蛋白質，位于脂蛋白表面。 種類：Apo A1, ApoA2, ApoB100, ApoC, ApoE, 功能： 1 與脂質的親和作用使脂質溶于水介質中 2 運轉膽固醇和甘油三脂 3作為脂蛋白外殼的結構成分

9、，與脂蛋白外生物信息想相聯(lián)系 4以配體的形式作為脂蛋白與特異受體的連接物 5 激活某些與血漿脂蛋白代謝有關的酶類三 高膽固醇血癥的診斷血脂異常的診斷標準(1997血脂異常防治對策專題組)血 脂 參 數 標 準 膽固醇 合適范圍: 220mg/dL (5.72mmol/L) 甘油三脂 合適范圍: 150mg/ dL (1.7mmol/L) 低密度脂蛋白膽固醇 合適范圍: 140mg/ dL (3.64mmol/L) 高密度脂蛋白膽固醇 合適范圍：40mg/ dL (1.04mmol/L)減 低：35mg/ dL (0.91mmol/L) 脂質/脂蛋白分層（ATP III）LDL-C100 合適水

10、平100-129 接近或較理想130-159 臨界升高160-189 升高 190 極高TC200 理想水平200-239 臨界升高 240 升高HDL-C40 低下60 升高 TG150 正常150-199 臨界升高200-499 升高 500 極度升高 高脂血癥的分類 (一）按病因分類1 . 原發(fā)性脂質異常血癥：原因不明的脂質異常血癥?？赡芘c基因異常有關。2 . 繼發(fā)性脂質異常血癥：由飲食、某些疾病或藥物引起的脂質異常血癥。繼發(fā)性脂質異常血癥常見的病因 飲 食：奶油、酒精等某些疾?。?代謝性疾?。禾悄虿?、甲狀腺功能低下-腎臟疾?。?阻塞性肝臟疾?。核幬镄愿螕p害阻塞性黃疸脂質異常血癥-激素影

11、響：懷孕藥 物:-噻嗪類利尿劑-受體阻斷劑（二）按臨床診治需要分類： 1 高膽固醇血癥 2 高甘油三脂血癥 3 混合性高脂血癥 4 低高密度脂蛋白血癥 高脂血癥的基因分型法常用名 基因缺陷 臨床特征 表型分類 家族性高膽固醇血癥 LDL受體缺陷 以膽固醇升高為主，可伴輕度甘油三酯升高，LDL明顯增加，可有肌腱黃素瘤，多有冠心病和高脂血癥家族史。 IIa, IIb 家族性載脂蛋白B100缺陷癥 Apo B100缺陷 同上 同上 家族性混合型高脂血癥 ？ 膽固醇和甘油三酯均升高，VLDL和LDL都增加，無黃素瘤，家族成員中有不同型高脂蛋白血癥，有冠心病家族史 IIb 家族性異常蛋白血癥 Apo E

12、異常 膽固醇和甘油三酯均升高，乳糜微粒和VLDL殘粒以及IDL明顯增加，可有掌皺黃素瘤，多為Apo E2表型 III 家族性高甘油三酯血癥 ？ 以甘油三酯升高為主，可有輕度膽固醇升高，VLDL明顯增加。 IV 四 高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的關系動脈硬化1 動脈粥樣硬化2 動脈中層鈣化3 小動脈硬化動脈粥樣硬化主要是由于脂質在大、中動脈的集聚所致，是一個緩慢、漸進的慢性炎癥過程，最終引起動脈的狹窄和閉塞，組織和器官的血液供應減少，導致缺血性發(fā)作和死亡。動脈粥樣硬化假說oxLDL機械性高半胱氨酸免疫學中毒病毒內 皮 損 傷通透性抗血栓特性促凝血特性血管收縮因子釋放升高的TC和LDL-C水平促進動

13、脈粥樣硬化第二階段進展第三階段并發(fā)癥第一階段啟動Libby P. J Intern Med 2000;247:349-358血脂異常的危害冠心?。ㄐ慕g痛心肌梗死）缺血性心肌病腦梗死腦軟化腎梗死腎性高血壓腎功能衰竭下肢動脈梗塞肢體干性壞疽眼動脈梗塞動脈粥樣硬化血脂異常五高脂血癥的治療 冠心病的危險因素可干預的高脂血癥高血壓糖尿病吸煙缺少體力活動肥胖高半胱氨酸血癥纖維蛋白原增高史不可干預年齡性別冠心病家族史一級預防（ATP III）危險性分層LDL-C目標值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平一級預防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查0-1種危險因素160mg/dl(4.1mmo

14、l/L)160mg/dl(4.1mmol/L)190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險因素（10年CHD危險性20%） 130mg/dl(3.4mmol/L)130mg/dl(3.4mmol/L)130mg/dl10年危險性10-20%160mg/dl10年危險性10% 二級預防（ATP III）130mg/dl（100-129：考慮用藥）100mg/dl(2.6mmol/L) 20%）二級預防因冠脈事件入院的病人在24小時內做血脂檢查危險性分層LDL-C目標值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平危險因素 主要的、獨立的危險因素 生活習慣性危險因素 新出現(xiàn)的危

15、險因素主要的、獨立的危險因素: 吸煙 高血壓 (血壓140/90mmHg 或服用抗高血壓藥物治療) HDL-C降低（ 40mg/dl） * 早發(fā)CHD家族史(男性直系親屬55歲 女性直系親屬65歲) 年齡 (男性45歲；女性55歲)* HDL-C60mg/dl為負性危險因素生活習慣性危險因素肥胖 BMI 30; 體重(kg)/身高(m2)體力不活動動脈粥樣硬化性飲食Lp （a ）同型半胱氨酸促血栓形成因子促炎因子空腹血糖異常 亞臨床型動脈粥樣硬化新出現(xiàn)的危險因素治療方法1非藥物：2藥物：3特殊方法：非藥物治療飲食控制目的：保持合適體重，降低過高血脂。飲食控制目標：見附表具體步驟：漸進。需數月至

16、數年。飽和脂肪酸：家畜肉類(尤其肥肉)、動物油脂、奶油蛋糕、棕櫚油；膽固醇：蛋黃、蛋類制品、動物內臟、魚子、魷魚、墨魚減少飽和脂肪酸(總熱量的7%)和膽固醇(200mg/d)的攝入選擇能加強降LDL-C的食物如：植物甾醇(2g/d)和粘性纖維(10-25g/d)減輕體重增強體力活動治療性生活方式改變 ( TLC )高脂血癥膳食控制方案食物類別限制量(克/日)選擇品種 減少或避免品種蛋類 3-4個/周 雞蛋、鴨蛋、蛋清 蛋黃 奶類 250克 牛奶、酸奶 全脂奶粉、乳酪等 食用油 20克(2平勺) 花生油、菜籽油、豆油、葵花籽油、色拉油、調和油、香油 全脂奶粉、乳酪等 糕點、甜食 最好不吃 油餅、

17、油條、炸糕、奶油蛋糕、巧克力、冰淇淋、糖類 10克(1平勺) 白糖、紅糖新鮮蔬菜 400-500克深綠葉菜、紅黃色菜 新鮮水果 50克 各種水果 加工果汁、加糖果味飲料 鹽 6克(半勺) 黃醬、豆瓣醬、咸菜 谷類500克(男)*400克(女)* 米、面、雜糧 油豆腐、豆腐泡、素食錦 干豆 30克(或豆腐150克、豆腐干45克) 黃豆、豆腐、豆制品 藥 物 治 療樹脂類(Resins)煙酸（Nicotinic acid）及衍生物貝特類(苯氧芳酸類，F(xiàn)ibrates)他汀類(Statins)樹脂類(Resins)作用機理：阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)。適應征：主要用于治療高膽固醇血癥。種類：消膽胺（考來酰

18、胺，4-5g, tid），降膽寧（考來替泊），降膽葡胺(DEAE)副作用：胃腸刺激（惡心、腹脹、便秘、食欲減退）。 影響上述藥物的吸收與利用。煙酸（Nicotinic acid）及衍生物作用機理：抑制脂肪組織的脂酶活性.抑制HMG-COA還原酶的活性，使內源性膽固醇合成減少。適應征：廣譜降脂藥種類：煙酸（2-6g/day ，分三次。從小劑量開始。與飯同服。）.煙酸肌醇酯、戊四煙酸、樂脂平。副作用：皮膚潮紅、胃藏腸不適、糖耐量下降、尿酸增高、肝損害。貝特類(Fibrates)作用機理：機理不清。適應證：主要用于高甘油三脂血癥種類：安妥明(Clofibate，氯貝特， Bid-Tid)，利貝特，吉

19、非羅齊（諾衡），非諾貝特（立平之），苯扎貝特（滅脂靈）副作用：胃腸反應、肌無力、肌痛，長期使用膽石發(fā)生率增高，非心源死亡率增高。新一代藥物副作用明顯減少，但長期安全性有待進一步證實。他 汀 類 (Statins)作用機理：抑制HMGCOA還原酶，促進肝合成LDL受體。適應征：主要用于高膽固醇血癥副作用：肝損害、腹脹、便秘、乏力。肌痛(少)。 HMG-CoA還原酶抑制劑作用機理他汀類藥物抑制HMG-CoA 還原酶HMG-CoA 還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL 受體上調 VLDL 生成減少LDL轉移和代謝增加能轉化成 LDL的 VLDL 減少降低 TC, LDL-C, 和 TG他汀類藥物的作用降

20、脂作用非降脂作用抗氧化作用抑制平滑肌細胞增殖改善血管內皮功能抗血栓形成抑制炎癥反應降脂達標首要目標：LDL-C達標循證醫(yī)學基礎他汀藥物一級預防與二級預防的經典研究早期二級預防試驗：總結Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入選人數; ns=無顯著性差異.TC *CHD 事件 *CDP: 煙酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=nsPOSCH: 回腸部分分流術N=838, P%+ * 治療組和對照組的變化凈差

21、 (P 值指事件).% *可信限未報告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率他汀類藥物已被證實的治療益處LDL-C22.615.9/13.27.92.8Placebo MI rate per 100 subjects per 5 yearsWOSCOPS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339:

22、 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622主要他汀類研究CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 + 高膽膽固醇水平冠心病 + 正常膽膽固醇水平無冠心病 + 高膽膽固醇水平AFCAPS /TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病 + 一般膽固醇水平 + 低HDL膽膽固醇水平 FIGURE 333.

23、The five large-scale trials of statin therapy have shown consistent relative risk reductions for nonfatal myocardial infarction (MI) or coronary heart disease (CHD) death, or comparable reported endpoint. In 4S, major coronary events included coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent

24、MI, or resuscitated cardiac arrest. LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/Te

25、xCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. W.B. Saunders Company items and derived items copyright 2001 by W.B Saunders Company. 對象：4444例35-70歲心絞痛與心肌梗死者， 治療：辛伐他汀20mg/d（63%）或 40mg/d(37%)，要求使 降至 隨訪年。北歐辛伐他汀生存研究（4S）Lancet, 1994;344:1383治療組 TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8%4S血脂變化結果

26、： FIGURE 335. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Kaplan Meier curves for all-cause mortality. Number of patients at risk at the beginning of each year is shown below the horizontal axis. (From Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444

27、patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study 4S. Lancet 344:13831389, 1994.) W.B. Saunders Company items and derived items copyright 2001 by W.B Saunders Company. 對照組 辛伐他汀組 危險性死亡原因 (n=2223) (n=2221) 減低所有CHD死亡 189111 42%*所有心血管病死亡 207 136 35%*癌癥 35 33 自殺 4 5 創(chuàng)傷 3 1

28、 其他 7 7 所有非心血管病死亡49 46 所有死亡 256 182 30%*4S終點結果：死亡原因及例數總結 對象：4159例 有心肌梗死史者 （男3583，女576，平 均年齡599歲）。 治療：普伐他汀40mg/天 隨訪：年 冠心病事件復發(fā)研究（CARE）治療組 TC 20% LDL-C 28% TG 14% HDL-C 5%CARE血脂變化結果：CARE研究致死性冠心病或非致死性心梗發(fā)生率（）安慰劑普伐他汀24%pSacks FM, et al. N Engl J Med 1996;335:1001-9.隨機化后年數051015102345 致死性CHD事件與再發(fā)心肌 梗死減少24%

29、 腦血管意外事件減少31% 非心血管事件總體死亡率和發(fā)生 率兩組間無顯著性差異CARE終點結果： 對象：9014名有心肌梗死（64%） 或不穩(wěn)定心絞痛史（36%）者， 31-75歲，平均， ， 。 治療：普伐他汀40mg/d 隨訪：年普伐他汀對冠心病的長期干預(LIPID)治療組 TC 18%LDL-C 25%TG 12% HDL-C 6%LIPID血脂變化結果：LIPID研究冠心病死亡主要終點研究累積冠心病致死率（）安慰劑普伐他汀24%隨機化后年數N Engl J Med 1998;339:1345-57.051001234567治療組冠心病死亡相對危險下降24%，總死亡率的相對危險下降23

30、%，并可顯著降低腦卒中的發(fā)生率。LIPID終點結果：-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.* P220 mg/dl), 血脂水平低者很少開始治療 治療范圍有“多廣”?主要治療中年男性，而很少治療女性和老年人 主要治療有既往CHD, 而很少治療中風、外周血管疾病或糖尿病治療“多久”?ATP III修改自ATP III公布后，又有5個重要的觀察臨床終點的臨床試驗發(fā)表，這些試驗是（以發(fā)表時間順序）：HPSPROSPERALLHAT-LLTASCOT-LLA

31、PROVE IT這些研究探討了以前的降膽固醇臨床試驗沒有研究的問題NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39HPS心臟保護研究(Heart Protect Study)74thAHA 2001 11.20536名40-80歲高?；颊撸ㄌ悄虿?、中風、女性及老年）用辛伐他汀40結果：降低總死亡率12%（p0.001); 降低主要心血管事件24%（ p0.00001）； 降低中風27% （ p0.00001）； 降低所有病人心臟病和中風危險1/3以上；結論：糖尿?。?，2型，TC高低，有無CHD）； TC高低； 女性或男性； 70歲以上或者青年； 中風（缺血性

32、，出血性也有益）。辛伐他?。弘S訪期間的血管事件隨訪時間（年）無事件百分比012345675%80%85%90%95%100%辛伐他汀安慰劑危險性下降24% (p0.0001)新報告支持ATP III的內容治療性生活方式改變（TLC）仍是臨床降脂的基礎，在減少心血管風險方面，可能有降LDL-C以外的機制高?；颊呓的懝檀加幸?，LDL-C100mg/dL為目標糖尿病患者屬高?；颊呃夏昊颊呓的懝檀加幸鍺CEP Report. Circulation. 2004:110;227-39（1）冠心病極高?；颊撸ê琇DL100mg/dL）：將目標值定為70mg/dL。 （2）當高危病人TG （ 200mg/dL） 、非HDL （ 130mg/dL）高，而HDL低（40mg/dL）時：應聯(lián)合應用他汀貝特類或煙酸制劑。（3）在中等高危（2個以上的危險因素，10年冠心病風險1020）的患者（含LDL-C在100到129mg/dL者） 原LDL-C目標是130mg/dL，現(xiàn)目標100mg/dL。 NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39ATP III 對LDL-C的治療方案修改建議要點（一）ATP III 對LDL-C的治療方案修改建議要點（二）（4）高、中?；颊撸篖DL-C水平降低3040。（5）高、中?；颊吆喜⒂猩罘绞轿ｋU因素（如肥胖、體力活動少、高