論高同型半胱氨酸血癥與出生缺陷

1、論高同型半胱氨酸血癥與出生缺陷論文關(guān)鍵詞出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥。論文摘要出生缺陷是指出生嬰兒任何形態(tài)構(gòu)造和功能的異常，是影響人口素質(zhì)的一個重要因素，其中先天性心臟病的發(fā)病率占首位。出生缺陷與同型半胱氨酸代謝異常之間的關(guān)系越來越受到人們的重視。該文就同型半胱氨酸的代謝、高同型半胱氨酸血癥的產(chǎn)生、同型半胱氨酸致出生缺陷的機理、高同型半胱氨酸血癥的防治的研究進展作一綜述。近年來研究證明，高同型半胱氨酸血癥是誘發(fā)胎兒血管疾病和出生缺陷(birthdefetsBD)的一個獨立的危險因素,并認為同型半胱氨酸hystEineHY代謝異常在先天性心臟病(ngenitalheartdefet

2、s,HD)的發(fā)病機制中起著重要的作用1。1HY的代謝HY來源于飲食中攝取的蛋氨酸，是在肝臟、肌肉及其它一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，是蛋氨酸在機體幾乎所有組織中的代謝中間產(chǎn)物，它為體內(nèi)許多物質(zhì)提供甲基。HY在正常人體內(nèi)主要是以蛋白質(zhì)結(jié)合形式存在，游離的HY很少。其詳細的代謝過程如下：1.1HY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循環(huán)。在這一過程中，HY在5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶(又稱甲硫氨酸合成酶S)及甲基鈷胺素維生素B12的活化形式催化下,由5-甲基四氫葉酸提供甲基，這個反響可在多種組織中發(fā)生。5-甲基四氫葉酸來自葉酸代謝，由5,10-亞甲基四氫葉酸復(fù)原酶THFR催化5,10-

3、亞甲基四氫葉酸生成5甲基四氫葉酸,在這一過程中,THFR需要FDA維生素B2的活化形式作為輔酶。另有部分HY以甜菜堿做為甲基供體，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(BHT)的催化下進展再甲基反響生成甲硫氨酸。1.2轉(zhuǎn)硫基：HY可與絲氨酸縮合生成胱硫醚，此過程需要胱硫醚合成酶(BS)的催化及5-磷酸-吡哆醛維生素B6的活化形式S定位于染色體1q43,的人類S基因突變有十余種,A2756G位點變異可導(dǎo)致919位密碼子DG的缺失突變，使編碼的天冬氨酸置換為甘氨酸。由于該密碼子編碼的氨基酸位于酶活性區(qū)域，因此推測該位點突變可能通過改變蛋白質(zhì)的二級構(gòu)造使S活性減弱，從而發(fā)生高HY血癥，影響胚胎期心血管等

4、多個器官、系統(tǒng)的發(fā)育4。214在葉酸代謝、甲硫氨酸利用、轉(zhuǎn)甲基作用中，S-腺苷甲硫氨酸通過甘氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶GNT的催化將甲基轉(zhuǎn)移給甘氨酸生成肌酸，而GNT的活性也受5-甲基四氫葉酸的抑制。在這個過程中，GNT是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白，它的構(gòu)造或功能異?？赡芤餒Y代謝異常，從而導(dǎo)致HY血癥。研究顯示，GNT1298-T多態(tài)性會影響血漿HY濃度5。2.2生理因素血漿HY程度與性別、年齡、種族、營養(yǎng)程度、飲食習慣等均有關(guān)。年齡越大血漿HY程度越高。血漿HY程度隨年齡呈明顯的線性增長趨勢，到60-65歲左右，增長速度更快，平均每10年血漿HY的程度增長10(1l/L)。血漿HY程度存在男女性別差異，絕經(jīng)前婦

5、女HY程度低于男性，但婦女絕經(jīng)后與男性無差異，可能與雌激素調(diào)節(jié)HY的代謝有關(guān)。2.3病理因素體內(nèi)葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏是形成高HY血癥重要的原因。而當腎功能不全時，肌苷去除率和腎小球濾過率下降可使HY增高。3HY致出生缺陷的機理3.1HY與神經(jīng)嵴細胞的遷移在致畸形實驗中,不同的研究者誘導(dǎo)出了神經(jīng)管畸形和心臟畸形1，6，7。雖然兩者在空間和發(fā)育時間上都有差異，但在起源上它們嚴密相關(guān)。神經(jīng)嵴細胞同時參與了神經(jīng)管的閉合及心臟流出道的形成。HY選擇性地作用于神經(jīng)外胚層的特定部位，影響了神經(jīng)嵴細胞的分化、遷移、增殖，造成畸形。HY可能通過影響心神經(jīng)嵴細胞干擾細胞凋亡與心臟流出道心肌化形成7。

6、高HY血癥增加神經(jīng)上皮細胞向神經(jīng)嵴細胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致神經(jīng)管神經(jīng)上皮細胞缺乏引起神經(jīng)管畸形。心臟神經(jīng)嵴切除所造成的缺陷在外流系統(tǒng)中主要表現(xiàn)為右室雙出口、法洛氏四聯(lián)癥、永存動脈干和房室間隔缺損。而心臟的內(nèi)流系統(tǒng)偶然也發(fā)生異常，這些異常包括雙入口左心室、三尖瓣閉鎖8。3.2HY與細胞凋亡細胞凋亡是多細胞生物在發(fā)育過程中，一種由基因控制的主動的細胞生理性自殺行為。細胞凋亡是胚胎發(fā)育中的一個正常過程，假如凋亡擴大或縮小，都可致畸形。在胚胎時期,細胞凋亡是保證個體正常發(fā)育所必需的,一旦細胞凋亡規(guī)律失常,個體發(fā)育也將異常甚至引起死亡。心臟發(fā)育是一個復(fù)雜而精細的過程，心臟發(fā)育的關(guān)鍵時期，增殖與凋亡起重要的作用。B

7、t等7研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)嵴細胞在分化為心臟流出道細胞的過程中，假設(shè)處于高濃度的HY環(huán)境中，那么會通過改變凋亡相關(guān)基因表達，干擾凋亡作用，進而不能提供正確的信號以完成心臟流出道細胞心肌化過程，造成心臟近端流出道缺損表現(xiàn).陳光慧等9在從大鼠血管平滑肌克隆到HY誘導(dǎo)的新基因rHY，在體外培養(yǎng)細胞，rHY基因可誘導(dǎo)細胞凋亡和DNA損傷。在體內(nèi)rHY基因可誘導(dǎo)雞胚細胞凋亡、胚胎發(fā)育畸形。3.3HY與DNA的甲基化程度高HY伴有S-腺苷HY積聚，是體內(nèi)所有甲基轉(zhuǎn)移反響的競爭抑制劑，可干擾DNA甲基化反響，使DNA低甲基化，從而改變基因表達，引起心血管疾病10。3.4HY與基因的功能HY的致病作用涉及多種基因的變化,并具有時間、空間的依賴性。應(yīng)用微陣列基因表達譜分析發(fā)現(xiàn)HY誘導(dǎo)65個4henJ,StapferJ,aJ,etal.Influenef