純合子家族性高膽固醇血癥診療指南

1、純合子家族性高膽固醇血癥診療指南概述家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是由低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）分解代謝的關(guān)鍵基因之一發(fā)生突變所引起的一種遺傳性疾病。純合子家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）HoFH是由于這些關(guān)鍵基因發(fā)生純合突變或者復(fù)合性雜合突變所致，臨床表現(xiàn)為LDL-C水平明顯升高，膽固醇在皮膚、眼睛和肌腱等多處沉積和早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的傾向。病因和流行病學(xué)目

2、前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FH患者通常具有以下4種之一基因的功能性突變：LDL受體，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9），載脂蛋白B（APOB）和LDL受體銜接蛋白1（LDLRAP1），其中90為LDL受體基因的突變。HoFH可以分為3種：真正的純合子，每個等位基因上均為相同突變，可見于父母為具有血緣關(guān)系的雜合子FH個體或者父母雖無血緣關(guān)系但所在區(qū)域內(nèi)有相關(guān)基因突變的高患病率兩種情況；復(fù)合性雜合子，每個等位基因上的突變?yōu)橥换虻牟煌蛔?；雙雜合子，極為少見，每個等位基因上的突變來自不同基因，通常一個是LDL受體基因，另一個是其他3個基因中的一種。HoFH極為少見，估測發(fā)病率在1/300 0001/16

3、0 000，女性略多于男性。若不加以干預(yù)，HoFH患者通常于20歲左右發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病，30歲左右死亡。FH遺傳學(xué)：LDL受體基因突變占90。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與LDL受體相關(guān)的基因突變超過了1200種。LDL受體相關(guān)的基因突變可劃分兩組：LDL受體表達缺失性突變和LDL受體功能缺陷型突變。載脂蛋白B（APOB）基因突變相關(guān)FH約占5。該基因突變影響LDL與LDL受體的結(jié)合，導(dǎo)致LDL代謝障礙，從而血LDL-C水平升高。但一般來說，APO B基因突變導(dǎo)致的FH血脂水平較LDL受體缺陷型低。枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9（PCSK9）是一種多肽，參與LDL受體在肝細胞溶酶體的降解。PCSK9基因突變

4、，導(dǎo)致PCSK9對LDL受體親和力增強，增加LDL受體的降解，減少肝細胞膜表面LDL受體的數(shù)量，PCSK9功能性突變與FH常染色體顯性遺傳發(fā)病相關(guān)。LDL受體銜接蛋白1（LDLRAP1）的失功能性突變可導(dǎo)致特殊的常染色體隱性遺傳性高膽固醇血癥。此蛋白基因失功能性突變后，雖然LDL受體可正常結(jié)合LDL，但LDL/LDL受體復(fù)合物向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙，不能有效清除循環(huán)中的LDL。由于是隱性突變，親代一般沒有表型，患者的癥狀也較LDL受體缺陷型者輕。不論內(nèi)在的基因缺陷如何，HoFH表型的嚴(yán)重性取決于殘留LDL受體的活性?；诨颊唧w外培養(yǎng)的成纖維細胞檢查，臨床診斷的HoFH患者傳統(tǒng)上分為受體缺失型（LDL

5、受體的殘留活性2）或受體缺陷型（LDL受體的殘留活性225）。受體缺失型患者較受體缺陷型具有更高的LDL-C水平以及更差的臨床預(yù)后。對于攜帶APOB和PCSK9基因突變的患者，未曾對殘留LDL受體的活性進行過系統(tǒng)評價。攜帶LDLRAP1基因突變的患者，成纖維細胞培養(yǎng)的LDL受體活性正常，雖然原因仍然不清，但是新的資料顯示，這些突變基因的攜帶者可能出現(xiàn)較受體缺失型患者更輕的表型。其他導(dǎo)致HoFH表型異質(zhì)性的可能原因包括：小部分效應(yīng)基因的變異體（常見的單核苷酸多態(tài)性），基因與基因和基因與環(huán)境的相互作用以及非孟德爾式遺傳和表觀遺傳的影響。新一代測序技術(shù)的廣泛使用對識別這種變異以及其他致病基因至關(guān)重要

6、，對預(yù)后和治療具有重要的意義。臨床表現(xiàn)HoFH患者的主要表現(xiàn)有：出生后即發(fā)現(xiàn)LDL-C水平明顯升高，膽固醇沉積在皮膚、眼睛以及肌腱形成黃色瘤和脂性角膜弓。由于機體暴露于高水平的LDL-C中，HoFH患者多數(shù)會在20歲前就出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并可能因此死亡。需要詳細詢問患者的家族史，尤其是對HoFH患者。對于常染色體顯性突變（LDLR、PCSK9、APOB基因）的患者，父母必然均為雜合子并因此出現(xiàn)LDL-C水平升高（通常大于本國特定年齡和性別標(biāo)準(zhǔn)的95百分位數(shù)）以及早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病強陽性家族史（第一代親屬中男性55歲和女性60歲發(fā)?。６鴮τ诔Ｈ旧w隱性遺傳性高膽固醇血癥（由

7、于LDLRAP1基因突變）患者，父母的LDL-C可能在正常范圍，一個家系的延伸檢查可能提示常染色體隱性遺傳模式。輔助檢查1.實驗室檢查 可以發(fā)現(xiàn)LDL-C明顯升高。2.頸動脈超聲 可以發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜增厚、斑塊和狹窄，能夠早期發(fā)現(xiàn)亞臨床動脈粥樣硬化。3.超聲心動圖 需特別關(guān)注主動脈和主動脈瓣的受累情況，可以出現(xiàn)主動脈瓣增厚、狹窄和關(guān)閉不全，主動脈管壁增厚和管腔狹窄。4.CT冠狀動脈成像 可以發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化和非鈣化斑塊、管腔狹窄。5.心肌負荷顯像 可以用于不能進行CT冠狀動脈成像的患者，評價是否存在冠狀動脈狹窄導(dǎo)致的心肌缺血。對于臨床提示嚴(yán)重冠脈病變或者重度主動脈瓣狹窄的患者，不推薦進行負荷試驗

8、，以免發(fā)生猝死。6.冠狀動脈造影 是診斷冠狀動脈受累的金標(biāo)準(zhǔn)。診斷依據(jù)基因標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)可以確診HoFH。雖然基因檢查可以進一步明確HoFH的診斷，但是應(yīng)認識到，即使進行詳盡的基因檢查，某些患者的檢查結(jié)果仍然可能模棱兩可，此時并不能排除其他家族性高膽固醇血癥基因的存在。HoFH的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1.基因診斷標(biāo)準(zhǔn) 通過基因檢測發(fā)現(xiàn)兩個等位基因存在LDLR、APOB、PCSK9或者LDLRAP1基因位點的突變?；蛘?.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 在未治療的情況下，LDL-C500mg/dl（13mmol/L）或者治療后LDL-C300mg/dl（8mmol/L）以及以下情況之一：10歲之前出現(xiàn)皮膚或者肌腱黃色瘤；

9、父母LDL-C水平升高，符合雜合子FH的標(biāo)準(zhǔn)。診斷需要注意以下幾個方面：（1）在較小的兒童中，未治療時LDL-C500mg/dl并不能除外HoFH。不要將LDL-C作為診斷HoFH的唯一指標(biāo)。（2）注意鑒別HoFH與腦腱黃瘤病，后者也會出現(xiàn)肌腱黃色瘤和早發(fā)的動脈硬化及冠狀動脈疾病，但是血LDL-C正常甚至偏低。（3）注意鑒別HoFH與谷甾醇血癥：谷甾醇血癥患者血漿植物甾醇濃度多顯著升高30倍以上；飲食控制及膽汁酸螯合劑或依折麥布可以很好地控制谷甾醇血癥患者的膽固醇水平；有條件者可行基因診斷，谷甾醇血癥患者多為ABCG5或ABCG8基因突變。鑒別診斷要與其他導(dǎo)致高膽固醇血癥、黃色瘤以及早發(fā)冠心病

10、的疾病進行鑒別。其他高膽固醇血癥合并早發(fā)冠心病的疾病可以是多基因、家族性復(fù)合性高脂血癥以及繼發(fā)原因所致（如內(nèi)分泌疾病、腎病綜合征等）。黃色瘤多見于FH，但是也可以見于谷甾醇血癥和腦腱黃瘤病等疾病。治療HoFH患者的心血管并發(fā)癥有：早發(fā)和快速進展的動脈粥樣硬化，通常會影響主動脈根部。對于年齡較小的兒童患者，因瓣膜膽固醇沉積，主動脈瓣狹窄及反流多為首發(fā)的心血管并發(fā)癥。主動脈及其瓣膜的并發(fā)癥在患者的血脂得到控制后依然會進展惡化，必須做好監(jiān)測及診療工作。1.HoFH患者的管理目標(biāo) 全面控制高膽固醇血癥、早期預(yù)防動脈粥樣硬化、定期監(jiān)測，特別關(guān)注冠狀動脈開口狹窄和主動脈瓣狹窄。歐洲純合子家族性高膽固醇血癥

11、治療指南建議，明確診斷時需要給予患者全面的心血管評估，隨后每年對心臟和主動脈進行多普勒超聲心動圖評價。如果可行的話，每5年進行1次CT冠狀動脈造影檢查；若有臨床指征可以增加檢查頻次，但也要考慮輻射暴露情況和臨床疾病的嚴(yán)重程度。 2.HoFH患者的治療目標(biāo) 成人FH患者的血LDL-C的治療目標(biāo)值分別為1.8mmol/L（合并動脈粥樣硬化性心血管?。┖?.6mmol/L（不合并動脈粥樣硬化性心血管病）；兒童FH患者的血LDL-C的治療目標(biāo)值為3.5mmol/L。若難以達到上述治療目標(biāo)值，建議至少將血清LDL-C水平較基線水平相對降低50。3.治療手段 包括健康生活方式、藥物、脂蛋白血漿清除、肝移植

12、和其他手術(shù)治療。（1）健康生活方式：對于所有HoFH患者，應(yīng)該推薦低飽和脂肪、低膽固醇、對心臟健康的飲食。積極控制吸煙、高血壓和糖尿病等其他危險因素。（2）藥物：研究顯示，他汀類藥物是目前HoFH的主要治療方法，但是即使使用最大劑量的他汀，血漿LDL-C水平也只能達到中等程度的下降，多數(shù)患者的LDL-C僅降低1025。加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布可以使LDL-C進一步降低1015。他汀與其他降低膽固醇藥物的聯(lián)合使用可進一步降低LDL-C水平，包括膽汁酸螯合劑、煙酸、貝特類和普羅布考，但是較多的副作用限制了這些藥物的使用。PCSK9的單克隆抗體可以在他汀基礎(chǔ)上使血LDL-C進一步降低5070，并

13、呈劑量依賴性，從而降低FH患者的全因死亡率和心血管病死率。目前，已有2種PCSK9的單克隆抗體在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于HoFH患者，分別為阿利庫單抗（alirocumab）和依伏庫單抗（evolocumab）。洛美他派（lomitapide）和米泊美生鈉（mipomersen）最近被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，分別用于18歲和12歲的HoFH患者的輔助治療。洛美他派是微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白的口服抑制劑，通過減少極低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C水平約50。米泊美生是一種針對ApoB mRNA的第二代反義寡核苷酸，可減少ApoB的合成，降低血LDL-C的水平，無論單用還是與他汀類聯(lián)合使用均可使

14、血LDL-C降低達2537。（3）脂蛋白血漿置換：也被稱作LDL-C血漿清除。若藥物聯(lián)合治療的效果欠佳，可考慮進行血漿清除。該治療主要用于HoFH患者；對于伴有冠心病的高危雜合子FH患者或?qū)λ☆愃幬锊荒褪芑蛩幬镏委熛卵狶DL-C水平仍較高的雜合子FH患者也可以采用。該項治療可將治療前的LDL-C水平降低5570，每周1次的清除治療可獲得接近正常水平的LDL-C水平。雖然缺乏隨機研究的結(jié)果，但臨床證據(jù)顯示，長期進行脂蛋白血漿置換治療有助于使斑塊消退和（或）穩(wěn)定以及改善預(yù)后。目前已有的證據(jù)強烈提示血漿置換啟動越早，患者的預(yù)后越好。（4）肝臟移植和外科手術(shù)：肝臟是清除血膽固醇的主要器官，通過肝移植

15、可以糾正肝細胞上LDLR、PCSK9、APOB等基因的分子缺陷。雖然肝臟移植可以降低LDL-C水平，但由于移植后的并發(fā)癥和病死率高以及供體匱乏等因素，使其難以作為FH的主要治療手段。部分回腸旁路曾是FH的治療方法之一，但目前已不建議使用。總之，HoFH的現(xiàn)代治療應(yīng)該包括強化生活方式干預(yù)，同時使用最大劑量的他汀類藥物，常聯(lián)合使用依折麥布和其他調(diào)脂治療以及輔助性脂蛋白血漿置換治療。盡管采用多重聯(lián)合治療策略，多數(shù)HoFH患者的血LDL-C水平仍不能達到推薦的治療目標(biāo)，仍處于發(fā)生心血管疾病的高危狀態(tài)。對于HoFH患者，可以考慮使用洛美他派、米泊美生鈉以及PCSK9單克隆抗體，在現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進一

16、步降低其血LDL-C水平。臨床懷疑為FH診療流程（圖46-1）建議進行基因檢測：通過基因檢測發(fā)現(xiàn)兩個等位基因存在LDLR、APOB、PCSK9或者LDLRAP1基因位點的突變臨床診斷：未治療情況下LDL-C500mg/dl（13mmol/L）或者治療后LDL-C300mg/dl（8mmol/L）以及以下情況之一：10歲之前出現(xiàn)皮膚或者肌腱黃色瘤或者父母LDL-C水平升高符合雜合子FH年齡12歲 LDL血漿清除術(shù)：盡早開始（最好于5歲前，不要晚于8歲），每12周進行1次；可以聯(lián)合他汀、依折麥布等藥物或HoFH治療目標(biāo)：LDL2.6mmol/L（成人）；3.5mmol/L(兒童）；1.8mmol/

17、L(ASCVD患者）年齡12歲應(yīng)用PCSK9抑制劑，根據(jù)LDL-R的情況選擇是否同時進行血漿清除術(shù)以及頻率根據(jù)心血管疾病的嚴(yán)重程度和進展程度可以考慮早期應(yīng)用PCSK-9抑制劑和洛美他派等新型藥物 根據(jù)心血管疾病的嚴(yán)重程度和進展程度考慮早期應(yīng)用洛美他派；減少血漿清除術(shù)的頻率如果出現(xiàn)威脅生命的主動脈和冠脈疾病，考慮肝臟或者心臟-肝臟聯(lián)合移植若年齡18歲，可以考慮應(yīng)用洛美他派等新型藥物，減少血漿清除術(shù)的頻率圖46-1 純合子家族性高膽固醇血癥診斷流程參考文獻Santos RD. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implic

18、ations for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016,4(10):850-861.Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholeste