2022年兒科合理用藥講義

1、兒童合理用藥 郝國(guó)祥兒童用藥除了不同年齡或體重用藥劑量不同之外,仍因臟器功能發(fā)育未成熟等緣由,用法、藥物的不良反應(yīng)等也可能與成人不同；因此,必需充分明白藥物的性能、 作用機(jī)制、毒副作用、 適應(yīng)證和禁忌癥, 以及精確的計(jì)量運(yùn)算和適當(dāng)?shù)挠盟幏椒?以達(dá)到安全、 合理、有效用藥的目的；一、兒童生理分期依據(jù)兒童的解剖生理特點(diǎn),兒童分期為：新生兒期（ neonatal period）：自胎兒娩出結(jié)扎臍帶時(shí)開頭至滿28 天；誕生后 7天內(nèi)為新生兒早期, 728 天為新生兒晚期；嬰兒期（ infancy ）：誕生至 1 周歲,包含新生兒期；幼兒期（ toddler s age ）：自 1 周歲至 3 周歲；學(xué)

2、齡前期（ preschool age ）：自 3 周歲至 67周歲入學(xué)校前；學(xué)齡期（ school age ）：自 67 周歲至青春期（女1112周歲,男 1314周歲）；青春期（adolescence ）：又稱少年期, 為兒童過渡到成年的發(fā)育階段, 女孩從 1112周歲開頭到 1718周歲,男孩從 1314周歲 1820周歲；二、兒童藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)（一）藥物的吸取藥物的吸取途徑有口服、透皮、肌內(nèi)、直腸給藥等；藥物必需經(jīng)過化學(xué)、物理、機(jī)械和生物屏障才能被吸??；胃腸道、皮膚、黏膜等具有吸取功能的人體表面處于不同的發(fā)育階段可影響藥物的生物利用度；1. 口服給藥（1）嘔吐新生兒食管下端賁門括約肌發(fā)育不成

3、熟,掌握才能差,常發(fā)生胃食管反流,一般在 9個(gè)月時(shí)消逝；嬰兒胃幽門括約肌發(fā)育良好,因自主神經(jīng)調(diào)劑差,易引起幽門痙攣而顯現(xiàn)嘔吐；（2）胃排空時(shí)間新生兒胃排空時(shí)間較長(zhǎng), 可達(dá) 68h,因此主要在胃內(nèi)吸取的藥物, 比估計(jì)吸取更完全；68月嬰兒的胃排空時(shí)間縮短至接近成年人；（3）腸道長(zhǎng)度腸道長(zhǎng)度 / 身長(zhǎng)：新生兒約 8倍,幼兒為 6倍,成人為 45倍；小腸長(zhǎng)度 / 大腸長(zhǎng)度：新生兒6倍,成人 4倍；（4）胃酸分泌新生兒剛誕生時(shí),胃內(nèi)含有堿性羊水,pH6；24小時(shí)內(nèi)胃液酸度顯著增加,pH降為1；隨后胃酸分泌明顯削減,誕生后 10天基本處于無(wú)酸狀態(tài),以后酸度又逐步增加,23歲達(dá)到成人水平；新生兒、嬰兒口服

4、對(duì)酸不穩(wěn)固的藥物破壞削減,生物利用度較高,如青霉素 G、氨芐西林；弱酸性藥物（苯妥英鈉、苯巴比妥、對(duì)乙酰水楊酸）吸取削減；（5）膽汁分泌膽道功能具有年齡依靠性, 嬰兒時(shí)期膽汁分泌較少, 嬰幼兒膽鹽向腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)不成熟,導(dǎo)致十二指腸內(nèi)的膽鹽水平低 （盡管血中水平超過成人） ,影響親脂性藥物的溶解和吸??；2. 透皮給藥嬰幼兒以及兒童有較強(qiáng)的藥物透皮吸取才能；早產(chǎn)兒、新生兒和嬰幼兒皮膚角化層薄,藥物穿透性高；嬰幼兒體表面積與體重的比率遠(yuǎn)超過成人；嬰幼兒局部外用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和抗菌藥物時(shí),全身相對(duì)用量較成人大,潛在危急性增大,可顯現(xiàn)全身性毒性反 應(yīng)；嬰幼兒皮膚上敷貼磺胺類藥物,吸取后可引起高鐵血紅

5、蛋白血癥等毒性反應(yīng)；阿托品 滴眼液等藥物在透皮吸取過多時(shí),可能引起嚴(yán)峻的全身性不良反應(yīng)；3. 肌內(nèi)注射給藥新生兒骨骼肌血流量小,肌肉收縮無(wú)力影響藥物擴(kuò)散,肌內(nèi)給藥的藥物吸取率較低；此外,由于可致局部感染和硬結(jié),所以新生兒應(yīng)防止肌內(nèi)給藥；4. 直腸給藥常用于嘔吐及不情愿口服藥物的嬰兒和兒童,可部分防止首過排除；直腸靜脈血流量 的個(gè)體差異使直腸給藥的吸取不穩(wěn)固,導(dǎo)致血藥濃度低于治療水平或高達(dá)毒性水平,故治 療指數(shù)小的藥物不宜采納直腸給藥；直腸與肛門部位的血管分布有特殊情形* 一條通過直腸上靜脈,經(jīng)門靜脈而入肝臟,在肝臟代謝后再轉(zhuǎn)運(yùn)至全身；* 另一條是通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入下腔靜脈,繞過肝

6、臟而直接進(jìn)入血液循環(huán)；* 栓劑進(jìn)入直腸的深度越小,栓劑中藥物不經(jīng)肝臟的量越多,首過排除的影響 越??；5. 皮下注射新生兒皮下脂肪含量少,皮下注射容量有限,注射后吸取較差；（二）藥物的分布1. 身體成分（1）水分和脂肪含量不同年齡段人體結(jié)構(gòu)的差異,轉(zhuǎn)變了藥物可能分布到的生理空間；體內(nèi)脂肪含量多少 影響脂溶性藥物的分布與再分布；嬰幼兒脂肪含量較成人低,地西泮等脂溶性藥物不能充 分與之結(jié)合,血漿中游離藥物濃度較成人高,簡(jiǎn)單發(fā)生過量中毒；腦富含脂質(zhì),占體重百 分比大,加之血腦屏障發(fā)育不完善,因此,脂溶性藥物易分布入腦,故而可顯現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng) 不良反應(yīng)；隨著年齡的增長(zhǎng),脂溶性藥物的分布容積逐步增大,水溶性藥

7、物的分布容積逐 漸減??；表1 人體的水分和脂肪含量變化水分 脂肪早產(chǎn)兒13%新生兒80%1215%12月65%30%成年60%（年輕男性）18%與成人相比,兒童有相對(duì)較大的細(xì)胞外液和體液空間,體液量較大,且年齡越小,體 液總量占體重百分比越大,其結(jié)果是水溶性藥物血漿峰濃度降低,同時(shí)藥物代謝與排泄減 慢；新生兒、嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大,如頭孢拉定、阿莫西林等水溶性藥物在細(xì)胞 外液被稀釋,血漿中游離藥物濃度較成人低,而細(xì)胞內(nèi)液濃度較高；（2）血漿蛋白水平血漿白蛋白和 1酸性糖蛋白影響高蛋白結(jié)合率藥物的分布；嬰幼兒血漿白蛋白與藥物 的結(jié)合力低于成人,藥物在血中的游離濃度增高,較多藥物分布于組織之

8、中,假如達(dá)到與 成人相當(dāng)?shù)难獫舛?就進(jìn)入組織的藥物更多,極易引起中毒；兒童期血腦屏障不完善,多 種藥物均能通過,有可能引發(fā)不良反應(yīng)；（3）生物屏障的影響藥物通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有年齡依靠性,主要是新生兒和嬰兒血腦屏障 不完善,對(duì)藥物通透性增加；新生兒和小嬰兒對(duì)嗎啡、可待因、哌替啶（度冷丁）等特殊 敏銳,易致呼吸中樞抑制；（ 三 ）藥物的代 謝藥物代謝的類型*相反應(yīng)：分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化的反應(yīng),包括藥物的氧化、仍原與水解反應(yīng)；*相反應(yīng)：藥物或由相代謝反應(yīng)生成的代謝物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合反應(yīng),增強(qiáng)了水溶性而易于從機(jī)體排出；不同 發(fā)育階段 的兒童,肝血流量 供應(yīng)、肝細(xì)胞對(duì)藥物

9、的攝取、藥物代謝酶的活性均與成人有差異,而與發(fā)育有關(guān)的藥物代謝酶活性,是影響藥物生物轉(zhuǎn)化特異性的直接作用者；細(xì)胞色素 P450酶系介紹* 細(xì)胞色素 P450（cytochrome P450 ,簡(jiǎn)稱 CYP450）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶,主要催化機(jī)體內(nèi)源和外源性物質(zhì)在體內(nèi)的氧化反應(yīng)；其仍原態(tài)與一氧化碳作用后, 在 450nm處有一個(gè)吸取高峰, 因而被命名為細(xì)胞色素 P450；*CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動(dòng)物、 植物和微生物體內(nèi), 是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的相代謝酶系；微粒體CYP450分布于全身各組織中,但以肝臟細(xì)胞含量最豐富,參加藥物、致癌物、類固醇激

10、素和脂肪酸的代 謝；人體內(nèi) CYP450主要存在于肝臟和小腸中,此外腎、腦、肺、皮膚、腎上 腺、胃腸等臟器組織也有 CYP450存在；*CYP450酶系在自然界可能是最具有催化多樣性的酶系,是人體內(nèi)藥物代謝中最重要的一個(gè)系統(tǒng)； CYP450具有多種形式,而且一種CYP450酶能代謝不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì), 一種物質(zhì)有可能被多種CYP450酶代謝；討論藥物經(jīng) CYP450介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化, 明確其代謝途徑, 對(duì)制定合理的臨床用藥方案劑型設(shè)計(jì)及新藥 開發(fā)工作都具有重要的指導(dǎo)意義；*CYP450酶系底物特異性較寬是藥物相互作用高頻發(fā)生的根本緣由之一；當(dāng)同時(shí)服用的兩種藥物都被同一種CYP450酶代謝時(shí),它們

11、可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酶的活性位點(diǎn),導(dǎo)致一種或同時(shí)兩種藥物的代謝被抑制；* 由于遺傳多樣性和基因調(diào)控方面的差異,異；CYP450酶活性在個(gè)體間存在很大差* 人體有 57個(gè)CYP功能基因和 58個(gè)假基因,這些基因被分成家族和亞家族；CYP 的命名是以 CYP為詞根緊加一個(gè)數(shù)字代表家族,第一個(gè)字母表示亞家族,其次 個(gè)數(shù)字代表 CYP亞型；如 CYP3A4是3家族,A亞家族和 4號(hào)基因；人類 CYP1-3家族 中有 12種（ CYP1A1,1A2,1B1,2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4,3A5）主要負(fù)責(zé)外源性物質(zhì)代謝；藥物代謝最重要的是CYP2C、CYP2D和CYP3A亞家族

12、,其中 CYP3A4表達(dá)最豐富,參加大約 50%的臨床用藥的代謝過程；在個(gè)體發(fā)育過程中,藥物代謝酶的表達(dá)發(fā)生明顯變化,依據(jù)個(gè)體發(fā)育特點(diǎn)分為類：第1類酶：妊娠前個(gè)月胎兒表達(dá)水平高,至妊娠末仍舊保持高水平或略微下降,誕生后年表達(dá)水平就明顯降低（CYP3A7）,見圖 1；第2類酶：妊娠期表達(dá)水平穩(wěn)固,誕生后僅有微小變化；典型的代表酶：CYP3A5、磺基轉(zhuǎn)移酶 SULT1A1；第3類酶：胎兒體內(nèi)不表達(dá)或表達(dá)水平較低,誕生后年就明顯上升,如 CYP3A4、黃素單加氧酶 FMO 3,見圖 2；圖1 CYP3A7的發(fā)育概況數(shù)據(jù)來(lái)源于 Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharm

13、acokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2022;194:262-76.圖2 部分肝細(xì)胞色素 P450的發(fā)育概況數(shù)據(jù)來(lái)源于 Lu H,Rosenbaum S. Developmental pharmacokinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2022;194:262-76.到了嬰幼兒和兒童期藥物代謝的主要酶系的活性已經(jīng)成熟,加之肝臟的相對(duì)重量約為 成人的 2倍,因此嬰幼兒和兒童藥物的代謝速率高于成人,如不留意,會(huì)導(dǎo)致劑量偏低

14、；（四）藥物的排泄兒童腎功能一般到 12歲時(shí)達(dá)成人水平；新生兒生后一周腎小球?yàn)V過率為成人的 1/4 ,36個(gè)月為成人 1/2 ,612月為成人的 3/4 ,故過量的水分和溶質(zhì)不能有效地排出；新生兒及嬰幼兒由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足,使?jié)饪s功能受到很大影響,應(yīng)激狀態(tài)下保留水分的才能低于年長(zhǎng)兒和成人；嬰兒每由尿中排出 1mmol/L 溶質(zhì)需要水分 ,而成人僅需,脫水時(shí)嬰幼兒血漿滲透壓最高不超過 700mmol/L,而成人可 達(dá)1400mmol/L,故嬰幼兒入量不足時(shí)易發(fā)生脫水甚至誘發(fā)急性腎功能不全；新生兒及嬰幼兒稀釋功能接近成人,可將尿稀釋至40mmol/L,但利尿速度慢,大量

15、水負(fù)荷或輸液過快時(shí)易顯現(xiàn)水腫；新生兒及嬰幼兒易發(fā)生酸中毒；新生兒的腎小球?yàn)V過率及腎小管排泄、分泌功能均低于成人；而嬰幼兒的腎小球?yàn)V過率、腎小管排泌才能和腎血流量快速增加,在612個(gè)月時(shí)就接近成人水平,在隨后的兒童期,腎功能超過成年人,如不留意,會(huì)導(dǎo)致劑量偏低；案例解析哌拉西林 - 他唑巴坦是- 內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑, 對(duì)兒童醫(yī)院內(nèi)感染腸桿菌科細(xì)菌具有較好的抗菌活性；的t 1/2見下表；哌拉西林和他唑巴坦在不同年齡兒童體內(nèi)年齡哌拉西林 t 1/2（h）他唑巴坦 t 1/2（h）25個(gè)月623個(gè)月 1212歲 成年人兒童的腎功能較成年人低下, 但發(fā)育快速, 在12歲時(shí)接近成年人的水平；案例中,

16、哌拉西林和他唑巴坦的t1/2隨兒童年齡增大快速縮短；臨床上給低齡兒童使用哌拉西林和他唑巴坦時(shí),應(yīng)減小用藥劑量、 延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間,以防止藥物蓄積中毒；三、兒童用藥原就（一）兒童用藥存在的問題1. 適合不同年齡階段需要的專用藥物制劑品種與規(guī)格太少,兒童被迫用成人藥；2. 專屬的兒科藥學(xué)資料不足, 新藥上市往往缺乏必要的兒科臨床試驗(yàn)資料；3. 兒童用藥的使用說明缺乏：兒童臨床常用藥和市場(chǎng)上的常見藥品中,藥品說明書關(guān) 于兒童用藥的用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和留意事項(xiàng)幾乎沒有特殊說明；（二）兒童用藥的原就1. 必需針對(duì)病因?qū)ΠY用藥,且少而精；2. 抗生素一般不用于預(yù)防感染,視患兒全身情形挑選合適的抗生

17、素,劑量應(yīng)視年齡甚 至日齡而定；3. 嚴(yán)密觀看藥物的療效與不良反應(yīng),準(zhǔn)時(shí)調(diào)整用藥方案,對(duì)不良反應(yīng)較大的藥物力爭(zhēng) 進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)；（三）有年齡限制的藥物表2 有年齡限制的藥物序號(hào)藥品名稱年齡限制1阿托品3個(gè)月2苯甲酸芐酯2歲3頭孢唑林1個(gè)月4頭孢曲松41周折算胎齡5氯苯那敏1歲6二氯尼特體重 25kg7多西環(huán)素8歲（除非嚴(yán)峻感染、如霍亂）8依非韋侖3歲或體重 10kg9恩曲他濱3個(gè)月10氟西汀8 歲11布洛芬3 個(gè)月（除靜脈注射用于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉）12甲氟喹3 個(gè)月或體重 5kg13甲氧氯普胺（胃復(fù)安）不用于新生兒14昂丹司瓊1 個(gè)月15磺胺嘧啶銀2 個(gè)月16丁卡因不用于早產(chǎn)兒17甲氧芐啶6 個(gè)

18、月18賽洛唑啉3 個(gè)月19林可霉素利多卡因凝膠1 個(gè)月以內(nèi)嬰兒禁用；（綠藥膏）20早產(chǎn)兒,新生兒及2 個(gè)月以下嬰兒禁用復(fù)方磺胺咪片21顛茄磺芐啶片（瀉痢停）新生兒及 2 個(gè)月的嬰兒禁用；22聯(lián)磺甲氧芐啶片 增效聯(lián)2 個(gè)月以下嬰兒禁用磺片23復(fù)方新諾明片2 個(gè)月以下嬰兒禁用24小兒氨酚烷胺顆粒1 歲以下兒童禁用, 5 歲以下兒童慎用25氨金黃敏顆粒1 歲以下兒童禁用, 5 歲以下兒童慎用26復(fù)方樟腦乳膏2 歲以下兒童禁用27史克腸蟲清2 歲以下兒童禁用28鹽酸羥甲唑啉噴霧劑 （達(dá)2 歲以下兒童、孕婦禁用；芬霖）29美沙拉嗪腸溶片2 歲以下兒童禁用；30復(fù)方水楊酸甲酯巴布膏30 月齡以下嬰兒禁用；

19、（冷巴）31鹽酸雷尼替丁膠囊8 歲以下兒童禁用32土霉素片8 歲以下兒童禁用33鹽酸多西環(huán)素膠丸 德克8 歲以下兒童禁用薩林34鹽酸米諾環(huán)素膠囊 美8 歲以下兒童禁用滿霉素 35鹽酸美他環(huán)素片8 歲以下兒童禁用36尼美舒利分散片12 歲以下兒童禁用37替硝唑12 歲以下患者禁用；38吲哚美辛巴布膏15 歲以下兒童禁用39佐匹克隆片15 歲以下兒童不宜使用本品 .40復(fù)方氨酚烷胺片本品含鹽酸金剛烷胺,僅用于成人41強(qiáng)力枇杷露兒童禁用42克咳片兒童禁用43消炎止咳片兒童禁用44加替沙星片18 歲以下兒童禁用45諾氟沙星膠囊18 歲以下兒童禁用46鹽酸左氧氟沙星片18 歲以下兒童禁用47氧氟沙星片1

20、8 歲以下兒童禁用48鹽酸莫西沙星片18 歲以下兒童禁用49司帕沙星片18 歲以下兒童禁用50甲磺酸培氟沙星膠囊18 歲以下兒童禁用51鹽酸環(huán)丙沙星片18 歲以下兒童禁用52依諾沙星膠囊18 歲以下兒童禁用（四）依據(jù)兒童的生理特點(diǎn)挑選給藥方法依據(jù)兒童不同年齡階段的生理特點(diǎn)實(shí)行適當(dāng)?shù)慕o藥方法；新生兒和嬰兒最好賜予滴劑；幼兒賜予糖漿、合劑、混懸劑等液體制劑；學(xué)齡兒童賜予片劑、膠囊劑等；留意色、香、味,以削減或防止嬰幼兒服藥不合作等情形；口服給藥防止嘔吐,切不能實(shí)行硬灌等粗暴的方法；（五）藥物過量及中毒1. 中毒處理很多藥物中毒可在重度癥狀顯現(xiàn)之后予以治療；有些藥物在使用過程中必需在中毒癥狀顯現(xiàn)之前

21、即予救治,如細(xì)胞毒藥物、抗代謝藥對(duì)乙酰氨基酚等,待顯現(xiàn)癥狀后往往為時(shí)已晚；2. 用藥過量時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)兒童藥物中毒多為過量用藥所致,常規(guī)用量的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不適用于中毒時(shí)的毒性動(dòng)力學(xué)狀態(tài)；當(dāng)體內(nèi)藥物濃度超過了機(jī)體的最大排除才能時(shí),其代謝方式呈零級(jí)動(dòng)力過程； 如：阿司匹林常量時(shí), t 1/2 為 36 小時(shí),t max（達(dá)峰時(shí)間）為 1 小時(shí)；當(dāng)用藥過量時(shí), t 1/2 為 530 小時(shí), t max為 6 小時(shí)；（六）藥物與哺乳1. 安全性問題大多數(shù)藥物均能從母親血液轉(zhuǎn)移到乳汁中；雖然母乳的藥物濃度不高,但新生兒、嬰 兒的肝腎功能相對(duì)不健全,有可能發(fā)生藥物蓄積；新生兒血漿蛋白的濃度較低,游離藥物

22、濃度相對(duì)較高；2. 用藥方法一般可以直接給嬰兒應(yīng)用的藥物可以給母親應(yīng)用；給母親應(yīng)用的藥物應(yīng)查找此藥在乳 汁和嬰兒血液中的濃度資料作為用藥依據(jù),考慮實(shí)行如下措施：（1）防止在血藥濃度高峰期間喂乳；（2）用單劑療法代替多劑療法；（3）選用短效藥物或其他較安全的藥物,如母親泌尿道感染時(shí)不用磺胺,而改用氨芐西林等；四、新生兒對(duì)藥物反應(yīng)的特殊性快速變化的生理過程是新生兒期（誕生后28 天內(nèi)）的顯著生理特點(diǎn),藥物的吸取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程均有其特殊性；以胃生理容量變化為例,見圖 3,可以 看到在新生兒誕生后 10 天內(nèi)胃生理容量急劇增大；圖 3 胃生理容量變化新生兒劑量不能單純以成人劑量機(jī)械

23、地折算,也不能原樣照搬年長(zhǎng)兒童劑量,必需考 慮新生兒的胎齡和實(shí)足年齡所反映的成熟程度；新生兒的藥動(dòng)學(xué)過程隨日齡而變化,應(yīng)根 據(jù)藥物特性并依據(jù)日齡、體重、體表面積等進(jìn)行運(yùn)算,才能使劑量不至于不足或過大而影 響療效或發(fā)生毒性反應(yīng)；（1）灰嬰綜合癥早產(chǎn)兒和新生兒腎小球 （排出游離氯霉素）,腎小管（排出結(jié)合型氯霉素） 功能均低下,肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,對(duì)氯霉素解毒才能差,藥物劑量過大可致中毒,表現(xiàn)循環(huán)衰 竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降,皮膚慘白和發(fā)紺故稱為灰嬰綜合征；氯霉素的 t1/2 在新生兒為 2436小時(shí),成年人時(shí)為（2）高膽紅素血癥4 小時(shí)；早產(chǎn)兒、新生兒禁用氯霉素；新生兒期膽紅素與白蛋白結(jié)

24、合不堅(jiān)固,某些血漿蛋白結(jié)合率高且競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)的藥物可奪 取白蛋白,使游離膽紅素增高,即使在血清總膽紅素水平不太高的情形下也極易發(fā)生高膽 紅素血癥甚至核黃疸（膽紅素腦病） ；競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的有新生霉素、吲哚美辛、水溶性維生素K、毛花苷丙、地西泮等；競(jìng)爭(zhēng)力較強(qiáng)的有磺胺類藥物、水楊酸鹽、安鈉咖等；競(jìng)爭(zhēng)力較弱的有紅霉素、卡那霉素、氯丙嗪、腎上腺素等；以上藥物在新生兒有黃疸時(shí)應(yīng)慎用或禁用；（3）高鐵血紅蛋白血癥新生兒的高鐵血紅蛋白仍原酶活性低,某些有氧化作用的藥物可能引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥,如磺胺類,氯丙嗪類、對(duì)氨基水楊酸及其他硝基化合物等；高鐵血紅蛋白：血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價(jià)鐵,即成

25、為高鐵血紅蛋白（ MHb）,同時(shí)失去帶氧功能；（4）溶血先天性葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏的新生兒可在某些有氧化作用的藥物存在時(shí)引起溶血,包括水溶性維生素 K、抗瘧藥、磺胺類、呋喃類、對(duì)氨基水楊酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等；五、兒童給藥劑量挑選（一）已知兒童體重劑量或體表面積劑量1. 已知兒童體重劑量假如已知兒童體重劑量,就兒童用量=兒童劑量 體重；但是,要留意有些藥物用藥目的、給藥途徑不同,體重劑量可能不同；有肯定劑量范疇的藥物劑量一般選中間值,年長(zhǎng) 兒童特殊是學(xué)齡兒童,可采納體重劑量的偏下或下限值；年幼兒童,可采納體重劑量偏上 或上限值；但總劑量不得超出成人劑量；稱量體重有困難時(shí),體

26、重估算方法為：1 歲： 1-6m 體重kg= 誕生時(shí)體重月齡 7-12m 體重 kg= 誕生時(shí)體重月齡 1 歲：體重 kg= 實(shí)足年齡 28視兒童的養(yǎng)分狀況適當(dāng)增減； I 度養(yǎng)分不良,減 15%25%；II 度養(yǎng)分不良,減 25%40%；肥胖患兒應(yīng)酌情增加劑量；2. 已知兒童體表面積劑量由于很多生理過程（如基礎(chǔ)代謝、腎小球?yàn)V過率等）與體表面積的關(guān)系比與體重、年 齡更為親密,因此按體表面積運(yùn)算劑量更為合理,適用于各個(gè)年齡段,包括新生兒至成年 人,即不論任何年齡,其每平方米體表面積的用藥劑量是相同的；依據(jù)體表面積運(yùn)算的方 法適用于安全范疇窄、毒性較大的藥物,如抗腫瘤藥、激素等；藥品說明書按體表面積

27、（body surface area,BSA）已舉薦兒童用量時(shí),兒童劑量=兒童體表面積（ m 2） 每次（日）劑量 / m2兒童 BSA的運(yùn)算方法如下：（1）依據(jù)體重運(yùn)算 BSA：體重 30kg 的兒童： BSA（m 2）= 體重（ kg）+；體重 30kg 的兒童： BSA（m 2）=（體重 kg-30 ） +；（2）依據(jù)兒童年齡 - 體重折算 BSA：見表 3；表 3 兒童年齡 - 體重 - 體表面積換算表年齡體重（ kg）體表面積（ m 2）年齡體重（ kg）體表面積（ m 2）誕生4 歲161 月齡5 歲182 月齡6 歲203 月齡7 歲224 月齡8 歲245 月齡9 歲266 月

28、齡10 歲287 月齡11 歲308 月齡12 歲339 月齡13 歲3610 月齡14 歲4011 月齡15 歲4512 月齡16 歲502 歲17 歲553 歲18 歲60（二）無(wú)兒童舉薦劑量,依據(jù)成人劑量進(jìn)行換算假如不知道兒童劑量,只知道成人劑量,就需要依據(jù)成人劑量進(jìn)行換算；換算的方法 主要有按年齡折算、按體重折算、按體表面積折算,方法基本思路是以成人劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行換算,但未考慮各種藥物在兒童體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),也沒有考慮兒童自身的一 些生理功能特點(diǎn),特殊是新生兒用藥的特有反應(yīng),使用時(shí)應(yīng)綜合考慮；1. 依據(jù)兒童年齡換算依據(jù)年齡運(yùn)算用藥劑量的方法不太有用,但對(duì)某些劑量不需要非常精確

29、的藥物,如營(yíng) 養(yǎng)類藥、助消化藥,仍可以按年齡運(yùn)算；表 3 按年齡換算藥物劑量表月齡或年齡成人劑量分?jǐn)?shù)月齡或年齡成人劑量分?jǐn)?shù)新生兒1/2447y1/4 1/316m1/24 1/12711y1/3 1/26m1y1/12 1/81114y1/2 2/312y1/8 1/61418y2/3 全量24y1/6 1/4備注：劑量偏小,個(gè)體差異大,不同藥物依據(jù)說明書而定用藥劑量簡(jiǎn)易運(yùn)算式：嬰兒劑量 14月齡 成人劑量 1 歲兒童劑量 年齡 成人劑量 1-14 歲2. 依據(jù)體重?fù)Q算兒童劑量 =（成人劑量 兒童體重） / 成人體重 70kg如所得結(jié)果不是整數(shù),為便于服藥可稍做調(diào)整；用體重運(yùn)算年長(zhǎng)兒童的劑量時(shí)

30、,為避免劑量過大,應(yīng)選用劑量的下限；反之,對(duì)嬰幼兒可挑選劑量的上限以防藥量偏低；3. 依據(jù)體表面積換算兒童劑量 =成人劑量 兒童體表面積（m 2）/1.73 m2成人（按體重 70kg 運(yùn)算）的體表面積為1.73 m2；練習(xí)：三種劑量換算方法的比較患兒,歲,體重 12kg,因發(fā)熱達(dá)來(lái)院,既往有高熱驚厥史；入院后給予苯巴比妥鈉肌注預(yù)防, 說明書給定兒童劑量是3- 5mg/kg d ,125mg/m 2 ,成人劑量 100-200mg/d,試用三種方式運(yùn)算并比較給藥劑量；1. 依據(jù)說明書兒童舉薦劑量運(yùn)算（1）依據(jù)體重運(yùn)算： 12kg 3（5）mg/kg d = 36 （60）mg（2）依據(jù)體表面積

31、運(yùn)算： BSA（m 2）= 12+= m 2125mg/m 2 m 2= 65mg2. 依據(jù)說明書成人舉薦劑量換算（1）按年齡換算： （ +） 100（ 200）mg/d =28（56）mg（2）按體重?fù)Q算： 100（200）mg/d 12/ 70=1734mg（3）依據(jù)體表面積換算： 100（200）mg/d m 2/ m 2=3060mg需要留意的是假如運(yùn)算的用藥劑量超過成人規(guī)定劑量,就兒童實(shí)際用量不能超過成人使用劑量；（三）按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥依據(jù)年齡、體重、體表面積及成人劑量按比例換算兒童的用藥劑量,實(shí)際上仍是將兒童當(dāng)作按比例縮小的“ 小大人” 來(lái)看待,未充分考慮不同年齡階段兒童的生理特點(diǎn)

32、；按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)運(yùn)算兒童劑量,相對(duì)最為科學(xué)和精確,但是比較復(fù)雜；按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥是從藥物療效個(gè)體差異與基因多態(tài)性入手,依據(jù)兒童藥動(dòng)學(xué)討論得到的參數(shù)設(shè)計(jì)兒童的個(gè)體化給藥方案,估算體內(nèi)藥物濃度,并結(jié)合實(shí)際測(cè)得的兒童體內(nèi)藥物濃度（治療藥物監(jiān)測(cè)）結(jié)果調(diào)整給藥方案,臨床常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物見表 5；表 5 臨床常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物種類 藥物抗菌藥物 氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素）、萬(wàn)古霉素強(qiáng)心苷類 地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥 胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺抗癲癇藥 苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉平喘藥 茶堿三環(huán)類抗抑郁藥 阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕

33、明抗躁狂藥 碳酸鋰抗腫瘤藥 甲氨蝶呤免疫抑制藥 環(huán)孢素 A、他克莫司治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)（ therapeutic drug monitoring ,TDM）是指在臨床進(jìn)行藥物治療過程中, 觀看藥物療效的同時(shí), 定時(shí)采集患者的血液 （或尿液、唾液等）,測(cè)定其中的藥物濃度,探討藥物的體內(nèi)過程,以便依據(jù)患者的詳細(xì)情形,以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo),借助先進(jìn)的分析技術(shù)與電子運(yùn)算機(jī)手段,并利用藥代動(dòng)力學(xué)原理和公式, 使給藥方案?jìng)€(gè)體化, 從而達(dá)到中意的療效及防止發(fā) 生毒副反應(yīng)； 同時(shí),也可以為藥物過量中毒的診斷和處理供應(yīng)有價(jià)值的試驗(yàn)室 依據(jù),將臨床用藥從傳統(tǒng)的體會(huì)模式提高到比較科學(xué)的水平；需要 T

34、DM的情形 不需要 TDM的情形治療指數(shù)小的藥物, 治療血藥濃度范疇狹小, 與中 毒濃度相當(dāng)接近； 對(duì)肝腎功能不全病人的用藥更有必當(dāng)藥物有效血藥濃度 范疇較大、安全性好、要；無(wú)需個(gè)體化給藥時(shí)；血藥濃度個(gè)體差異大的藥物；具有非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn), 特殊是非線性動(dòng)力學(xué)過程發(fā)生在有效血藥濃度范疇內(nèi)或小于最低有效血濃的當(dāng)藥效可用臨床指標(biāo) 定量測(cè)出時(shí),如抗凝劑、抗高血壓藥、降糖藥等；藥物；當(dāng)血藥濃度與藥理效肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝或 腎排泄的藥物時(shí), 以及胃功能不良的患者口服某些藥 物時(shí)；應(yīng)間沒有量效關(guān)系,血 藥濃度不能用于猜測(cè)藥 理效應(yīng)時(shí)；長(zhǎng)期用藥的患者用藥依從性下降、或某些藥物長(zhǎng)期因疾病

35、的治療療程原使用后產(chǎn)生耐受性、 誘導(dǎo)或抑制肝藥酶的活性而引起 藥效降低或上升,以及不明緣由的藥效變化；因,患者在治療期間不 能受益于 TDM時(shí)；懷疑患者藥物中毒, 特殊當(dāng)藥物的中毒癥狀與劑量 不足的癥狀類似,而臨床又不能明確辨別的時(shí)候；合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時(shí)；以免疫抑制劑他克莫司為例；他克莫司主要用于預(yù)防和治療器官移植后的排異反應(yīng),也可用于腎病綜合征等疾病的治療；由于他克莫司治療窗窄（治療腎病綜合征時(shí)舉薦谷濃 度為 510ng/ml）,在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上存在著明顯的個(gè)體差異（口服吸取個(gè)體差異大,生 物利用度為 5 67, t1/2= h ）,給臨床治療增加了相當(dāng)?shù)碾y度；兒童使用該藥物

36、時(shí)需 要較高劑量,為成年人建議劑量的倍,這可能是由于其有較高的代謝轉(zhuǎn)變率；他克莫司主 要通過肝臟細(xì)胞色素 CYP3A4、CYP3A5酶代謝； CYP3A5基因多態(tài)性明顯影響他克莫司的體內(nèi) 過程,從而針對(duì)不同 CYP3A5基因型的兒童患者需要使用不同的起始劑量,見圖 4；圖 4 不同基因型兒童腎病綜合征患者通過藥動(dòng)學(xué)模型模擬出的谷濃度中位值數(shù) 據(jù) 來(lái) 源 于 Hao Guoxiang et al. Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Children with Nephrotic Syndrome. Br J Clin Pharmacol,2022 Epub ahead of printCYP3A5*3/*3 基因型兒童代謝他克莫司較慢, CYP3A5*1/*3 和 CYP3A5*1/*1基因型兒童 代謝他克莫司較快； 所以,如下列圖,假如期望腎病綜合征兒童患者的谷濃度在