包括氯氮平利培酮

1、包括氯氮平利培酮非典型抗精神病藥物代謝、藥理作用及治療適應癥:氯氮平Clozapine 于1958年在瑞典首先被發(fā)現(xiàn)，1972年在奧地利和瑞典上市。1975年1600例承受氯氮平治療的芬蘭患者中，16例出現(xiàn)了粒細胞減少癥(1600個/mm3，13例粒細胞減少癥的患者中有8例開展為粒細胞缺乏癥，并死于感染性疾病。世界上50余例病人死亡后，氯氮平從歐洲大多數(shù)國家的市場撤出，對這個藥物的研究及應用實際上處于停滯狀態(tài)。80年代后期，國際多中心研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療難治性精神分裂癥有很好的療效，F(xiàn)DA于1990年同意氯氮平治療難治性精神分裂癥病人和因為嚴重錐體外系病癥和嚴重遲發(fā)性運動障礙而不能耐受典型藥物的

2、分裂癥病人。氯氮平只有口服制劑，服藥約2小時后達血漿峰濃度，生物利用度2747，消除半衰期大約是12小時，一周后達穩(wěn)態(tài)血漿濃度，蛋白結(jié)合率較高。氯氮平的血漿濃度個體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達45倍，女性血漿濃度輕度高于男性，吸煙者輕度低于非吸煙者。老年人可能比年輕人高出約兩倍。監(jiān)測氯氮平血漿濃度監(jiān)測氯氮平血漿濃度在某些情況下可能有幫助如：急性氯氮平過量中毒或氯氮平治療出現(xiàn)嚴重不良反響的時候。研究顯示病人更可能在氯氮平血漿濃度超過350ng/mL時產(chǎn)生反響。假設血漿濃度低于250ng/mL時，病人治療6周仍無效，醫(yī)生應該調(diào)整劑量將血漿濃度進步到約350ng/mL，假設病人表現(xiàn)出較多的不

3、良反響，而且藥物血漿濃度較高，降低劑量可能對他們有利。氯氮平主要在肝臟經(jīng)去甲基和氧化代謝，80以代謝產(chǎn)物形式從尿液或糞便中排泄，缺乏5的母體藥物在尿中以原形存在。氯氮平對多受體有親和性，包括5-HT2A、5-HT1c、腎上腺素能和膽堿能受體，與D2受體的親和性相對低，對5-HT2受體親和性較高，氯氮平也有5-HT2a沖動劑特性，因此具有抗焦慮和抗抑郁作用。氯氮平的幾種假說氯氮平在臨床所表現(xiàn)的特性主要有幾種假說：首先是氯氮平的低D2受體/5-HT2受體比例；其次是氯氮平對中腦邊緣區(qū)域多巴胺系統(tǒng)的作用選擇性；其它的還有氯氮平的5-HT3受體阻斷作用和它的強 1和 2腎上腺素能受體阻斷作用，對組胺H

4、1型受體和乙酰膽堿毒蕈堿樣受體的強親和性以及對(-受體的親和性比典型藥物低等。由于氯氮平具有上述多受體作用特點，顯示其臨床作用的廣譜性及產(chǎn)生多種不良反響的特點。治療適應癥1、難治性精神分裂癥患者；2、嚴重遲發(fā)性運動障礙患者；3、錐體外系不良反響發(fā)生閾值低的患者；4、分裂情感性、難治性躁狂和嚴重精神病性抑5、繼發(fā)于抗帕金森病藥物的精神病癥，使用小劑量氯氮平25-75mg/日有效；6、嚴重自殺的精神分裂癥或者分裂情感性患者；7、其它難治性疾?。簭V泛性發(fā)育障礙、孤獨癥或強迫性障礙的難治性患者。治療劑量：200600mg/d.不良反響1.常見不良反響 流涎: 是氯氮平治療早期最常見的一種不良反響。 過

5、度流涎在睡眠時最明顯，病人經(jīng)常主訴早晨枕頭被浸濕。盡管抗膽堿能藥物可以治療這一不良反響，因為抗膽堿能藥物的毒性反響，一般不主張使用。有建議外周抗腎上腺素能藥物或者P物質(zhì)可以拮抗氯氮平對唾液腺的毒蕈堿樣膽堿能效應?？蓸范?(0.1-或0.2-mg貼劑每周一次) 和阿米替林也用于睡眠時的流涎，最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液流量而減少吞咽，因此在睡眠時候流涎最明顯。外周抗膽堿能作用常見有口干、視物模糊、便秘和尿潴留，其它植物神經(jīng)系統(tǒng)不良反響如出汗也有報道。心血管系統(tǒng)最常見的是心動過速和體位性低血壓。心動過速可能是藥物致米走神經(jīng)松弛作用所致，經(jīng)常在臥位時出現(xiàn)，與直立性體位變化沒有明顯關(guān)系。氯氮平劑量大于30

6、0mg后心率會增加20-25次/分竇性心動過速，此外，還可出現(xiàn)可逆性非特異性ST-T波改變，T波平坦或倒置，均沒有臨床意義。這些改變?yōu)閯┝恳蕾囆?，一般可以耐受，通常持續(xù)存在，直到減低劑量。假設血壓允許，可以使用 受體拮抗劑阿替洛爾防止使用普乃洛爾，可增加粒細胞缺乏癥的危險。假設起始劑量超過75mg/日，發(fā)生體位性低血壓致猝倒的危險性很大。通常的處理方法是低起始劑量，緩慢加量。一旦出現(xiàn)體位性低血壓，將劑量減至以前的程度，緩慢加量。有時可伴有昏厥，約1/3000-4000的病人會發(fā)生猝倒，伴有呼吸抑制或心臟停搏。有一個報道服用氯氮平12.5mg時發(fā)生了猝倒和呼吸抑制。這種情況下，可以暫時停服氯氮平

7、，停藥36小時以上，再開場氯氮平治療。高血壓:還有4的病人發(fā)生高血壓。對于以前有心臟疾病如心肌堵塞或心率失常的患者，慎用氯氮平。建議在開場治療的幾周內(nèi)要監(jiān)測生命體征。體重改變:在非典型藥物中氯氮平引起的體重改變最明顯，與藥物強5-HT1和H1受體親和性有關(guān)。隨著生活質(zhì)量的改善，體重改變成為康復期治療的最大問題。胃腸道功能紊亂:最常見的是便秘，因為藥物的抗膽堿能作用所致，通過腸道軟化劑、瀉藥、補充纖維或增加體液攝入處理。假設處理不恰當，可以開展成為腸梗阻。減量可以使惡心和嘔吐得以緩解。還有細微且短暫的肝功能異常的報道泌尿生殖系統(tǒng):包括遺尿、尿頻和尿急、排尿困難、尿潴留和陽痿。與藥物劑量或血漿濃度

8、無關(guān)，建議在床頭放置一個鬧鐘夜間提醒病人，以解決尿失禁或遺尿。體溫調(diào)節(jié)紊亂下丘腦體溫調(diào)節(jié)的影響:治療頭三周，局部患者出現(xiàn)良性發(fā)熱，最多持續(xù)至治療第10天。體溫增高一般不會超過1或2，繼續(xù)治療幾天后可恢復正常，沒有臨床意義。但是偶爾，也可見到體溫超過38.5，需要監(jiān)測血常規(guī)，停頓氯氮平治療。同時要鑒別診斷是藥源性發(fā)熱、并發(fā)感染、或是繼發(fā)于粒細胞缺乏癥的感染、脫水、熱休克、嚴重木僵或可能是惡性綜合癥。出現(xiàn)高熱的病人可以再次給藥，但加量要緩慢。假設仍然出現(xiàn)高熱，需停頓氯氮平治療。也常見到輕度低熱 (87)，可能是抗精神病藥物的體溫調(diào)節(jié)效應。錐體外系不良反響:氯氮平致錐體外系不良反響的危險性非常低。靜

9、坐不能、震顫和肌緊張的發(fā)生率比典型藥物低。氯氮平致遲發(fā)性運動障礙的病例報告少，有報導氯氮平可以改善遲發(fā)性運動障礙。血液系統(tǒng)改變:白細胞減少和粒細胞降低:12承受氯氮平治療者發(fā)生粒細胞減少或粒細胞缺乏。病人的白細胞常突然降低，有致命危險死亡率25，導致嗜睡增加和發(fā)生體位性低血壓。吸煙的病人可能需要較高的劑量，卡馬西平和苯妥因通過誘導CYP 3A中度降低奧氮平濃度(50，西米替啶可能增高奧氮平的濃度奎硫平Qurtiapine:奎硫平是一種新型有希望的SDAs抗精神病藥，由Zeneca實驗室開發(fā)，分子構(gòu)造接近于氯氮平和奮乃靜。口服后2小時達峰濃度，消除半衰期6.9小時，服藥后48小時達穩(wěn)態(tài)濃度?？?/p>

10、平有多種代謝途徑，95以上以代謝產(chǎn)物排泄，缺乏1以原形藥排泄。奎硫平療效與劑量無關(guān)，老年和肝腎功能損害的病人，藥物去除率減低，需要降低劑量3050?？蚱綄Σ煌穹至寻Y動物模型如：多巴胺能和非多巴胺能行為模型的研究顯示奎硫平有很強的抗精神病作用，治療陰性病癥有效，沒有引創(chuàng)造顯錐體外系不良反響的危險性。對人體的研究提示奎硫平根本上沒有錐體外系不良反響，但可引起催乳素濃度的暫時升高。治療適應癥1、急性精神障礙：急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙患者，老年性癡呆和器質(zhì)性疾病伴發(fā)的精神病癥，以及抗帕金森病藥物誘發(fā)的精神病癥；2、其它疾病：典型抗精神病藥治療有效的病人均有效。1、不良反響最常發(fā)生的不良反

11、響是嗜睡、體位性低血壓和頭暈，這些不良反響能很快耐受。錐體外系不良反響少，盡管奎硫平?jīng)]有抗膽堿能作用，臨床上仍可見到一些便秘和口干發(fā)生。對血漿催乳素程度無明顯影響，可出現(xiàn)心率輕度加快，竇性脈率增加每分鐘3.3-4.9跳，甲狀腺激素程度輕度降低，不伴有促甲狀腺激素程度升高，這些改變均沒有臨床意義。 體重增加不明顯。治療前2周內(nèi)可出現(xiàn)暫時性肝功能異常。沒有觀察到白細胞計數(shù)或其它血液學指標的改變。對心血管系統(tǒng)無明顯影響，偶爾出現(xiàn)QTc間期延長。2、過量奎硫平幾乎沒有抗毒蕈堿樣膽堿能作用，過量報告非常有限。最高奎硫平過量報道為20g，但是經(jīng)過支持治療，恢復正常?？蚱郊毙灾卸颈憩F(xiàn)為心動過速、低血壓、Q

12、Tc間期延長、嗜睡和快速進展性昏迷、潛在的血液動力學不穩(wěn)定性，意識程度可突然惡化。處理包括使用活性炭、靜脈輸注生理鹽水和呼吸道插管，保持呼吸通常。病人的精神狀態(tài)可在幾小時后迅速改善，QTc間期延長和心動過速也可在2到3天后恢復。文獻報告一例26歲的女性病人，吞服了10,000mg多的奎硫平，吞服半小時以后，病人醒過來，步態(tài)不穩(wěn)，對語言刺激有反響。吞服2個半小時后，病人意識程度降低，只對深的痛覺刺激有反響，軀體表現(xiàn)有竇性心動過速、瞳孔3-4 mm并且反響遲鈍，血壓135/70mmHg。16小時后，病人清醒，非常警覺。血漿電解質(zhì)和血細胞計數(shù)沒有明顯改變。吞服18小時后心電圖顯示竇性心動過速，持續(xù)至吞服后40小時，恢復正常。這例過量患者表現(xiàn)出意識喪失，并需要呼吸道暢通，而且有持續(xù)的心動過速。建議奎硫平過量者需要心電監(jiān)護1218小時。3、互相作用:CYP 3A4是奎硫平的主要代謝途徑，假設合并使用影響該同功酶活性的藥物，需要調(diào)整奎硫平的劑量。CYP