《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》重點摘要

1、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則重點摘要120150924法規(guī)體系醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例醫(yī)療器械注冊管理辦法醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）體外診斷試劑注冊管理辦法體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告2目錄一、概述二、臨床試驗的基本原則三、臨床試驗設(shè)計原則四、臨床試驗報告的撰寫五、小結(jié)3一、概述 定義：體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系

2、統(tǒng)性研究。 臨床試驗方案應(yīng)考慮：最大限度地： 最低樣本量（基本前提） 臨床預期用途控制試驗誤差 相關(guān)疾病的流行率 統(tǒng)計學要求提高試驗質(zhì)量對試驗結(jié)果進行科學合理的分析 本原則僅為一般性要求 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案4類別風險二、臨床試驗的基本原則基本要求 倫理委員會同意&受試者知情同意 考慮臨床試驗用樣本的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風險性 例外：可經(jīng)倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意：客觀上不可能獲得受試者的知情同意，或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學和社會利益。 為受試者保密，尊重個人隱私。 臨床前研究結(jié)果支持進行臨床試驗5

3、二、臨床試驗的基本原則臨床試驗機構(gòu)及人員要求臨床試驗機構(gòu)：1. 數(shù)量要求：三類診斷試劑：3家；二類：2家2. 資質(zhì)：CFDA認可3. 選擇依據(jù)：產(chǎn)品特點及其預期用途；不同地區(qū)人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素；專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備對申請人的要求：4. 制定文件明確各方的職責分工；制定統(tǒng)一的臨床試驗方案；制定標準操作規(guī)程；為研究者組織培訓：臨床試驗方案&試劑使用方法5. 臨床試驗開始前，申請人應(yīng)與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗熟悉產(chǎn)品/操作&控制誤差6. 臨床試驗過程中，申請人應(yīng)考慮吸收流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面專業(yè)人員（或知識）6三、臨床試驗設(shè)計原則臨床試驗方案

4、一般應(yīng)當包括以下內(nèi)容：1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；2. 臨床試驗的背景資料；3. 試驗?zāi)康模?. 試驗設(shè)計；5. 評價方法；6. 統(tǒng)計方法；7. 對臨床試驗方案修正的規(guī)定；8. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明、知情同意書文本（如有）；9. 數(shù)據(jù)處理與記錄保存;10. 其他需要說明的內(nèi)容。7三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗2“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床試驗：比較研究試驗3. 關(guān)于變更申請中涉及的產(chǎn)品臨床試驗方法4關(guān)于進口注冊產(chǎn)品臨床試驗方法8三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗 選擇適當?shù)?/p>

5、受試者；采用“金標準”進行盲法同步比較；隨訪 “金標準”的確定： 臨床上常用的“金標準”：組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認方法9三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗 受試者的選擇（經(jīng)“金標準”判斷） 病例組：覆蓋廣闊：癥狀典型/非典型的；病程早/中/晚期；病情輕/中/重型；不同性別；不同年齡層次 對照組：無該病患者；無易混淆的其它疾病的病例 同步盲法測試： 樣本同步接受“金標準”和試驗用體外診斷試劑的檢測 計算統(tǒng)計學指標（判斷結(jié)果符合或差異程度）并評價 特例： 對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，還

6、必須對受試者進行跟蹤研究10三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法2“已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床試驗：比較研究試驗 對比試劑的選擇：已上市產(chǎn)品；臨床認可度高；充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息：方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間 受試者的選擇原則：同前11 對待差異：對于比較研究試驗中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結(jié)果進行分析。三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法3. 關(guān)于變更申請中涉及的產(chǎn)品臨床試驗方法 關(guān)鍵：變更情況是否對產(chǎn)品性能帶來影響 對比：變更后產(chǎn)品 vs. 變更前產(chǎn)品 or變更后產(chǎn)品 vs. 已上市同類產(chǎn)品12

7、三、臨床試驗設(shè)計原則試驗方法4關(guān)于進口注冊產(chǎn)品臨床試驗方法 關(guān)鍵：在中國境內(nèi)進行具有針對性的臨床試驗 考慮要素： 不同國家或者地區(qū)的流行病學背景 不同病種的特性 不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區(qū)間13三、臨床試驗設(shè)計原則臨床試驗樣本量 樣本量和樣本分布： 基本前提：本指導原則的最低樣本量要求 還需考慮：產(chǎn)品臨床預期用途，疾病的臨床發(fā)生率，統(tǒng)計學要求 各臨床試驗機構(gòu)間應(yīng)相對均衡。最低樣本量一般要求三類產(chǎn)品二類產(chǎn)品1000200 例外：罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量14三、臨床試驗設(shè)計原則臨床試驗樣本量特殊要求：體外診斷試劑（IVD）類別最低樣本量5001.采用核酸

8、擴增方法用于病原體檢測的IVD2.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的IVD 5003.流式細胞儀配套用的IVD5004.免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標志物其他具有新的臨床意義的全新標記物臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、預后相關(guān)的標志物5.用于血型檢測相關(guān)的IVD1000100050050030001000156.新研制的IVD三、臨床試驗設(shè)計原則臨床試驗樣本量特殊要求：體外診斷試劑（IVD）類別變更事項相關(guān)的臨床試驗*三類二類涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化200100增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型變更抗原、抗體等主要

9、原材料的供應(yīng)商陽性判斷值或參考區(qū)間的變化增加臨床適應(yīng)癥在上面基 在上面基礎(chǔ)上在酌 礎(chǔ)上在酌情增加樣 情增加樣本數(shù)本數(shù)注：體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導原則確定樣本數(shù)16* 應(yīng)在至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗三、臨床試驗設(shè)計原則臨床試驗方案簽章要求 主要研究者（簽名） 臨床試驗機構(gòu)（簽章） 統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章 申請人蓋章17四、臨床試驗報告的撰寫（一）首篇1封面標題試驗用體外診斷試劑的通用名稱試驗開始日期、試驗完成日期主要研究者（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式報告日期、原始資料保存

10、地點。2目錄3研究摘要：簡單介紹臨床試驗情況4試驗研究人員列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中）主要研究人員：主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。5羅列所用的縮略語及其全稱18四、臨床試驗報告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報告格式1基本內(nèi)容1.1引言背景情況介紹：被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；臨床預期使用目的，所針對的目標適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；國內(nèi)外已批準上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗機構(gòu)間的合作關(guān)系。1.2 研究目的1.3 試驗管理管理結(jié)構(gòu)包括：主要

11、研究者、主要參加人員實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等19四、臨床試驗報告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報告格式1.4 試驗設(shè)計1.4.1 試驗總體設(shè)計及方案的描述注：試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細敘述1.4.2 試驗設(shè)計及試驗方法選擇（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)（2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準（3）樣本采集、保存、運輸方法等（4）“金標準”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立（5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況（6）質(zhì)量控制方法（7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法（8）試驗過程中方案的修改注：臨床試

12、驗方案一般不宜更改；任何修改均應(yīng)：詳細闡述更改時間、理由、更改過程及有無備案，并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響201.5 臨床試驗結(jié)果及分析1.6 討論和結(jié)論四、臨床試驗報告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報告格式2有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明3附件3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息（如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況）3.2 臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。3.3主要參考文獻3.4 主要研究者簡歷3.5 申請人需要說明的其他情況等21四、臨床試驗報告的撰寫臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計

13、及其關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。22五、小結(jié)“體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則”與“醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則”相比較：相同之處： 均提出還應(yīng)參考具體產(chǎn)品的臨床試驗指導原則或注冊審查技術(shù)指導原則 強調(diào)受試者權(quán)益第一不同之處： 規(guī)定了最低樣本量（本原則對二、三類IVD的樣本量作出了一般要求，并針對部分產(chǎn)品制定了特殊要求） 需要與金標準或已上市的同品種進行比較研究 對于三類和二類產(chǎn)品，所需臨床試驗機構(gòu)數(shù)不一樣 部分產(chǎn)品可經(jīng)倫理委員會審批后免去受試者“知情同意書”的要求 對變更申請中涉及的產(chǎn)品臨床試驗所需樣本量作出了相關(guān)要

14、求 IVD的臨床試驗尤其強調(diào)對流行病學、人種的考慮23 明確要求在臨床試驗前開展預實驗相關(guān)通知對體外診斷試劑臨床試驗的要求1. 臨床試驗機構(gòu)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)目錄前，申請人應(yīng)當在省級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗。對于特殊使用目的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上的疾病控制中心、專科醫(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗。2. 臨床試驗開始時間辦法實施后，體外診斷試劑應(yīng)當在注冊檢驗合格后進行臨床試驗。如臨床試驗協(xié)議在辦法實施前已經(jīng)簽署，注冊檢驗前進行的臨床試驗，其臨床試驗報告可作為注冊申報資料予以提交，并同時提交臨床試驗協(xié)議。24出處：食品藥

15、品監(jiān)管總局關(guān)于實施醫(yī)療器械注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)事項的通知參考資料 體外診斷試劑注冊管理辦法 體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于實施醫(yī)療器械注冊管理辦法和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)事項的通知25附錄體外診斷試劑注冊管理辦法節(jié)選26分類 第十七條 根據(jù)產(chǎn)品風險程度由低到高，體外診斷試劑分為第一類、第二類、第三類產(chǎn)品。（一）第一類產(chǎn)品1.微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗）；2.樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。（二）第二類產(chǎn)品除已明確為第一類、第三類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括：1.用于蛋白質(zhì)檢測的試劑；2.用于糖類檢測的試劑；3.

16、用于激素檢測的試劑；4.用于酶類檢測的試劑；5.用于酯類檢測的試劑；6.用于維生素檢測的試劑；7.用于無機離子檢測的試劑；8.用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；9.用于自身抗體檢測的試劑；10.用于微生物鑒別或者藥敏試驗的試劑；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指標檢測的試劑。（三）第三類產(chǎn)品1.與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；2.與血型、組織配型相關(guān)的試劑；3.與人類基因檢測相關(guān)的試劑；4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；5.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑；6.與治療藥物作用靶點檢測相關(guān)的試劑;7.與腫瘤標志物檢測相關(guān)的試劑;278.與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試

17、劑。分類第十八條 第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測，或者用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，按第三類產(chǎn)品注冊管理。用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑，如該藥物屬于麻醉藥品、精神藥品或者醫(yī)療用毒性藥品范圍的，按第三類產(chǎn)品注冊管理。第十九條 校準品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。與第一類體外診斷試劑配合使用的校準品、質(zhì)控品，按第二類產(chǎn)品進行注冊；與第二類、第三類體外診斷試劑配合使用的校準品、質(zhì)控品單獨申請注冊時，按與試劑相同的類別進行注冊；多項校準品、質(zhì)控品，按其中的高類別進行注冊。28命名 第二十一條 體外診斷試劑的命名應(yīng)當遵循以

18、下原則：體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般可以由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱；第二部分：用途，如診斷血清、測定試劑盒、質(zhì)控品等；第三部分：方法或者原理，如酶聯(lián)免疫吸附法、膠體金法等，本部分應(yīng)當在括號中列出。如果被測物組分較多或者有其他特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或者其他替代名稱。第一類產(chǎn)品和校準品、質(zhì)控品，依據(jù)其預期用途進行命名。29注冊檢驗 第二十二條 申請人或者備案人應(yīng)當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，擬訂產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標和檢驗方法，其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標。第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當以附錄形