藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 1.2體外診斷試劑審評要求（孫嶸）北京市醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

1、首次注冊-8.穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)。 穩(wěn)定性研究的具體方法、過程。 必須提交至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性。 充分考慮產(chǎn)品在儲存、運輸和使用過程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。 注：復(fù)溶、開瓶/開封、多次凍融、機(jī)載、運輸穩(wěn)定性； 特殊產(chǎn)品如果注冊檢測提交加速穩(wěn)定性檢測，則需提交熱穩(wěn)定性與效期穩(wěn)定性研究的資料。YY/T 1579-2018體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價2019/3/1醫(yī)療器械冷鏈(運輸、貯存)管理指南 第二章 第四條（冷藏冷凍設(shè)備）醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)和批發(fā)企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)、經(jīng)營的品種和規(guī)模，配備相適應(yīng)的冷庫（冷藏庫或冷凍庫） 冷藏車

2、 冷藏箱（保溫箱）等設(shè)施設(shè)備。 第二章 第五條（冷庫）冷庫應(yīng)具有自動調(diào)控溫度的功能，需配備備用制冷機(jī)組，機(jī)組的制冷能力應(yīng)與冷庫容積相適應(yīng)。為保證制冷系統(tǒng)的連續(xù)供電，冷庫應(yīng)配備備用發(fā)電機(jī)組或雙回路供電系統(tǒng)。 冷庫內(nèi)應(yīng)劃分待驗區(qū)、貯存區(qū)、退貨區(qū)、包裝材料預(yù)冷區(qū)（貨位）等，并設(shè)有明顯標(biāo)示。 第二章 第八條（溫控系統(tǒng)）冷庫、冷藏車應(yīng)配備溫度自動監(jiān)測系統(tǒng)。（二）設(shè)備運行過程至少每隔1分鐘更新一次測點溫度數(shù)據(jù)，貯存過程至少每隔30分鐘自動記錄一次實時溫度數(shù)據(jù)，運輸過程至少每隔5分鐘自動記錄一次實時溫度數(shù)據(jù)。當(dāng)監(jiān)測的溫度值超出規(guī)定范圍時，系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)至少每隔2分鐘記錄一次實時溫度數(shù)據(jù)（刪除）。 （三）當(dāng)監(jiān)測溫度

3、達(dá)到設(shè)定的臨界值或者超出規(guī)定范圍時，溫控系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)聲光報警，同時實現(xiàn)短信等通訊方式向至少2名指定人員即時發(fā)出報警信息。首次注冊-9.生產(chǎn)和自檢記錄 提供連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)和自檢記錄復(fù)印件 應(yīng)為試劑生產(chǎn)過程記錄及每批的自檢報告注：與綜述資料中生產(chǎn)工藝描述及現(xiàn)場核查工藝的一致性首次注冊-10.臨床評價資料臨床評價資料臨床試驗臨床評價體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄中的產(chǎn)品；通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。首次注冊-11.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料 對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、

4、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險管理報告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。YY/T0316-2016 附錄C及附錄H注：與預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定、危害的判定、估計每個危害處境的風(fēng)險估計，對于每個已判定的危害處境評價和決定是否需要降低風(fēng)險，風(fēng)險控制措施的實施和驗證結(jié)果。首次注冊-12.產(chǎn)品技術(shù)要求 依據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則 在原材料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下 根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床預(yù)評價等結(jié)果 依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)注：適用的推薦性國標(biāo)行標(biāo)、國家局指南、北京局規(guī)范不執(zhí)行要有替代方法的合理說明(北京市食品藥品監(jiān)

5、督管理局關(guān)于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作有關(guān)事宜的通告) 內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。（其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)） 術(shù)語、附錄 產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)提供一式兩份，同時提供一致性聲明。技術(shù)要求編號為注冊證編號。注冊后性能指標(biāo)予以公布。注冊后發(fā)生變化的，辦理許可事項變更。產(chǎn)品注冊證附件產(chǎn)品技術(shù)要求技術(shù)要求編號產(chǎn)品名稱1. 產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明 主要組成成分+包裝規(guī)格/型號2. 性能指標(biāo)3. 檢驗方法不包含出廠檢驗項目4. 術(shù)語（如適用）附錄A（如適用）校準(zhǔn)品溯源程序及不確定度計算方法、質(zhì)控品賦值程序、參考品制備與“正確度”不同關(guān)于準(zhǔn)確度（

6、準(zhǔn)確性）相對偏差試劑盒測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其它公認(rèn)的參考物質(zhì)，或由參考方法定值的人源樣本3次，如果3次結(jié)果都符合，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合，則符合要求?；厥赵囼炘谂R床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（其體積比不應(yīng)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測定線性范圍內(nèi)）或純品，每個濃度重復(fù)測定3次或2次，計算回收率。比對試驗用不少于40個在線性范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣本，以制造商指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑盒操作方法及比對方法分別測定。用線

7、性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點的絕對偏差或相對偏差。其他注意事項一、線性偏差可以分段給出絕對偏差和相對偏差。設(shè)定絕對偏差和相對偏差分界點時，應(yīng)盡量將醫(yī)學(xué)決定水平濃度劃在相對偏差要求區(qū)間內(nèi)；且絕對和相對偏差的要求應(yīng)考慮分界點的連續(xù)性（如：醫(yī)學(xué)決定水平20mg/L，偏差要求中分界點為15 mg/L，絕對偏差要求1.5 mg/L，相對偏差要求10%）。線性下限原則上不應(yīng)為零，上限應(yīng)符合臨床實際需求。二、重復(fù)性濃度至少應(yīng)選擇醫(yī)學(xué)決定水平附近的控制物質(zhì)或人源樣本。三、干粉試劑批內(nèi)瓶間差如不夠10次測量的以實際次數(shù)為準(zhǔn)，但原則上不應(yīng)少于5次。四、如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)在技術(shù)

8、要求中增加校準(zhǔn)品溯源性及質(zhì)控品賦值有效性要求，并在附錄中明確校準(zhǔn)品溯源、質(zhì)控品賦值的程序。YY/T 1549-2017生化分析用校準(zhǔn)物2018/4/1生化分析用質(zhì)控物行標(biāo)已報批。關(guān)于LoB/ LoD/ LoQLoB LoD LoQ空白限（LoB）- 空白樣品檢測結(jié)果的最大值（應(yīng)有概率說明）。LoB = + 1.645 s檢出限（LoD）- （規(guī)定的）樣品中分析物能檢測到的最低含量。LoD = + 1.645 B注：也稱為“檢測下限”，“最小可檢測濃度”。定量限（LoQ）- 在既定的實驗條件下，在既定的可接受的精密度和準(zhǔn)確度范圍內(nèi)，進(jìn)行定量測定樣品中分析物的可以確定的最低含量。注：也稱為“測定下

9、限”和“測量范圍下限”?？瞻紫轑oB、檢出限LoD、定量限LoQ、線性范圍下限、測量范圍下限。這五個限值中的四個可能都是相同的（LoB低于LoD），或者它們都可能不同。可參考EP17-A檢出限和定量限的確定方案關(guān)于臨界值(Cut-Off)及灰區(qū)(CI95)臨界值：同一份樣本多次重復(fù)實驗中各有50%幾率獲得陽性和陰性結(jié)果時該分析物濃度。臨床敏感性：在患有明確臨床疾病的患者中，其檢測結(jié)果呈陽性的比率。篩查試驗臨床特異性：在沒有特定臨床疾病的患者中，其檢測結(jié)果呈陰性的比率。確認(rèn)試驗可參考EP12-A2定性檢測性能評估方案關(guān)于溯源校準(zhǔn)定值材料程序?qū)嵤┮患墔⒖紲y量程序廠家母校準(zhǔn)品計量的溯源性廠家常設(shè)測量

10、程序不確定度廠家產(chǎn)品校準(zhǔn)品用戶常規(guī)測量程序常規(guī)樣本用戶結(jié)果uc,rel u2 u2 u2 u2 u2廠家產(chǎn)品校準(zhǔn)品的相對不確定度為：X1,relX2 ,relm,rel均勻性,rel穩(wěn)定性,rel uc uc,rel c取95%置信區(qū)間，則k（包含因子）為2，擴(kuò)展不確定度 U k ucGB/T 21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性CNAS-GL29-2010 定值的一般原則和統(tǒng)計方法(ISO GUIDE35)關(guān)于基質(zhì)效應(yīng)與互通性如圖，WHO、CCS 和20份陰陽性標(biāo)本測定結(jié)果的坐標(biāo)點全部在回歸直線95%置信區(qū)間范圍內(nèi)，說明WHO稀釋液和CC

11、S制備物在2種檢測系統(tǒng)間全部具有良好的互通性。26份標(biāo)本在各試劑間線性R20.98，線性關(guān)系較好。WS/T 356-2011基質(zhì)效應(yīng)與互通性評估指南CLSI EP14-A2基質(zhì)效應(yīng)的評價關(guān)于出廠檢驗總局辦公廳關(guān)于醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求有關(guān)問題的通知（食藥監(jiān)辦械管201622號）五、產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標(biāo)和檢驗方法，其中哪些項目需要出廠檢驗，不在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理體系等確定生產(chǎn)過程中各個環(huán)節(jié)的檢驗項目，最終以產(chǎn)品檢驗規(guī)程的形式予以細(xì)化和固化，用以指導(dǎo)企業(yè)的出廠檢驗和放行工作，確保出廠的產(chǎn)品質(zhì)量符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)

12、注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求。總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南的通告（2016年第173號）二、質(zhì)量控制與成品放行（三）成品檢驗與成品放行成品檢驗規(guī)程的內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)覆蓋已注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求中需要常規(guī)控制的檢驗項目和檢驗方法。不能覆蓋的，應(yīng)當(dāng)在成品檢驗規(guī)程中予以說明。必要時，應(yīng)當(dāng)給出經(jīng)過確認(rèn)的替代解決方案。首次注冊-13.注冊檢驗報告 具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。 有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗，并符合相關(guān)要求。注：國家標(biāo)準(zhǔn)品認(rèn)定范疇；國家標(biāo)準(zhǔn)品的可獲得性。首次注冊-14.產(chǎn)品

13、說明書 申請人應(yīng)當(dāng)按照體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的有關(guān)要求，并參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則編寫產(chǎn)品說明書。 按照指導(dǎo)原則編寫的產(chǎn)品說明書應(yīng)當(dāng)提交一式兩份，并提交兩份產(chǎn)品說明書文本完全一致的聲明。首次注冊-15.標(biāo)簽樣稿 應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的要求。 產(chǎn)品外包裝上的標(biāo)簽必須包括產(chǎn)品通用名稱、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。 對于體外診斷試劑產(chǎn)品中的各種組分如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、清洗液等，其標(biāo)簽上必須標(biāo)注該組分的中文名稱和批號。如同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組分不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組分的批號。 標(biāo)識的使用 YY/T 0466.1-2016首

14、次注冊-16.符合性聲明（一）申請人聲明本產(chǎn)品 符合法規(guī)； 符合類別（注明分類編碼-體外診斷試劑分類子目錄）； 符合現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指南、規(guī)范，并提供標(biāo)準(zhǔn)的清單。（二）真實性聲明（由申請人出具）。申報延續(xù)注冊的要求1.應(yīng)在體外診斷試劑注冊證書有效期屆滿6個月前提出延續(xù)注冊申請；2.對于申請產(chǎn)品適用的醫(yī)療器械強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂的，應(yīng)符合新標(biāo)準(zhǔn)要求；或者有新的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品，該體外診斷試劑應(yīng)能達(dá)到新要求；對于申請產(chǎn)品適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂或者實施的，應(yīng)參照執(zhí)行；3.對用于罕見疾病以及應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的體外診斷試劑，食品藥品監(jiān)督管理部門可以在批準(zhǔn)該體外診斷試劑注冊時要求注冊人在

15、產(chǎn)品上市后進(jìn)一步完成相關(guān)工作，應(yīng)完成注冊證中載明的相關(guān)工作。國家藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于征求醫(yī)療器械延續(xù)注冊等部分申報資料要求修改意見的通知（藥監(jiān)辦函201849號）一、醫(yī)療器械延續(xù)注冊申報資料要求及說明將關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告附件5和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告附件4中：“五、注冊證有效期內(nèi)產(chǎn)品分析報告（一）產(chǎn)品臨床應(yīng)用情況，用戶投訴情況及采取的措施。（二）醫(yī)療器械不良事件匯總分析評價報告，報告應(yīng)對本產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說明在每一種情況下生產(chǎn)企業(yè)采取的處理和解決方案。對上述不良事件進(jìn)行分析評價，闡明不良事件發(fā)生的

16、原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。（三）在所有國家和地區(qū)的產(chǎn)品市場情況說明。（四）產(chǎn)品監(jiān)督抽驗情況（如有）。（五）如上市后發(fā)生了召回，應(yīng)當(dāng)說明召回原因、過程和處理結(jié)果。（六）原醫(yī)療器械注冊證中載明要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)總結(jié)報告，并附相應(yīng)資料?！毙薷臑椋骸拔?、原醫(yī)療器械注冊證中載明要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)總結(jié)報告，并附相應(yīng)資料?！眹宜幤繁O(jiān)督管理局辦公室關(guān)于征求醫(yī)療器械延續(xù)注冊等部分申報資料要求修改意見的通知（藥監(jiān)辦函201849號）二、醫(yī)療器械臨床試驗審批申報資料要求及說明將關(guān)于公布冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告醫(yī)療器械注2014年

17、第43號）附件7中的內(nèi)容作如下修改：一是將“二、證明性文件”中“（二）境外申請人應(yīng)當(dāng)提交：1.境外申請人注冊地或生產(chǎn)地址所在國家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的允許產(chǎn)品上市銷售的證明文件和合法資格證明文件。2.境外申請人在中國境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件或者機(jī)構(gòu)登記證明復(fù)印件?！毙薷臑椋骸埃ǘ┚惩馍暾埲藨?yīng)當(dāng)提交：境外申請人在中國境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件或者機(jī)構(gòu)登記證明復(fù)印件?！倍菍ⅰ熬?、倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見應(yīng)當(dāng)提交全部臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見。”修改為：“九、倫理委員會同意臨床試驗開展的書面

18、意見在多中心開展臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)提交牽頭單位倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見；在非多中心開展臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)提交全部臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見?！笨偩株P(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告2017年第187號三、體外診斷試劑注冊單元劃分指導(dǎo)原則（四）用于特定臨床預(yù)期用途、包含多項被測物且檢驗原理相同的試劑盒，以與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或者其他替代名稱進(jìn)行命名，產(chǎn)品以組合形式存在，原則上可劃分為同一注冊單元。多項聯(lián)檢試劑盒中被檢物質(zhì)限于對特定適應(yīng)癥有協(xié)同診斷意義的相關(guān)被檢物質(zhì)。（五）對于多項聯(lián)檢試劑盒不同的排列組合，原則上劃分為同一注冊單元。不同組合的情形僅限于各單

19、項的檢測反應(yīng)體系之間相對獨立，不相混合的情況。但是單項檢測試劑盒因產(chǎn)品名稱無法與多項檢測試劑盒統(tǒng)一，不建議與多項聯(lián)檢試劑劃分為同一注冊單元。（六）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。同一注冊單元中可以包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的不同水平。同一注冊單元中可同時包括含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的試劑盒和不含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的試劑盒。（七）同一注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的產(chǎn)品名稱和標(biāo)簽。體外診斷試劑與體外診斷儀器不能作為同一注冊單元進(jìn)行申報。總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知食藥監(jiān)械管2015247號一、關(guān)于新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實施之日前受理產(chǎn)品審查問題對于申報注冊的醫(yī)療

20、器械，其產(chǎn)品技術(shù)要求中引用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化的，除總局在發(fā)布、實施標(biāo)準(zhǔn)文件中另有規(guī)定外，在新標(biāo)準(zhǔn)實施之日前受理注冊檢驗的產(chǎn)品，仍按照原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗、審評和審批。自新標(biāo)準(zhǔn)實施之日起，企業(yè)應(yīng)實施新標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品應(yīng)符合新標(biāo)準(zhǔn)要求。二、關(guān)于延續(xù)注冊涉及強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)變化的問題延續(xù)注冊時，企業(yè)在產(chǎn)品不變的情況下，為適應(yīng)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)變化而修改產(chǎn)品技術(shù)要求和注冊證載明的其他許可事項（如性能結(jié)構(gòu)組成等）的情形，可以按照延續(xù)注冊提交申請，但應(yīng)提交由醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的檢驗報告。總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知食藥監(jiān)械管2015247號四、關(guān)于補(bǔ)充檢驗的檢驗機(jī)構(gòu)注冊審查時提出

21、補(bǔ)充檢驗要求的，應(yīng)在原檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗。五、關(guān)于延續(xù)注冊和原注冊證變更的銜接企業(yè)對原注冊證申請注冊變更，注冊變更文件登載的注冊證編號為原注冊證編號；如企業(yè)同時又對原注冊證申請延續(xù)注冊，延續(xù)注冊需核發(fā)新的注冊證編號。此種情況下，為了使延續(xù)注冊的注冊證關(guān)聯(lián)到注冊變更文件，可在延續(xù)注冊證備注欄中載明原注冊證編號，而無論本次注冊變更文件批準(zhǔn)時間在延續(xù)注冊批準(zhǔn)時間之前或之后，均可以與其延續(xù)注冊批準(zhǔn)的注冊證共同使用。六、關(guān)于醫(yī)療器械臨床評價資料提交依據(jù)醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用

22、授權(quán)書?？偩洲k公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知食藥監(jiān)辦械管2016117號一、對于體外診斷試劑說明書“基本信息”項目中下列內(nèi)容變化的，包括體外診斷試劑的注冊人或者生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱及聯(lián)系方式、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號的變化，進(jìn)口體外診斷試劑代理人聯(lián)系方式變化的情況，注冊人應(yīng)在相關(guān)信息變化后，自行修改。其中，生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號應(yīng)在相應(yīng)省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放生產(chǎn)許可證或者生產(chǎn)備案憑證后再行修改。二、對于體外診斷試劑說明書“醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號”項目，在相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證后，導(dǎo)致該項內(nèi)容變化的情

23、況，注冊人應(yīng)自行修改。三、對于體外診斷試劑說明書“標(biāo)識的解釋”項目，因注冊人按照YY/T 0466系列標(biāo)準(zhǔn)完善體外診斷試劑說明書中相應(yīng)標(biāo)識的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，注冊人應(yīng)自行修改。四、體外診斷試劑說明書“主要組成成分”中列明，必須配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑，由于相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)放醫(yī)療器械注冊證/備案憑證后，導(dǎo)致說明書中載明的配套使用的醫(yī)療器械或體外診斷試劑注冊證編號/備案憑證編號發(fā)生變化的情況，注冊人應(yīng)自行修改。1IVD概念及法規(guī)234IVD申報資料概述IVD說明書編寫要求IVD臨床試驗相關(guān)要求XXXX（產(chǎn)品通用名稱）說明書【產(chǎn)品名稱

24、】【檢驗結(jié)果的解釋】【檢驗方法的局限性】【產(chǎn)品性能指標(biāo)】【包裝規(guī)格】【預(yù)期用途】【注意事項】【檢驗原理】【標(biāo)識的解釋】【主要組成成分】【儲存條件及有效期】【適用儀器】【參考文獻(xiàn)】【基本信息】【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】【樣本要求】【檢驗方法】【陽性判斷值或者參考區(qū)間】注：以上項目（19項）如對于某些產(chǎn)品不適用,說明書中可以缺省。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部使用中文進(jìn)行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫表示?！井a(chǎn)品名稱】1

25、.通用名稱通用名稱應(yīng)當(dāng)按照體外診斷試劑注冊管理辦法規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。除特殊用途產(chǎn)品可在通用名稱中注明樣本類型外，其余產(chǎn)品的通用名稱中均不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。2.英文名稱原則上應(yīng)直譯。注：1、體外診斷試劑注冊管理辦法：體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般可以由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱；第二部分：用途，如診斷血清、測定試劑盒、質(zhì)控品等；第三部分：方法或者原理，如酶聯(lián)免疫吸附法、膠體金法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出。產(chǎn)品通用名稱=被測物質(zhì)名稱+用途+（方法或者原理）例：糖化血紅蛋白測定試劑盒（免疫比濁法）、降鈣素原（PCT）檢

26、測試劑盒（膠體金免疫層析分析法）2、體外診斷試劑分類子目錄、YY/T 1227-2014臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名、產(chǎn)品行標(biāo)。 3、特殊情形如果被測物組分較多或者有其他特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或者其他替代名稱。例：血氣檢測試劑（電極法） 4、第一類產(chǎn)品和校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，依據(jù)其預(yù)期用途進(jìn)行命名。例：樣本稀釋液、C反應(yīng)蛋白質(zhì)控品除特殊用途產(chǎn)品可在通用名稱中注明樣本類型外，其余產(chǎn)品的通用名稱中均不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。例：腦脊液和尿微量白蛋白 5、英文名稱如有，應(yīng)注明，正確翻譯?！景b規(guī)格】注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如測試/盒、人份/盒、mL，除國際通用計量單位外，

27、其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。注：1、可測試的樣本數(shù)或裝量。除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述，如有必要，可以在相應(yīng)中文后括號內(nèi)注明相關(guān)英文或縮寫。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。例1：1ml5、10ml50。例2：試劑1（R1）：100測試/盒, 試劑2（R2）：100測試/盒。2、如申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格較多，不同包裝規(guī)格之間應(yīng)按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進(jìn)行區(qū)分，統(tǒng)一以句號結(jié)束。如僅單一包裝規(guī)格，其后可以不加標(biāo)點符號。例1：48人份/盒例2：48人份/盒、96人份/盒。例3：抗體試劑：5ml5，緩沖液：

28、5ml5；抗體試劑10ml10，緩沖液：10ml10。例4: 4ml10（凍干制劑，復(fù)溶體積）3、如有貨號，可增加貨號信息。例：P001（貨號）：5人份/盒?！绢A(yù)期用途】第一段內(nèi)容詳細(xì)說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，如定性或定量檢測、自測、確認(rèn)等，樣本類型和被測物等，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點做適當(dāng)調(diào)整。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應(yīng)當(dāng)予以注明。第二段內(nèi)容說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。注：1、第一段預(yù)期用途描述應(yīng)明確“體外”、“定性或定量”、“樣本類型”、“被測物”等信息。例：用于體外定性檢測人全血中C反應(yīng)蛋白的含量。例：用于體外定量測定人血清中

29、胰淀粉酶的活性。2、試劑與儀器組成封閉系統(tǒng)，應(yīng)明確適用機(jī)型。例：與XX公司的XXX分析儀配套使用，用于XX。3、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品需明確所有項目。例：與本公司生產(chǎn)的xx試劑盒配套使用，用于檢測系統(tǒng)的校準(zhǔn)。例：與本公司生產(chǎn)的試劑盒配套使用，用于A、B、C、共X項項目的室內(nèi)質(zhì)量控制。注：4、第二段臨床適應(yīng)癥及背景情況（可參考IVD分類子目錄，校準(zhǔn)質(zhì)控品可無此段描述）5、臨床適應(yīng)癥應(yīng)與產(chǎn)品的管理類別相適應(yīng)，并提供文獻(xiàn)出處。臨床適應(yīng)癥的內(nèi)容影響產(chǎn)品分類，二類產(chǎn)品在臨床適應(yīng)癥表述時應(yīng)回避三類預(yù)期用途描述。6、血型及傳染四項（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋）產(chǎn)品需注明“本產(chǎn)品不適用于血源篩查”。7、慎用早期診斷、預(yù)測

30、等字樣。5、若變更臨床適應(yīng)癥，許可事項變更，需提交臨床試驗資料。如果具有新的臨床診斷意義且參考區(qū)間改變，應(yīng)按新產(chǎn)品申報。體外診斷試劑注冊管理辦法第59條【檢驗原理】詳細(xì)說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述?？刹捎梦淖置枋觯磻?yīng)方程式，圖示等方式。例： ALP以磷酸對硝基苯（4-NPP）為底物，2-氨基-2-甲基-1-丙醇（AMP）為磷酸?；氖荏w物質(zhì)，增進(jìn)酶促反應(yīng)速率。4-NPP在堿性溶液中為無色，在ALP催化下，4-NPP分裂出磷酸?；?，生成游離的對硝基苯酚（4-NP）。后者在堿性溶液中轉(zhuǎn)變成醌式結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)較深的黃色，在特定波長（如：405nm）監(jiān)測吸光度增高速率，計算ALP的活性。

31、對- 硝基苯磷酸鹽 H O 對- 硝基酚 磷酸ALP2注：產(chǎn)品基本反應(yīng)原理改變，按照新產(chǎn)品注冊申請。體外診斷試劑注冊管理辦法第59條【主要組成成分】1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：（1）說明名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性。（2）對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。（3）如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。 【主要組成成分】2.對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。3.對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品：（1）

32、說明主要組成成分及其生物學(xué)來源。（2）注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。（3）注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單（樣稿）或注明位置。注：1、明確主要組成成分、濃度；2、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)明確水平、狀態(tài)、基質(zhì)、靶值獲得方式。3、國家局原則上不將其他非IVD的醫(yī)療器械作為主要組分列入，如采血針）4、變更抗原、抗體等主要材料、供應(yīng)商，許可事項變更，需提供臨床試驗資料。【儲存條件及有效期】1說明產(chǎn)品的儲存條件如：28、18以下、避免禁止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。2有效期：說明在儲存條件下的有效期。如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)

33、品，打開包裝后產(chǎn)品或組分的有效期也必須注明。3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。注：1、書寫格式：儲存條件+有效期。明確保存溫度，不要用室溫、常溫等模糊字樣；長期穩(wěn)定性應(yīng)以月、日或小時為單位。例:28 保存，有效期為12個月。2、效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)穩(wěn)定性等。依據(jù)：注冊檢測報告或自行驗證報告。3、如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。組分最短效期原則。4、增加“生產(chǎn)日期，使用期限/失效日期見標(biāo)簽”字樣。GB/T 29791.2-2013體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息

34、標(biāo)示 第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑ISO 18113: 2009【適用儀器】說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。1、原則上應(yīng)具體到廠家+型號，不能泛指一個系列；注冊時需要提交所有適用機(jī)型的分析性能評估資料。2、通用設(shè)備描述條件，如酶標(biāo)儀/分光光度計，可不明確具體適用機(jī)型型號，但應(yīng)明確技術(shù)參數(shù)，如波長等。3、增加適用機(jī)型，許可事項變更，性能驗證或補(bǔ)充檢測。例：原來是半自動化學(xué)發(fā)光適用儀器，增加全自動化學(xué)發(fā)光適用儀器。【樣本要求】應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：1.適用的樣本類型。2.在樣本收集過程中的特別注意事項。3.所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。4.已知的干擾物。5.能

35、夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。注：1、說明樣本類型。如：血清、血漿、尿液、腦脊液等。2、特別注意事項指：對受試者要求、采集時間、采集方法、是否無菌操作等3、明確抗凝劑或防腐劑。如EDTA-K3、肝素等抗凝劑。4、已知的干擾物。如溶血(血紅蛋白)、黃疸(膽紅素)、脂血(甘油三酯)、治療藥物、類風(fēng)濕因子、自身抗體(ANA等)、人抗鼠抗體(HAMA)。注冊提供驗證資料需驗證具體濃度。5、明確不同樣本保存條件及時限（如溫度、時間、無菌等）、凍融次數(shù)等。注冊時要相應(yīng)的驗證報告或參考文獻(xiàn)。6、樣本穩(wěn)定性、抗凝劑種類、干擾物質(zhì)應(yīng)提供依據(jù)或驗證。7、藥典(2015版)二部凡例：常溫（室溫）是1030，

36、冷處是210，陰涼處是不超過20?！緳z驗方法】為保證試驗正確進(jìn)行，應(yīng)在以下幾方面對試驗每一步進(jìn)行詳細(xì)說明：1. 試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。2. 必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。3. 校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法。4. 質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。5. 試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。注：1、明確校準(zhǔn)和質(zhì)控周期。質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施2、試劑盒如未配套校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，注明已經(jīng)過驗證過、推薦使用

37、的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品來源。3、檢驗步驟應(yīng)明確、細(xì)化，如：離心步驟，涉及離心力、離心時間；各步驟的時間控制（如膠體金、ELISA產(chǎn)品觀察失效時限）；樣本及試劑在實驗過程的保存方式和注意事項；試驗用耗材或廢液的處理。3、若有實質(zhì)變更，為許可事項變更，需提交臨床試驗資料（100例）。【陽性判斷值或者參考區(qū)間】說明陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間的確定方法。注：1、定量產(chǎn)品應(yīng)說明參考區(qū)間；定性產(chǎn)品應(yīng)明確臨界值或最低檢測限，并對正常人進(jìn)行驗證。2、說明參考區(qū)間確立的依據(jù)，如 “經(jīng)對地區(qū)XX例正常人群樣本測試，采用.方法，建立該參考區(qū)間。”3、應(yīng)說明“建議實驗室建立自己的參考區(qū)間”。4

38、、適用時，應(yīng)明確不同年齡、性別、孕周、病程等的參考區(qū)間。5、體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則參考值（參考區(qū)間）（征求意見稿）（參考美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會 CLSI C28-A2） 。120個觀測值可以滿足90%的置信限，153個觀測值可以滿足95%的置信限，198個觀測值可以滿足99%的置信限。作為通行標(biāo)準(zhǔn)，推薦一個分析項目至少需要120個參考個體數(shù)。如果實驗分組，每一組至少需要120個參考個體數(shù)。如果這120個參考值中，有不符合正常樣本條件的值，將其排除后，應(yīng)補(bǔ)測符合標(biāo)準(zhǔn)的值，最終總體參考值不少于120個。【檢驗結(jié)果的解釋】說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試

39、驗。注：1、超出試劑盒測定范圍的測定結(jié)果：處理方法、試驗方法。2、定性產(chǎn)品還應(yīng)說明檢驗結(jié)果的識別方法。膠體金法、免疫熒光法、免疫組化等產(chǎn)品可附圖，說明結(jié)果：陽性結(jié)果、陰性結(jié)果、無效結(jié)果等。【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。注：1、說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。2、說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾、超出線性范圍需稀釋、產(chǎn)生假陰性（假陽性）的原因等。3、超出線性范圍需稀釋的比例，驗證。【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。注：1、來源技術(shù)要求、臨床試驗資料(e.g D-Dimer)。2、簡要說明采

40、用的試驗方法?！咀⒁馐马棥孔⒚鞅匾淖⒁馐马棧绫酒穬H用于體外診斷等。如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。注：1、潛在感染性的警告，包括生物安全注意事項、使用時注意事項、廢棄物注意事項等。如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，必須給出具有潛在感染性的警告。廢棄物處理應(yīng)明示按我國法律法規(guī)規(guī)定處理，有特殊處理方式的應(yīng)明示，含有毒有害物質(zhì)的應(yīng)明示物質(zhì)名稱及濃度。2、其它：如不能混合不同試劑盒中的試劑；使用前恢復(fù)至室溫等。標(biāo)簽中圖標(biāo)解釋【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。參考 YY/T 0466.1-2016醫(yī)療器械_用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符合 第1部分：通

41、用要求例：【參考文獻(xiàn)】注明引用的參考文獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)格式應(yīng)符合GB/T 7714-2015文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則。常用格式如下：(1)期刊序號 主要作者.文獻(xiàn)題名J.刊名，出版年份，卷號(期號)：起止頁碼.例如: 1 袁慶龍，候文義.Ni-P 合金鍍層組織形貌及顯微硬度研究J.太原理工大學(xué)學(xué)報，2001，32(1)：51-53.(2)專著序號 著者.書名M.出版地：出版者，出版年.起止頁碼.例如：2 劉國鈞，王連成.圖書館史研究M.北京：高等教育出版社，1979.15-18，31.(3)國際、國家標(biāo)準(zhǔn)序號 標(biāo)準(zhǔn)編號，標(biāo)準(zhǔn)名稱S.例如：3 GB/T 161591996，漢語拼音正詞法基本規(guī)則S.【基

42、本信息】1. 境內(nèi)體外診斷試劑（1）注冊人（或者備案人）與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人（或者備案人）/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所聯(lián)系方式售后服務(wù)單位名稱聯(lián)系方式生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號【基本信息】1. 境內(nèi)體外診斷試劑（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人（或者備案人）名稱住所聯(lián)系方式售后服務(wù)單位名稱聯(lián)系方式受托企業(yè)的名稱住所生產(chǎn)地址生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號【基本信息】2. 進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注：注冊人（或者備案人）/生產(chǎn)企業(yè)名稱住所生產(chǎn)地址聯(lián)系方式售后服務(wù)單位名稱聯(lián)系方式代理人的名稱住所聯(lián)系方式【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求

43、編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）注明該產(chǎn)品的注冊證編號或者備案憑證編號?！菊f明書核準(zhǔn)日期及修改日期】 注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。1IVD概念及法規(guī)234IVD申報資料概述IVD說明書編寫要求IVD臨床試驗相關(guān)要求已發(fā)布的與IVD臨床相關(guān)的法規(guī)文件體外診斷試劑注冊管理辦法2014.102014.102015.52015.72016.62016.52016.52016.52016.92017.102017.112017.11體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則IVD不適用IVD不適用關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查程序醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點醫(yī)療器械臨床試驗檢查結(jié)果判定原則（征求）總局關(guān)于發(fā)布第二批免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告總局關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)15個品種116個品種體外診斷試劑注冊管理辦法第五章 臨床評價（第28條第40條）（條款數(shù)僅次于第六章產(chǎn)品注冊17條）臨床試驗 體外