學(xué)術(shù)報(bào)告-糖尿病與細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展

1、Diabetes&Autophagy一、二型糖尿?。═ype 2 Diabetes）糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝系統(tǒng)疾病。并可引發(fā)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響人體健康。目前，糖尿病已逐漸成為危害人類健康的三大疾病之一。糖尿病根據(jù)其發(fā)病原因，可分為1型和2型糖尿病兩種類型。其中2型糖尿病患者約占患病人群的90%，多因后期飲食等因素，導(dǎo)致細(xì)胞的功能衰退，形成胰島素分泌的相對不足。二、自噬（Autophagy）自噬：是一種溶酶體依賴性降解途徑，主要涉及細(xì)胞內(nèi)長壽蛋白和受損傷細(xì)胞器的降解，其既是細(xì)胞保守的自我防御機(jī)制，又是一種程序性細(xì)胞死亡機(jī)制，與機(jī)體的多種疾病有著密切關(guān)系。 降解細(xì)胞中物質(zhì)的途徑 形

2、成自噬體：大多數(shù)長壽命蛋白質(zhì)和細(xì)胞器蛋白酶體消化：短壽命蛋白1.自噬的發(fā)生過程1.1、誘導(dǎo)自噬發(fā)生富營養(yǎng)條件抑制自噬的發(fā)生饑餓誘導(dǎo)自噬的發(fā)生 3-磷酸磷脂肌醇激酶（PI3K）/Tor參與調(diào)控自噬的發(fā)生Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.1.2.形成自噬體自噬被誘導(dǎo)后，兩層膜的自噬體就在胞漿中形成，將要被降解的胞漿成分隔離開來，形成雙層膜自噬體。1.3.與溶酶體融合哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，自噬體在溶酶體上定植，以

3、及與溶酶體融合。1.4.自噬體的崩解自噬體到達(dá)溶酶體后，兩層膜與溶酶體膜很快融合。Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.2.自噬的作用“雙刃劍”一方面，自噬參與降解異常蛋白質(zhì)，有助于防止細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)的蓄積，對生物體正常發(fā)育、面對環(huán)境脅迫的響應(yīng)極為重要，對防止某些疾病，如心肌病，腫瘤、神經(jīng)退行性疾病病變、病原微生物侵染以及對防止老化、延長壽命有積極作用；另一方面，自噬過度活躍又會(huì)損傷細(xì)胞器，如造成線粒體

4、功能障礙，從而對細(xì)胞有害。過度激活的自噬體行為可能參與神經(jīng)退行性疾病的致病過程。三.糖尿病與自噬自噬通過參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙以及炎癥反應(yīng)等過程，維持胰島細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。3.1 細(xì)胞自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡：當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、未折疊的蛋白質(zhì)，持續(xù)地在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中聚集，可引發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（Unfold protein response，URP），最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。胰島細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度發(fā)達(dá)，蛋白質(zhì)合成與分泌旺盛，極易發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。糖尿病患者的不良習(xí)慣及遺傳等因素破壞胰島素原的折疊效應(yīng)胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡加重糖尿病病情細(xì)胞自噬細(xì)胞自

5、噬可以幫助清除錯(cuò)誤的折疊蛋白和受損細(xì)胞器，幫助細(xì)胞渡過難關(guān)。3.2 細(xì)胞自噬與線粒體功能障礙線粒體“動(dòng)力工廠”，在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的超氧化物等活性氧（ROS）可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能衰退。糖尿病患者體內(nèi)，抗氧化能力失調(diào)，導(dǎo)致由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷加重，線粒體功能失調(diào)。ROS水平增高，激活自噬后通過清除損傷的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，降低ROS對細(xì)胞的毒害作用；相反，這些降解和清除行為會(huì)使ROS進(jìn)一步聚集，促使胰島素抵抗的法傷，導(dǎo)致心血管疾病、腎病和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。能量線粒體ROS氧化應(yīng)激反應(yīng)線粒體功能衰退3.3 細(xì)胞自噬與炎癥反應(yīng)有研究發(fā)現(xiàn)，慢性組織炎癥是糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血糖，能夠刺激胰島細(xì)胞，激活NOD-樣受體家族成員炎癥因子NLRP3，進(jìn)一步活化Caspase1、白細(xì)胞白介素IL-1和IL-18等細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥。高血糖刺激胰島細(xì)胞激活NOD-樣受體家族成員炎癥因子NLRP3，Caspase1，IL-1和IL-18引發(fā)炎癥自噬炎癥過