04風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在藥品微生物檢驗(yàn)控制中的應(yīng)用-蘇州 王似錦

1、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在制藥行業(yè)污染微生物過(guò)程控制中的應(yīng)用中國(guó)食品藥品檢定研究院微生物檢測(cè)室王似錦2019-04目錄Contents一部分第三部分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制第二部分第四部分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用1、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)31、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)歐盟GMP附錄1（征求意見(jiàn)稿）41、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期內(nèi)對(duì)藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過(guò)程。（ICH Q9）典型的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序（ICH Q9）51、風(fēng)險(xiǎn)分

2、析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)微生物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：PDA TR6761、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)微生物檢驗(yàn)的特點(diǎn)71、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)當(dāng)微生物的數(shù)量（濃度）較低時(shí)，其單位體積內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)的概率分布服從泊松分布。S1 S2 S3 S4 S5P 0 = ， = 2.71828潔凈區(qū)某點(diǎn)連續(xù)5天的沉降菌監(jiān)測(cè)結(jié)果81、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)滅菌過(guò)程中，微生物數(shù)量在濃度、單位產(chǎn)品和整批產(chǎn)品中的對(duì)應(yīng)關(guān)系 示例（D121值0.5min，初始微生物負(fù)載1000cfu/瓶，1000瓶，100ml/瓶）。121暴熱時(shí)間（分鐘） 微生物濃度（CFU/mL）

3、污染品的概率（PNSU）無(wú)菌保證水平（SAL）單位產(chǎn)品中的存活的微 腔室中存活的微生物數(shù)生物數(shù)量（100mL） 量（1000瓶）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.51010001001000000100000100001000100/0.110/0.011/0.0010.11/100.00010.000010.0000010.00000010.000000010.010.0010.00010.000010.0101/1001/10001/100001/1000001/100000010.10.010.001191、風(fēng)險(xiǎn)分析與微生物污染的控制質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) N0=5.51

4、05CFU，D121=1.5。121暴熱：時(shí)間 對(duì)數(shù)值01.535.744.743.742.741.740.74-0.26-1.26-2.26陽(yáng)性區(qū)4.567.59陰陽(yáng)并存區(qū)10.512陰陽(yáng)并存區(qū)陽(yáng)性區(qū)陰性區(qū)102、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)無(wú)菌藥品 與 非無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品sterile products 指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。（中國(guó)GMP） 通過(guò)經(jīng)驗(yàn)證的滅菌（除菌）方法以及過(guò)程控制，其無(wú)菌保證水平（SAL）達(dá)到10-6。非無(wú)菌藥品non-sterile products 根據(jù)藥品的產(chǎn)品屬性、使用途徑以及用藥人群等其微

5、生物負(fù)載控制在一定的水平以內(nèi)。（美國(guó)藥典）112、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)藥典對(duì) 藥品污染 的控制 中國(guó)藥典四部1105微生物計(jì)數(shù)法 需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)微生 計(jì)數(shù) 中國(guó)藥典四部1106控制菌檢查法 特定污染微生物的控制（七種）控制菌檢查標(biāo)準(zhǔn)限值 中國(guó)藥典四部1107微生物限度標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)劑型和給藥途徑制定限度標(biāo)準(zhǔn)雖然中國(guó)藥典2015年版的微生物檢驗(yàn)與控制策略已經(jīng)與ICH協(xié)調(diào)方法（歐洲、美國(guó)和日本藥典）基本一 ，但是，這樣是否表示已經(jīng)足夠？122、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)132、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)142、風(fēng)

6、險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)152、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)非無(wú)菌藥品的微生物污染影響因素 制藥用水選擇合適用途的水、水系統(tǒng)的微生物監(jiān)控、防止生物膜的形成 原輔料供應(yīng)商、檢驗(yàn)方法、制定標(biāo)準(zhǔn)、包裝與運(yùn)輸、儲(chǔ)存與取樣重要程度 生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)選擇、維修保養(yǎng)、表面光滑程度、清潔與干燥 人員無(wú)菌藥品主要微生物污染源，培訓(xùn)（基礎(chǔ)知識(shí)與操作），管理 生產(chǎn)環(huán)境設(shè)計(jì)、人流物流走向、良好 清潔消毒 劃、環(huán)境監(jiān)控與評(píng)估USP Bioburden Control of Nonsterile Drug Substances and Products162、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微

7、生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)美國(guó)藥典USP非無(wú)菌藥品潛在的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)藥典的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)給藥途徑需氧菌總數(shù)/霉菌和酵 控制菌母菌總數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)102/101102/101102/101102/101102/102103/10G-吸入劑大腸、金葡、銅綠、大腸、金葡、銅綠金葡、銅綠鼻用制耳用制劑陰道用藥外用制劑直腸用藥口服液體液體膠囊金葡、銅綠、白念、梭菌金葡、銅綠金葡、銅綠1 101102/101103/102大腸、（沙門(mén)）大腸、（沙門(mén)）大腸、（沙門(mén)）低風(fēng)險(xiǎn) 口服片劑和固體膠囊172、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)USP had a test for the “Bact

8、eriological Examination ofGelatin” as early as 1942However, most non-sterile medications in the USwere not required to assay for microbiologicalquality attributes until the introduction of theMicrobial Limits Tests in 1970In the late 1960s several outbreaks of disease weretraced back to pathogen con

9、taminated medications,and this prompted increased attention to the microbialcontent of non-sterile drugsLater in the 1980s there was a series of articlesappearing in the literature describing contaminationby P. cepacia (currently Burkholderia cepacia) USP與FDA的目標(biāo)一致：藥品的安全性！ USP的是最低要求！This lead to the

10、addition of requirements in the 21CFR to ensure that there are not objectionableorganisms in product released to market 企業(yè)有責(zé)任保證上市產(chǎn)品的安全，即不含有威脅或損害患者健康的不可接受微生物！182、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)什么是不可接受微生物？What are Objectionable Microorganisms？1）可在藥品中繁殖，并對(duì)其化學(xué)、物理性質(zhì)產(chǎn)生不利影響，并破壞該藥品的功能及療效的微生物。2）在藥品中存在的數(shù)量以及致病性會(huì)導(dǎo)致特定

11、給藥途徑下使用該藥品治療的患者發(fā)生感染的微生物。192、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn) 柵欄技術(shù)（Hurdle Technology, HT） 把高溫、低溫、高壓、水分活度、調(diào)節(jié)pH、輻照、氧化還原電勢(shì)、添加防腐劑等因素歸納為柵欄因子。并提出食品的防腐就是調(diào)控這些因子，打破微生物內(nèi)在平衡，從而限制微生物的活性與 品腐敗。這些因子相互作用形成了特殊的防止食品腐敗變質(zhì)的柵欄，對(duì)食品的防腐保持聯(lián)合作用及柵欄效應(yīng)。 柵欄因子間的相互作用以及與食品中微生物的相互作用的結(jié)果，不僅僅是這些因子單獨(dú)效應(yīng)的簡(jiǎn)單累加，而是相乘的作用，這種效應(yīng)稱作柵欄效應(yīng)（hurdle effect）.202、

12、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)革蘭氏陰性菌aw0.91；革蘭氏陽(yáng)性菌、酵母菌aw 0.86；霉菌aw 0.77;耐鹽細(xì)菌、嗜滲酵母、耐旱霉菌 0.60212、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)水分活度調(diào)節(jié)最低生長(zhǎng)水分活度20180108-1120170801-1 CICC10857劑NaCl甘油蔗糖0.9780.9440.9780.9780.9550.9780.9780.9550.971222、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)水分活度調(diào)節(jié)劑 最低生長(zhǎng)水分活度NaCl甘油蔗糖0.930.870.86232、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用

13、質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)242、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)252、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)不可接受微生物的檢驗(yàn)決策矩陣（綠色-低風(fēng)險(xiǎn)，黃色-中風(fēng)險(xiǎn)，紅色-高風(fēng)險(xiǎn)）劃線接種于藥典選擇性平板和非選擇平板劃線接種于藥典選擇性平 劃線接種于藥典選擇性平免 抑制（TSA），對(duì)選擇性平板 板和非選擇平板（TSA、 板和非選擇平板（TSA、上的異常菌落和TS 平板 血平板和LMA），對(duì)平板 血平板和LMA），對(duì)平板免疫力低下侵入性治療高上超內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的 落進(jìn)行 上所有的菌落進(jìn)行鑒定鑒定上所有的菌落進(jìn)行鑒定劃線接種于藥典選擇性平劃線接種于選擇性平板和非選擇 板（TSA），

14、對(duì)選擇 平板上的異常菌落和TSA平板上所有的菌落進(jìn)行鑒定板和非選擇平板劃線接種于藥典選擇性平板和非選擇平板（TSA、血平板和LMA），對(duì)平板上所有的菌落進(jìn)行鑒定（TSA），對(duì)選擇性平板上的異常菌落和TSA平板上超內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的菌落進(jìn)行鑒定老年人/兒童劃線接種于藥典選擇 平板和非選擇平板劃線接種于藥典選擇性平劃線接種于藥典選擇性平 （TSA），對(duì)選擇性平板 板和非選擇平板（TSA、一般人群板并常菌落進(jìn)行鑒定 上的異常菌落和TSA平板 血平板和LMA），對(duì)平板上超 控 準(zhǔn)的菌落進(jìn)行 上所有的菌落進(jìn)行鑒定鑒定口服片劑，膠囊劑液體膠囊；陰道用栓劑、軟膏劑和乳劑氣霧劑，干粉噴霧劑口服液（非水溶直腸栓劑或軟膏

15、劑乳劑局部用洗劑、軟膏劑和 鼻噴劑乳劑耳用制劑低口 液（水溶液）劑型風(fēng)險(xiǎn)26低高2、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)建議的放行策略： 低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：按照中國(guó)藥典1107和各論進(jìn)行檢驗(yàn)，未檢出控制菌并且微生物計(jì)數(shù)低于限值，即可放行。 中風(fēng)險(xiǎn)： 照中國(guó)藥典1107和各論進(jìn)行檢驗(yàn)，未檢出控制菌，TSA平板上分離的菌經(jīng)鑒定為無(wú)害，并且微生物計(jì)數(shù)低于限值，可放行。 高風(fēng)險(xiǎn)：按照中國(guó) 典1107和各論進(jìn)行檢驗(yàn)，未檢出控制菌，TSA、血平板和LMA上分離的菌經(jīng)鑒定為無(wú)害，并且微生物計(jì)數(shù)低于限值，可放行。272、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)282、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物

16、控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)292、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)302、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法和工具，根據(jù)中國(guó)藥典和美國(guó)藥典的具有潛在危害微生物的判斷原則，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并作出科學(xué)的判斷、采取合理的措施。以下因素可做參考：1. 菌種信息和特性 定該微生物種屬信息（最好是種），結(jié)合相關(guān)資料判斷其是否病原微生物。查詢?cè)撐⑸锵嚓P(guān)生理生化特性，如PH耐受、鹽耐受、糖耐受、生長(zhǎng)所需水活度等。2. 微生物的來(lái)源：來(lái)源于環(huán)境、動(dòng)物、植物、人或水系統(tǒng)。微生物的存在形式：營(yíng)養(yǎng)體或芽胞。是否會(huì)產(chǎn)生生物膜。3. 數(shù)量：高載荷對(duì)于藥品的生產(chǎn)、原輔

17、料都存在潛在的影響，也暗示著該微生物是否能在當(dāng)前環(huán)境下增殖。4. 生產(chǎn)工藝和包裝工藝評(píng)估：是否有影響微生物的關(guān)鍵控制點(diǎn)。是否有5. 產(chǎn)品特性：是原輔料還是終產(chǎn)品被污染；產(chǎn)品的pH值、營(yíng)養(yǎng)情況、水分活度、儲(chǔ)存溫度等相關(guān)特點(diǎn)。6. 24小時(shí)之內(nèi)患者攝入或接觸的微生 數(shù)量。7. 產(chǎn)品的用藥人群和用藥途徑。312、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)332、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)342、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)352、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)362、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)

18、估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)372、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)382、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)392、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在不可接受微生物控制中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)403、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)CFDA-藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）413、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)第二章 質(zhì)量管理第五條【資源配備】為確保數(shù)據(jù)可靠性，機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、技術(shù)、設(shè)施和設(shè)備。第六條【風(fēng)險(xiǎn)管理】質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是數(shù)據(jù)管理的重要工具，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期和數(shù)據(jù)生命周期?；跀?shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)的

19、程度，采用合適的管理措施，有效控制風(fēng)險(xiǎn)。第七條【管理要求】應(yīng)當(dāng)建立規(guī)程確保數(shù)據(jù)可靠性，監(jiān)測(cè)和預(yù)防可能影響數(shù)據(jù)可靠性的風(fēng)險(xiǎn)。第二十六條【原始數(shù)據(jù)審核】應(yīng)當(dāng)建立規(guī)程確保原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。電子數(shù)據(jù)的審核應(yīng)當(dāng)包括對(duì)電子元數(shù)據(jù)的審核。（一）應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)級(jí) 規(guī)定數(shù)據(jù)審核的方法和內(nèi)容。第五章 系統(tǒng)第三十二條【原則】用于數(shù)據(jù)的 集、存儲(chǔ)、處理、分析、審核、報(bào)告、轉(zhuǎn)移、備份、歸檔及檢索的系統(tǒng)可以是計(jì)算機(jī)化的或紙質(zhì)的，并至少應(yīng)當(dāng)滿足以下條件：（一）能夠防止并發(fā)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)有意或無(wú)意篡改、刪除、丟失、缺失、替換、謄寫(xiě)等不規(guī)范的操作；423、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)PDA 第80號(hào)技術(shù)

20、報(bào)告藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性管理系統(tǒng)433、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)微生物實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)可靠性3、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)國(guó)外審計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的關(guān)于微生物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室關(guān)于數(shù)據(jù)可靠性方面的問(wèn)題沒(méi)有正確記錄環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，如A級(jí)潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)控結(jié)果確實(shí)有菌生長(zhǎng)，但在結(jié)果記錄中卻顯示無(wú)菌生長(zhǎng)（A級(jí)環(huán)境監(jiān)控平板長(zhǎng)有16個(gè)菌落，在結(jié)果記錄中顯示為0）。12實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有完善的質(zhì)量保證體系確保能夠正確無(wú)誤的對(duì)無(wú)菌檢查結(jié)果進(jìn)行報(bào)告、調(diào)查和記錄（5個(gè)批次的藥品因?yàn)闊o(wú)菌檢查陽(yáng)性結(jié)果被拒絕 行，但并未進(jìn)行調(diào)查。公司規(guī)定，只有當(dāng)超過(guò)1個(gè)培養(yǎng)罐陽(yáng)性時(shí)才啟動(dòng)調(diào)查程

21、序）。公司委托第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，公司直接采納了對(duì)方的審計(jì)清單，并未進(jìn)行進(jìn)一步的確 。3453、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)大量的數(shù)據(jù)，如何處理？463、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)473、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)舉例：1. 無(wú)菌檢查2. 無(wú)菌生產(chǎn)工藝最終過(guò)濾前的微生物負(fù)載3. 某口服液的控制菌檢查4. 某凝膠劑生產(chǎn)用水的微生物限度檢查5. 某口服膠囊劑的輔料的微生物限度檢查6. 某滴眼液的抑菌效力檢查7. 某口服片劑生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境監(jiān)控484、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)1風(fēng)險(xiǎn)分析-FMEA失效

22、模式和效果分析風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)險(xiǎn)How bad?Se erity管多嚴(yán)重？理What can gowrong?What rank ofIs there a needfor action?How often?Oc rrence基risk？什么可能出錯(cuò)？需要采取什么行動(dòng)？本多頻 ？風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)如何（失效模式及原因）原HowDetectable?理多難探測(cè)？494、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)1風(fēng)險(xiǎn)分析-FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的表達(dá)可以使用定性描述，也可以使用定量描述。嚴(yán)重性01污染源的微生物濃 （數(shù)量）產(chǎn)品暴露于接觸表面或空氣的面積可能性02微生物轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中的難易程度（微生物

23、分散、傳播和沉降的能力）與核心區(qū)域的距離控制方法的有效性03可檢測(cè)性發(fā)現(xiàn)微生物污染的能力監(jiān)控方法和頻率504、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析潔凈區(qū)微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析ABCD/濃度擴(kuò)散和傳播能力與核心區(qū)域的距離控制方法的有效性微生物污染數(shù)量514、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析利用危害分析對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)因素A風(fēng)險(xiǎn)因素B擴(kuò)散和傳播能力0（無(wú)）風(fēng)險(xiǎn)因素C風(fēng)險(xiǎn)因素D微生物污染數(shù)量0（無(wú)）與核心區(qū)域的距離 控制方法的有效性0（遙遠(yuǎn)）0（完全隔離）0.5（非常低）1（低）0. （非常低）1（低）0.5（走廊和氣閘）1（潔凈室邊緣）

24、1.5（潔凈室）2（核心區(qū)）0.5（非常好的控制）1（良好的控制）1.5（適中的控制）2（無(wú)控制）1.5（中）2（高）1.5（中）2（高）524、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的舉例說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)因素A風(fēng)險(xiǎn)因素B風(fēng)險(xiǎn)因素C風(fēng)險(xiǎn)因素D風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)控制區(qū)域微生物污染數(shù)量 擴(kuò)散和傳播能力 與核心區(qū)域的距 控制方法的有效離性1.生產(chǎn)潔凈室的 1.5（中）外圍（潔凈走廊）1（低）2（高）0.5（走廊和氣閘）1（良好的控制） 0.75低2.潔凈室的B級(jí)環(huán) 1（低）境（用于A級(jí)保護(hù)）1.5（潔凈室）1（良好的控制） 3中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分a4 風(fēng)險(xiǎn)高c：2 風(fēng)險(xiǎn)低b：2，4 風(fēng)險(xiǎn)中534

25、、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的舉例說(shuō)明控制區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 適當(dāng)?shù)目刂品椒ㄓ行У谋O(jiān)控/控制措施1.生產(chǎn)潔凈室0.751.風(fēng)量監(jiān)測(cè)2.壓差監(jiān)測(cè)3.懸浮粒子的監(jiān)測(cè)4.沉降菌充足的潔凈風(fēng)量和足夠的換的外圍（潔凈 低 氣次數(shù)走廊）2.潔凈室的B級(jí) 3環(huán)境（用于A級(jí) 中保護(hù)）1.風(fēng)量2.消毒措施3.減少和規(guī)范人 操作1、懸浮粒子、沉降菌、浮游菌2、消毒效果驗(yàn)證和檢測(cè)，表面菌3、B級(jí)區(qū)域人數(shù)限制，人員操作SOP，人員表面菌監(jiān)控等544、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)2微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)分析高風(fēng)險(xiǎn)的核心區(qū)（產(chǎn)品直接暴露的A級(jí)灌裝區(qū)）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)考慮：A污染表面

26、帶入的微生物污染，如操作人員的手套和手臂等。B隨潔凈 帶入的附著微生物微粒的沉積效果。C高效過(guò)濾器的檢漏測(cè)試和完整性的保證。554、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析 5：產(chǎn)品受到污染，會(huì)導(dǎo)致患者健康受損FMEA（失敗模式和效果分嚴(yán)重 4：關(guān)鍵區(qū)域污染，影響到產(chǎn)品質(zhì)量 3：關(guān)鍵區(qū)域污染，可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量 2：關(guān)鍵區(qū)域周邊污染，且有嚴(yán)重的趨勢(shì) 1：污染與關(guān)鍵區(qū)域存在一定距離 5：每周二次以上，30%析）評(píng)分在污染控制中的應(yīng)用嚴(yán)重性：1-5分S風(fēng)RPN風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)可能性：1-5分 4：34天一次，30% 3：每周一次，5%險(xiǎn)O評(píng) 2：每個(gè)月一次，1% 1：每3個(gè)月

27、一次，0.03% 5：無(wú)法檢測(cè)到污染估工D可檢測(cè)性：1-5分只能通過(guò)終產(chǎn)品檢驗(yàn)才能發(fā)現(xiàn)污染輕微在生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)部分污染源具 ：在生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)大部分污染源 1：所有污染源均能夠被檢測(cè)564、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析FMEA（失敗模式和效果分析）評(píng)分在污染控制中的應(yīng)用01 舉例02 步驟03 失敗模式放置于D級(jí)潔凈區(qū)的無(wú)菌檢測(cè)用隔離器。污染菌由環(huán)境進(jìn)入隔離器的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。裝載隔離器，表面滅菌后進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)。無(wú)菌檢測(cè)過(guò)程中隔離器內(nèi)部有微生物存在。因素描述評(píng)分5嚴(yán)重性可能性隔離器內(nèi)表面滅菌失效，微生物從環(huán)境中進(jìn)入隔離器。隔離器內(nèi)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)

28、控； 氧化氫表面滅菌過(guò)程經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，能夠殺滅106的芽1胞；回顧每個(gè)滅菌循環(huán)參數(shù)（時(shí)間、溫度、過(guò)氧化氫注入量、持續(xù)時(shí)間等）均在正常范圍。1可檢測(cè)性 隔離器的背景環(huán)境進(jìn)行環(huán)境監(jiān)控； 范人員穿著和進(jìn)場(chǎng)程序；隔離器內(nèi)部每次都進(jìn)行環(huán)境監(jiān)控；隔離器內(nèi)保持正壓，且空氣通過(guò)高效過(guò)濾器進(jìn)入隔離器內(nèi)部。FMEA得分=511=5574、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析0.1%，風(fēng)險(xiǎn)高沉降菌監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估產(chǎn)品瓶口面積：1 cm21 min風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分產(chǎn)品暴露面積 產(chǎn)品暴露時(shí)間0.03-0.1%，風(fēng)險(xiǎn)中污染率（%）=沉降菌數(shù) 平皿面積64cm2（ 徑9cm）平皿暴露時(shí)

29、間1 cfu240min（4h）11風(fēng)險(xiǎn)低產(chǎn)品污染微生物的概率=1=0.0065%0.03%，風(fēng)險(xiǎn)低64240584、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析手部采樣監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分采樣檢測(cè)的微生物數(shù)量采 點(diǎn)的位 （核手部直接接觸操作還是預(yù)行為的持續(xù)時(shí)間樣置干心灌裝區(qū)或其它區(qū)域）使用工具 微生物數(shù)量接觸位置干預(yù)方式持續(xù)時(shí)間594、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析采樣監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估01 舉例接觸位置評(píng)分表接觸位置評(píng)分 評(píng)分原因描述0.5無(wú)菌生產(chǎn)工藝。遠(yuǎn)離核心灌裝區(qū)的設(shè)備表面氣流模型數(shù)據(jù)顯示

30、污染物進(jìn)入核心灌裝區(qū)單向空氣流的風(fēng)險(xiǎn)很低0.5卸料區(qū)該區(qū)域西林瓶處于密閉或半壓塞狀態(tài)，操作均使用工具，污染的可能性比較低。02 步驟1.0料區(qū)西林瓶處于開(kāi)口狀態(tài)，操作使用工具，污染的可能性較卸料區(qū)高。A+B核心灌裝區(qū)，手部操作604、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析接觸位置評(píng)分表（續(xù)）手部采樣監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)接觸位置 評(píng)分 評(píng)分原因描述1.5膠塞漏斗西林瓶處于半壓塞狀態(tài)，如果直接干預(yù)，微生物有可能進(jìn)入產(chǎn)品內(nèi)部。風(fēng)險(xiǎn)高于卸料區(qū)和上料區(qū)，但干預(yù)行為很少。01 舉例1.52該區(qū)域?yàn)?級(jí)區(qū)域，西林瓶半壓塞狀態(tài)，并裝在托盤(pán)上。A凍干機(jī)上料無(wú)菌生產(chǎn)工藝。灌裝點(diǎn)（空氣取樣點(diǎn)

31、）放置空氣采樣設(shè)備，不接觸灌裝設(shè)備（如灌裝針頭、天平等），但是會(huì)直接干擾A級(jí)潔凈環(huán)境2過(guò)濾轉(zhuǎn)移容器的連接，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)，該操作需要人員干擾和無(wú)菌操作，如果污染會(huì)影響到產(chǎn)品。該操作時(shí)間較短，30s。02 步驟2.52.設(shè)備連接連接容器到灌裝機(jī)，該操作需要人員干擾和無(wú)菌操作，如果污染會(huì)影響到產(chǎn)品。A+B核心灌裝區(qū)，手部操作灌裝點(diǎn)（干預(yù)）灌裝核心區(qū)，干預(yù)行為（如調(diào)整灌裝針頭）有可能導(dǎo)致微生物直接污染產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)較高。614、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析采樣監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估干預(yù)行為評(píng)分表干預(yù)行為 評(píng)分 評(píng)分原因描述01 舉例0.51使用

32、鑷子或工具操作人員不直接接觸設(shè)備，使用的工具為無(wú)菌的。無(wú)菌生產(chǎn)工藝。手直接操作人員的手直接接觸設(shè)備，會(huì)導(dǎo)致較高的風(fēng)險(xiǎn)。盡管在操作之前會(huì)進(jìn)行手部的消毒。持續(xù)時(shí)間評(píng)分表02 步驟持續(xù)時(shí)間 評(píng)分 評(píng)分原因描述A+B核心灌裝區(qū)，手部操作30s0.51干預(yù)時(shí)間較短。30s120s120s干預(yù)時(shí)間為平均值。干預(yù)時(shí)間大于平均值。1.5624、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)3潔凈室的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析采樣監(jiān)測(cè)結(jié)果用于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估9，風(fēng)險(xiǎn)高01 舉例風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分無(wú)菌生產(chǎn)工藝。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=微生物數(shù)量接觸位置干預(yù)方式持續(xù)時(shí)間48，風(fēng)險(xiǎn)中=12.50.51=1.2502 步驟風(fēng)險(xiǎn)低A+B核心灌裝區(qū)，手部

33、操作。某操作人員在核心灌裝區(qū)使用鑷子進(jìn)行操作，持續(xù)時(shí)間為1分鐘，手部采樣為1cfu。13，風(fēng)險(xiǎn)低634、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析污染產(chǎn)品的微生物 =CSPdPaATC：污染源的微生物濃 （/cm2或cm3）S：?jiǎn)挝粫r(shí)間暴露的面積Pd：微生物從污染源擴(kuò)散至核心區(qū)域的比率Pa：微生物從核心區(qū)域沉降至產(chǎn)品中比率A：產(chǎn)品暴露的面積T：產(chǎn)品暴露時(shí)間644、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析污染產(chǎn)品的微生物 =CSPdPaATC：污染源的微生物濃 （

34、/cm2或cm3）S：?jiǎn)挝粫r(shí)間暴露的面積舉例：a.b.c.d.e.f.人員表面的微生物濃度單位時(shí)間暴露的皮膚表面Pd：微生物從污染源擴(kuò)散至核心區(qū)域的比率Pa：微生物從核心區(qū)域沉降至產(chǎn)品中比率A：產(chǎn)品暴露的面積人員活動(dòng)將微生物擴(kuò)散至核心區(qū)的比率（概率）微生物從核心區(qū)沉降至產(chǎn)品中的比率西林瓶口的面積T：產(chǎn)品暴露時(shí)間暴露時(shí)間654、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=CSPdPaAT空氣污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=c p atsvc：空氣源微生物濃度p：由污染源擴(kuò)散至產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移系數(shù)a：產(chǎn)品暴露面積t：產(chǎn)品暴露時(shí)間sv

35、：粒子（含微生物）的沉降速率664、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=CSPdPaAT表面接觸污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=c p atc：接觸表面微生物濃度p：表面接觸的轉(zhuǎn)移系數(shù)a：接觸面積t：接觸次數(shù)674、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=CSPdPaAT液體污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=c p vc：液體中微生物濃度p：微生物從液體轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移系數(shù)v：液體體積684、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的

36、微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析核心區(qū)B+A無(wú)菌灌裝，與產(chǎn)品不直接接觸的表面，如B級(jí)區(qū)10m10m3m，體積300m3，高效過(guò)濾器風(fēng)量為3.33m3/s，達(dá)到每小時(shí)40次換氣次數(shù)小容量西林瓶。瓶口面積2cm2，2ml的灌裝量，4000支產(chǎn)量，灌裝時(shí)間持續(xù)4小時(shí)與鋁蓋和西林瓶接觸的表面，進(jìn)行消毒。與產(chǎn)品直接接觸的表面，如膠塞、料斗等，進(jìn)行滅菌膠塞一次上料1000支，每小時(shí)上料一次123456 78舉例操作人員一體潔凈服，帶2副滅菌手套，無(wú)皮膚暴露。其中1人通過(guò)塑料垂簾進(jìn)入灌裝區(qū)域進(jìn)行操作2人，穿著全身8L的料液置于附屬的C級(jí)區(qū)，通過(guò)管道，除菌級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后，輸送至灌裝西林瓶通過(guò)干熱滅菌隧道，置于A級(jí)灌裝區(qū)

37、域，自動(dòng)灌裝和壓膠塞，假設(shè)持續(xù)時(shí)間600s灌裝區(qū)符合GMP小容量注射劑的無(wú)菌灌裝的要求，終端的過(guò)濾器為H14 高效過(guò)濾器（HEPA）694、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析舉例小容量注射劑的無(wú)菌灌裝70質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室定量評(píng)估用于潔714、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析灌裝區(qū)域（A級(jí)區(qū)）人員擴(kuò)散到空氣的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1. 微生物濃度0.01/m3（1x10-8/cm3）2. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露

38、）時(shí)間： 0s5. 沉降速率：0.46cm/s 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=casvt=1x10-826000.461=5.5 x10-6724、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析 灌裝間（B級(jí)區(qū)）人員擴(kuò)散到空氣中的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)1. 微生物粒子數(shù)濃度5/m3（5x10-6/cm3）2. 擴(kuò)散系數(shù)1 x10-43. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間： s（假設(shè)約有10%的時(shí)間人員會(huì)進(jìn)入灌裝區(qū)域）5. 沉降速率：0.46cm/s NMDa=casvtp =5x10-62600.461 x10-4=2.8 x10-

39、8734、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析灌裝區(qū)終端過(guò)濾后空氣的微生物數(shù)量的評(píng)估Cs=（p C +p C ） 1R2FApsTCs：終端過(guò)濾后空氣 微生物數(shù)量CR：灌裝間回風(fēng)的微生物數(shù)，5/m3（510-6cm3）CFA：灌裝間新風(fēng)的微生物數(shù) 50/m3（510-5cm3）p1：回風(fēng)占總風(fēng)量的比率,0.9p2：新風(fēng)占總風(fēng)量的比率,0.1p ：初級(jí)過(guò)濾效果,110-4s ：次級(jí)過(guò)濾效果,110-7T ：終端高效過(guò)濾效果,110-8Cs=（0.9510-6）+ （0.1510-5）110-4 110-7 110-8=9.5

40、10-25744、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器下送風(fēng)的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1. 終端過(guò)濾后空氣的微生物數(shù)量9.510-252. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間： 0s5. 沉降速率：0.46cm/s 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=cp at s= 9.510-25 126000.46=5.2 x10-22754、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器下送風(fēng)的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（完全來(lái)自B級(jí)回風(fēng)）1

41、. 終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量510-62. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間： 0s5. 沉降速率：0.46cm/s 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=cp at s= 510-6110-8 126000.46=2.8 x10-11764、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器（完全泄漏）下送風(fēng)的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1. 終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量9.5x10-172. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間： s（有10s的時(shí)間產(chǎn)品暴露于泄漏處）5. 沉降速率：0.

42、46cm/s如果高效過(guò)濾器有泄漏，認(rèn)為終端高效過(guò)濾器完全失效（最差情況），則終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量為9.5 x10-17 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=cp ats= 9.510-17 12100.46=8.7 x10-16774、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器（0.01%泄漏）下送風(fēng)的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1. 終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量9.5x10-171 x10-42. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間： s（有10s的時(shí)間產(chǎn)品暴露于泄漏處）5. 沉降速率：0.46cm/s如

43、果高效過(guò)濾器有泄漏，認(rèn)為終端高效過(guò)濾器完全失效（最差情況），則終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量為9.5 x10-17 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=cp ats= 9.510-17 1 x10-412100.46=8.7 0-20784、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器（完全泄漏）下送風(fēng)的微生物數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（完全來(lái)自B級(jí)回風(fēng)）1. 終端過(guò)濾前空氣 微生物數(shù)量5 x10-62. 擴(kuò)散系數(shù)13. 產(chǎn)品暴露面積：2cm24. 沉降（產(chǎn)品暴露）時(shí)間：10s（有10s的時(shí)間產(chǎn)品暴露于泄漏處）5. 沉降速率：0.46cm/s如果高效過(guò)濾器有泄漏，認(rèn)為終端高效過(guò)濾器完全失效（最差情況），則終端過(guò)濾前空氣的微生物數(shù)量（B級(jí)回風(fēng)的微生物數(shù)量）為5 x10-6 污染產(chǎn)品的微生物數(shù)=cp ats= 5 x10-6 12100.46=4.6 x10-5794、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在環(huán)境監(jiān)控中的應(yīng)用質(zhì) 量 風(fēng) 險(xiǎn)4潔凈室的微生物污染定量風(fēng)險(xiǎn)分析定量評(píng)估用于潔凈室微生物污染風(fēng)險(xiǎn)分析A級(jí)高效過(guò)濾器（0.01%泄漏）下送風(fēng)的微生物數(shù)的