注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求及問題分析課件

1、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求及問題分析 1主要內(nèi)容一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施三、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 四、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析五、結(jié)束語2一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定3藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥生產(chǎn)第六十一條：申請人應(yīng)當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查申請第六十二條：國家局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請后，應(yīng)當在30日內(nèi)組織對樣品的批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時抽取1批樣品（生物制品抽取三批樣品），送進行該藥品標準復(fù)

2、核的藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告送交國家局藥品審評中心5藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥生產(chǎn)第六十三條：樣品應(yīng)當在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求6藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定仿制藥第七十七條：省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場檢查，并應(yīng)當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗樣品的生產(chǎn)應(yīng)當符合本辦法第六十三條

3、的規(guī)定7藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定補充申請第一百一十七條：對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當根據(jù)其藥品注冊批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應(yīng)當對抽取的3批樣品進行檢驗8藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程，同時抽取樣品送藥檢所檢驗10藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。同時負責組織

4、新藥、生物制品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；負責組織進口藥品注冊現(xiàn)場核查；負責組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行現(xiàn)場核查；負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查 12 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經(jīng)審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心申請人應(yīng)當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表14 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家食品藥

5、品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時應(yīng)抽取1批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品注冊檢驗通知書，并將樣品、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及相關(guān)資料一并送交進行該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所 15 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理仿制藥申請后，根據(jù)申請人申報的生產(chǎn)工藝組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 核查組在現(xiàn)場檢查時抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，填寫藥品注冊抽樣記錄單及藥品注冊檢驗通知書，將樣品、藥品注冊抽樣記錄單、藥品注冊檢驗通知書及

6、相關(guān)資料一并送交藥品檢驗所16 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 按照藥品注冊管理辦法第一百一十七條的規(guī)定需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補充申請，凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請人應(yīng)當填寫藥品補充申請表和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表，并連同有關(guān)申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應(yīng)當根據(jù)其藥品注冊批件組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 17 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)管理規(guī)定補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請人填寫藥品補充申請表，并連同有關(guān)申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品

7、監(jiān)督管理部門受理后將申報資料報送國家局藥品審評中心進行技術(shù)審評。經(jīng)審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，申請人應(yīng)當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向受理其注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請，報送藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表18二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施20 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品監(jiān)督管理部門在實施藥品注冊現(xiàn)場核查前，首先制定核查方案，組織核查組，通知被核查單位，并告知申請人生產(chǎn)周期較長的原料藥，應(yīng)提前與藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)系，報送詳細的生產(chǎn)計劃安排，或直接作為附件提供 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 生產(chǎn)計劃表1 生產(chǎn)計劃表221 藥品注冊

8、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，應(yīng)召開首次會議首次會議主要內(nèi)容包括：通報核查組人員組成；確認檢查范圍；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)與檢查標準；強調(diào)廉政紀律；落實陪同人員；聽取企業(yè)匯報；針對預(yù)備會議發(fā)現(xiàn)問題和企業(yè)匯報發(fā)現(xiàn)問題進行提問23 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施藥品注冊現(xiàn)場檢查開始時，應(yīng)召開首次會議被核查單位應(yīng)配合核查組工作，提供相應(yīng)的申報資料、原始記錄等材料，并保證所提供的資料真實、有效 被核查單位應(yīng)主動說明擬檢查品種檢查期間的生產(chǎn)安排，征得核查組同意后盡快安排生產(chǎn)24 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施核查組如實記錄檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，必要時予以取證根據(jù)生產(chǎn)安排情況，核查

9、組需要多次進入生產(chǎn)車間，對關(guān)鍵生產(chǎn)過程進行檢查，對生產(chǎn)過程是否符合真實性、是否符合GMP的要求進行檢查，如中間體的合成、精制、干燥、包裝等其他需要檢查的還包括：原輔料和成品倉庫、質(zhì)檢、研發(fā)部門等26 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施核查組在結(jié)束檢查前需要對樣品進行抽樣并封存，由申報單位自行送藥檢所檢驗抽樣人員按照隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品，抽取樣品的數(shù)量為樣品全檢用量的3倍量建議原料藥每批樣品均分為至少三個小包裝，以便于藥檢所檢驗時分發(fā)27 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施完成現(xiàn)場檢查后，核查組組長組織對檢查結(jié)果進行討論匯總，形成檢查結(jié)果，撰寫檢查報告、記錄等材料。匯總期間，被檢查單位人

10、員應(yīng)回避檢查結(jié)束前召開末次會議，宣讀檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)的問題等若被檢查單位對檢查結(jié)果無異議，核查組全體人員及被檢查單位負責人應(yīng)在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名28 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的組織實施被檢查單位對現(xiàn)場檢查人員、程序、檢查結(jié)果等有異議時，可在5個工作日內(nèi)向派出核查組的部門或藥品監(jiān)督管理部門提出申訴。相關(guān)部門會及時核實，若情況屬實會及時解決現(xiàn)場檢查結(jié)束后，核查組應(yīng)形成綜合評定結(jié)論，經(jīng)全體人員簽名后按照要求將檢查報告及相關(guān)資料報送派出部門30三、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則31原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則主要針對真實性、一致性和規(guī)范性進行

11、檢查，不評判申報資料的科學(xué)性實地確證生產(chǎn)情況及條件，對生產(chǎn)過程以及原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，則通過檢查發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，則不通過檢查32 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則 需要強調(diào)指出的是：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對整個申報單位的整體規(guī)范運行情況進行檢查，不只是僅針對申報品種和負責藥品注冊的部門，所以需要注冊、生產(chǎn)、質(zhì)檢、倉儲等多部門綜合參與現(xiàn)場檢查 33 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則五個要素機構(gòu)與人員廠房與設(shè)施、設(shè)備原輔料和包裝材料樣品批量生產(chǎn)過程質(zhì)量控制實驗室34 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則四個基本要

12、素有明確崗位職責的、經(jīng)過適當培訓(xùn)的合格人員組成的組織機構(gòu)符合質(zhì)量標準的原輔料、包裝材料合適的廠房、設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的管理和工藝文件，如工藝規(guī)程、質(zhì)量控制程序、質(zhì)量標準及其他標準操作規(guī)程，保證制造的全過程受控35 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則檢查要點可以歸納為六個方面：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所涉及活動與資料的真實性生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力的匹配性批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制與申報的（或核定的）處方工藝、原輔料和包裝材料來源、質(zhì)量標準的一致性36 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則檢查要點可以歸納為六個方面：設(shè)備、工藝驗證數(shù)據(jù)對關(guān)鍵工藝參數(shù)的支持性避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數(shù)據(jù)）本品

13、種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性37 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則三性確證： 真實性；一致性；規(guī)范性（GMP） 真實性是本質(zhì)屬性38 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則機構(gòu)和人員企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機構(gòu)，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責查看企業(yè)組織機構(gòu)圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲、設(shè)備等方面內(nèi)容企業(yè)分管注冊、生產(chǎn)及質(zhì)量的負責人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負責工作的年限等質(zhì)量管理部門的主要職責是否有明確的規(guī)定，主要職責不得委派給其他人生產(chǎn)部門的主要職責是否有明確的規(guī)定39 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則

14、機構(gòu)和人員參與樣品批量生產(chǎn)的各級人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力各部門管理人員和技術(shù)人員應(yīng)具有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識。例如申報品種較多的申報單位是否具有相應(yīng)的研發(fā)機構(gòu)、人員等通過實際操作或詢問的方式檢查上述人員對新增品種的生產(chǎn)工藝操作、質(zhì)量檢驗操作以及物料管理等的熟悉程度，對發(fā)現(xiàn)的問題能不能及時判斷并按規(guī)定處理40 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則機構(gòu)和人員樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄現(xiàn)場檢查其實際操作能力檢查培訓(xùn)記錄，是否有關(guān)于申報品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。看其是否經(jīng)過

15、與申報原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護、每步反應(yīng)的注意事項等；若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)現(xiàn)場詢問參加生產(chǎn)操作人員，考察其對操作和相關(guān)工藝參數(shù)的熟悉程度培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存41 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求現(xiàn)場查看是否具有與新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如合成、精制、干燥等工序的生產(chǎn)設(shè)備是否符合要求；是否具有與新增品種相適應(yīng)的潔凈級別的生產(chǎn)廠房特殊原料藥的生產(chǎn)是否符合要求，例如青霉素類、頭孢菌素類、抗腫瘤類、激素類等倉儲條

16、件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫；有機溶劑及化學(xué)危險品的存放是否有相應(yīng)的排風、降溫等措施42 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)批量應(yīng)與實際生產(chǎn)條件和能力匹配動態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，一般不應(yīng)少于大生產(chǎn)批量的十分之一現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號、容量等關(guān)鍵指標要與申報資料中一致，不得使用未經(jīng)申報的設(shè)備生產(chǎn)樣品若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)線43 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則廠房與設(shè)施、設(shè)備非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風險，并能有效防止交叉污染對新增品種

17、所使用的設(shè)備進行清潔驗證為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的驗證（IQ/OQ/PQ）44 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料有原輔料和包裝材料的購入、儲存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴格執(zhí)行現(xiàn)場檢查時查看上述規(guī)章制度，并對其實際執(zhí)行情況進行檢查對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應(yīng)商審計，并建立供應(yīng)商檔案物料應(yīng)建立臺賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫存卡標明的一致應(yīng)按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染45 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源。現(xiàn)場查看所使用的物料的發(fā)票、購貨

18、合同、藥品注冊證、進口藥品注冊證、檢驗報告等材料批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須與注冊申報資料中載明的一致。現(xiàn)場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致物料的購入、儲存、發(fā)放、使用、庫存等的數(shù)量是否對應(yīng)注冊期間建議不要變更原輔料來源，事先做好供應(yīng)商審計46 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標準對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應(yīng)有檢驗規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件對物料的抽樣、檢驗等過程進行檢查。如抽查某物料的進貨量、件數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、儲存和分發(fā)的情況等47 原料藥

19、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與申報或核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致工藝規(guī)程一般以下內(nèi)容：品名以及代號成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有依據(jù)）產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）物料平衡限度，必要時，應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 48 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程主要設(shè)備一覽表及說明關(guān)鍵設(shè)備的準備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號詳細的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）中間

20、體質(zhì)量控制方法及其合格限度 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項49 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)進行工藝驗證，驗證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中查看申報注冊產(chǎn)品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見必要時查看輔助系統(tǒng)等的驗證資料50 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程檢查申報品種驗證的全部材料，看是否符合GMP可追溯性的要求如系無菌原料藥，還檢

21、查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：器具、設(shè)備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗證的驗證報告容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)51 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應(yīng)包括“目測合格”一般無法為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標準。因為申報品種使用的設(shè)備和生產(chǎn)工藝千差萬別，確立殘留物限度必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的所有關(guān)鍵設(shè)備均應(yīng)做清潔驗證52 原料藥

22、注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。合格標準由申報單位自己確定可以采用分級管理的方法：如化學(xué)原料藥全過程的清潔可分為兩級，前期合成階段的殘留物對最終產(chǎn)品的影響較小，可采用“二級清潔”，清潔后可用于中間體生產(chǎn)。清潔的要求可以是目檢潔凈、無可見殘留物，必要時要考慮化學(xué)殘留量；從粗品精制開始，采用“一級清潔”，合格標準可以是目檢潔凈、無可見殘留物，且需要考慮化學(xué)、清潔劑殘留和微生物污染水平53 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證有無

23、清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定了清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄清潔驗證采用的檢驗方法應(yīng)進行方法學(xué)驗證54 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程應(yīng)針對新增品種進行清潔驗證新生產(chǎn)線的清潔驗證需注意以下問題：選擇的清潔參照物及理由取樣點位置清潔達到的標準取樣的方法.55 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進行操作現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進行各項操作，操作的熟練程度對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時正確處理操

24、作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況現(xiàn)場查看設(shè)施設(shè)備的型號等是否與申報資料中一致若車間有多條生產(chǎn)線或某個工序有多個不同規(guī)格的生產(chǎn)設(shè)備，需明確使用哪些型號的設(shè)備.56 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實、完整，及時。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名每一原輔料的批號、檢驗控制號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）57 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程批生產(chǎn)記錄應(yīng)真實、完整，及時。應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所

25、用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計算特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明，并經(jīng)簽字批準批檢驗報告單 58 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則樣品批量生產(chǎn)過程關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時間與批量生產(chǎn)時間是否一致已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實際生產(chǎn)量是否一致樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫存量與總量是否吻合59 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗所需的各種儀器、設(shè)備、標準物質(zhì)等核對各種儀器、設(shè)備名稱、型號等是否與申報資料、藥品注冊研制現(xiàn)場申報表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表

26、中一致從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查特殊儀器、部件等是否具備，如特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等現(xiàn)場進行某項檢驗操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作標準品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致60 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室檢驗儀器、設(shè)備是否經(jīng)過檢定合格，儀器是否有使用記錄是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定查看檢定記錄、證書等證明性文件查看儀器使用記錄查看委托檢驗協(xié)議、檢驗報告等61 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗相關(guān)的文件與申報資料一致的質(zhì)量標準取樣規(guī)程和記錄申報品種

27、的檢驗操作規(guī)程和記錄申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料62 原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則質(zhì)量控制實驗室是否按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報資料一致：包括加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗條件，考察指標、樣品包裝材料等及時對穩(wěn)定性考察作記錄63四、原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析64原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析申報單位對注冊核查工作重視程度不夠有的申報單位認為現(xiàn)場核查工作只跟負責注冊的人員有關(guān)，其他部門人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程進行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品等有的申報單位由于

28、注冊、生產(chǎn)、質(zhì)檢等部門協(xié)調(diào)不好，核查組提問時互相推諉，造成不良后果 65原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析不知道如何準備，不了解檢查要求對藥品注冊現(xiàn)場檢查管理規(guī)定以及檢查要點不了解，不知道檢查內(nèi)容有的申報單位對注冊檢查工作不熟悉，不知道如何準備，核查組到現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)某些材料準備不全有的申報單位注冊申報資料已經(jīng)受理，相關(guān)部門準備安排現(xiàn)場檢查了，申報單位以原輔料未備齊、設(shè)備損壞、生產(chǎn)線改造等理由申請延期檢查 66原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析生產(chǎn)安排不合理，不符合GMP基本要求同品種不同批號或不同品種間清場不符合要求同時申報兩個原料藥品種，申請同時檢查，但是僅有一條生產(chǎn)線故意延長或縮短生產(chǎn)周期.67原

29、料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 這里強調(diào)的是與申報產(chǎn)品有關(guān)的培訓(xùn)，除了提供申報單位其他的培訓(xùn)記錄外，還要提供被核查品種直接相關(guān)的培訓(xùn)記錄，例如生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制點、崗位SOP等的培訓(xùn)記錄培訓(xùn)效果不好主要表現(xiàn)在操作人員對工藝規(guī)程中有關(guān)要求掌握不熟練，操作步驟不熟悉，準備不充分造成操作忙亂無序68原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析樣品批量生產(chǎn)前未對有關(guān)人員進行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果不好 生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程、崗位SOP等不熟悉，在操作中不能嚴格按照要求進行操

30、作，對核查組的提問不能作出回答。當核查人員向崗位具體操作人員詢問時，操作人員不回答，而由車間主任或其他人員回答 69原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析批量生產(chǎn)過程與實際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng)現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號與申報資料中不一致生產(chǎn)批量過少，無法采用申報設(shè)備進行生產(chǎn)，現(xiàn)場生產(chǎn)時采用中試設(shè)備甚至小試設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備前后不匹配，例如合成工序設(shè)備偏小，精制工序設(shè)備偏大，幾批粗品混成一批精制或者相反70原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析未制訂產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定有的申報單位未對申報品種制定工藝規(guī)程，或者工藝規(guī)程內(nèi)容較為簡單，對生產(chǎn)的指導(dǎo)意義不大工藝規(guī)程是依據(jù)申報/核定的生產(chǎn)工藝制定的，在符合

31、申報或核定的生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上更加具體化71原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析檢驗設(shè)備、設(shè)施現(xiàn)場檢驗儀器與申報資料不一致。如HPLC的品牌、型號等缺少檢驗必須的配件、標準品、對照品等。如按照申報的質(zhì)量標準，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時需要對色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設(shè)施，無已知雜質(zhì)對照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構(gòu)體檢查專用手性柱等儀器使用記錄不規(guī)范72原料藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題分析原輔料、包裝材料來源與申報資料不一致注冊期間不建議變更原輔料來源原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進口注冊證已到期未在國內(nèi)重新注冊等某種輔料有兩個以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊申報