《成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》解讀

1、成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）解讀成人隱匿性自身免疫糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）是指臨床早期不依賴胰島素治療，以胰島細(xì)胞遭受緩慢自身免疫損害為特征的糖尿病類型。LADA是最常見的成人自身免疫糖尿病，我國(guó)LADA患者占初診表型為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的8.6%。2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布了關(guān)于成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）診療的共識(shí)（簡(jiǎn)稱舊版共識(shí)）。近十年間，LADA愈發(fā)受到學(xué)界關(guān)注，國(guó)內(nèi)外LADA研究取得了諸多重要進(jìn)展，為L(zhǎng)ADA的臨床診

2、療提供了新技術(shù)和新證據(jù)?；诖?，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)和國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（長(zhǎng)沙）組織全國(guó)專家進(jìn)一步修訂，發(fā)布了成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）（簡(jiǎn)稱新版共識(shí)）。筆者從LADA的診斷、臨床表現(xiàn)、分型及治療等方面解讀新版共識(shí)更新要點(diǎn)，并與國(guó)際LADA專家共識(shí)對(duì)比。一、LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)1.診斷標(biāo)準(zhǔn)納入胰島自身免疫T細(xì)胞陽(yáng)性：新版共識(shí)建議，滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)可診斷LADA，包括：（1）發(fā)病年齡18歲；（2）胰島自身抗體陽(yáng)性，或胰島自身免疫T細(xì)胞陽(yáng)性；（3）診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。與舊版共識(shí)相比，新版共識(shí)將胰島自身免疫性T細(xì)胞陽(yáng)性納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。1

3、999年，Brooks-Worrell等利用細(xì)胞免疫印跡技術(shù)，首次報(bào)道部分T2DM患者存在對(duì)胰島自身抗原反應(yīng)性T細(xì)胞，這些患者胰島細(xì)胞功能比胰島自身抗原反應(yīng)性T細(xì)胞陰性的患者更差。張翼等利用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，胰島抗體陰性而胰島抗原特異性T細(xì)胞陽(yáng)性患者的空腹C肽顯著低于胰島自身抗體和胰島抗原反應(yīng)性T細(xì)胞雙陰性的患者，提示胰島抗原反應(yīng)性T細(xì)胞可以在胰島抗體陰性的患者中進(jìn)一步識(shí)別存在胰島自身免疫病變的患者?；谝陨献C據(jù)，新版共識(shí)將胰島自身免疫性T細(xì)胞作為L(zhǎng)ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。2.新增LADA診斷路徑：新版共識(shí)建議對(duì)所有新診斷T2DM患者篩查谷氨酸脫羧酶自身抗體（glutamic acid dec

4、arboxylase antibody，GADA）。對(duì)GADA抗體陰性的患者，如果臨床疑似LADA，包括有1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）或自身免疫性疾病家族史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）25 kg/m2、起病年齡 60歲，應(yīng)進(jìn)一步篩查蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體（islet cell antigen 2 antibody，IA-2A）、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8自身抗體（Zinc transporter 8 antibody，ZnT8A）和跨膜蛋白7自身抗體（Tspan7A）或胰島抗原特異性T細(xì)胞（有條件）。GADA是LADA患者最常見的抗體，國(guó)際

5、共識(shí)和我國(guó)共識(shí)均推薦以GADA作為L(zhǎng)ADA初篩抗體。但與國(guó)際共識(shí)相比，我國(guó)LADA共識(shí)對(duì)臨床疑似LADA標(biāo)準(zhǔn)的BMI截值（25 kg/m2）低于國(guó)際LADA共識(shí)（27 kg/m2）。東亞人群BMI總體低于高加索人群。根據(jù)2016年我國(guó)多中心流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，BMI180 U/ml）患者的臨床特征類似經(jīng)典T1DM，表現(xiàn)為胰島細(xì)胞功能更差，較少合并代謝綜合征，人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）遺傳易感背景更強(qiáng)；而低GADA滴度LADA患者的臨床表型類似于T2DM。此外，新版共識(shí)以60歲為界，將LADA分為成年LADA與老年LADA。相較老年LADA，成年LAD

6、A患者胰島細(xì)胞功能更差、胰島素抵抗程度較輕，合并代謝綜合征較少；HLA遺傳背景明顯不同。四、LADA在糖尿病疾病譜中的歸類學(xué)界對(duì)LADA的分型歸類存在爭(zhēng)議。2019年世界衛(wèi)生組織將LADA歸類于混合型糖尿病，而2020年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)將LADA歸類于T1DM。LADA臨床表型雖與T2DM重疊，但病理機(jī)制與T1DM相似，均為胰島自身免疫紊亂致細(xì)胞破壞。LADA患者和大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，LADA胰島的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度輕于經(jīng)典T1DM，且大鼠模型的胰島細(xì)胞增殖及抗炎能力更強(qiáng)，從病理機(jī)制上解釋了LADA發(fā)展較經(jīng)典T1DM更溫和且較緩慢。基于LADA的病因?qū)W研究，新版共識(shí)建議將LADA歸類為自身免疫T

7、1DM的緩慢進(jìn)展亞型。五、治療1.新增個(gè)體化LADA診療路徑：鑒于LADA臨床特征的高度異質(zhì)性，新版共識(shí)與國(guó)際LADA共識(shí)均強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療策略。由于LADA患者胰島功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高，治療策略有別于T2DM患者，尤其對(duì)高GADA滴度或低C肽水平的患者，早期保護(hù)胰島功能是治療的重要目標(biāo)。新版共識(shí)提出以C肽、GADA滴度驅(qū)動(dòng)的LADA治療流程。根據(jù)C肽水平、GADA滴度以及合并癥，酌情選擇胰島素、二甲雙胍及可能具有胰島功能保護(hù)或改善心腎結(jié)局的降糖藥。對(duì)C肽水平較低（0.3 nmol/L）或高GADA滴度（180 U/ml）的患者，建議積極啟動(dòng)胰島素治療。C肽水平較高（0.3 nmol/L）且低GA

8、DA滴度（0.7 nmol/L的高C肽水平人群，建議該人群的治療同T2DM患者。2.LADA治療藥物更新：近年，國(guó)內(nèi)外報(bào)道了多項(xiàng)LADA患者的臨床干預(yù)研究，包括多種二肽基肽酶抑制劑（dipeptidyl peptidase inhibitor，DPP-4i）、噻唑烷二酮類、維生素D等，為L(zhǎng)ADA的臨床診療提供新證據(jù)。盡管LADA的臨床試驗(yàn)取得初步成果，但國(guó)內(nèi)外共識(shí)均強(qiáng)調(diào)，LADA的臨床研究仍相對(duì)滯后，還有待大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。與舊版共識(shí)相比，新版共識(shí)建議在無禁忌證情況下可選擇DPP-4i。Zhao等開展的一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胰島素治

9、療基礎(chǔ)上加用西格列汀治療新發(fā)LADA患者，治療組第12個(gè)月的餐后2 h C肽水平顯著高于單純胰島素治療的對(duì)照組。利格列汀和沙格列汀也有類似報(bào)道。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）因其心腎保護(hù)作用而受到廣泛關(guān)注。但尚無GLP-1RA和SGLT2i干預(yù)LADA的前瞻性臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)事后分析提示，度拉糖肽可改善LADA患者糖化血紅蛋白，而SGLT2i在歐洲可批準(zhǔn)用于超重T1DM患者。因此，新版共識(shí)建議GLP-1RA和SGLT2i可應(yīng)用于尚有一定胰島功能的LADA患者，特別提醒使用SGLT2i時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血酮水平。綜上，新版共識(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外LADA證據(jù)，注重采納我國(guó)臨床研究結(jié)果，在診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分型、診療思路等方面做了更新。