投12-4計算機輔助藥物設計簡介

1、第四節(jié)計算機輔助藥物設計簡介Pro Computer-Aided Drug Design1簡介在二十世紀八十年代初期出現(xiàn)了計算機輔助分子造型術藥物化學家把該技術與合理藥物設計（Rational Drug Design）相結合，迅速發(fā)展成現(xiàn)總稱為計算機輔助藥物設計（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大類方法，成為新藥研究的一個有力的研究工具。2合理藥物設計藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白質(zhì)分子相結合而產(chǎn)生的。例如：分子進入酶的特殊空穴（活性點），與酶結合，可干擾酶的催化

2、作用，影響代謝，使疾病得到治療。3研究內(nèi)容研究小分子和大分子的立體空間和化學結合作用，是合理藥物設計的重要工作。為了直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學結合作用，早期的研究者用示意圖和各種分子模型來進行研究。 4二氫葉酸還原酶的分子模型（1）5二氫葉酸還原酶的分子模型（2）6二氫葉酸還原酶的分子模型（3）7計算機輔助分子造型術的優(yōu)越性在顯示器屏幕上建立三維化學分子結構模型，可利用多年來計算化學（Computer Chemistry）的成果，在這些模型基礎上來計算各種分子的特性和分子間的相互作用。例如使用Chem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分子結晶確定的原子的位置，可得到蛋白質(zhì)

3、分子的三維結構的模型。8計算機輔助分子造型術的優(yōu)越性（續(xù))可在屏幕上隨心所欲地移動分子，圍繞假定的軸旋轉，翻轉并移向某個部位，可使特定的鍵轉動。該軟件可以計算分子的性質(zhì)，如：兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀；研究分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團的性質(zhì)；用于研究分子間的相互作用，基團之間的結合等等。9屏幕上隨意處理利用這種圖示化的技術，化學家可在顯示器屏幕上隨意剪裁、連接、建造和組合分子，使之適應所作用的大分子，如：受體、酶和DNA。10小分子和大分子結合的示意圖11計算機輔助藥物設計因為計算機輔助分子造型術的上述的強大功能，一問世就成了合理藥物設計的最有力的工具。兩者

4、的結合即成為通常稱作計算機輔助藥物設計的方法，使合理藥物設計的研究工作更直觀，相互作用的影響能夠定量計算，極易操作。從根本上改變了藥物設計的工作方法。12內(nèi)容計算機輔助藥物設計現(xiàn)包括一系列用于藥物研究的計算機圖示和計算方法，分子造形術（Molecular Model），分子作用力學方法（Molecular Mechanics），分子動力學方法（Molecular Dynamics），靜電學方法（Electrostatics），量子力學方法（Quantum Mechanics），13內(nèi)容（續(xù)）計算化學方法（Computational Alchemy），對接術（Docking），從頭設計法（De

5、Novo Design），構象分子場分析方法（Conformational Molecular Field Analysis，Comfa），3-D定量構效關系（3-D QSAR），藥效結構模型法（Pharmacophore Modeling）14廣義的計算機輔助藥物設計利用計算機搜尋，檢索資料，處理信息。如現(xiàn)在建立的受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫，蛋白質(zhì)的立體結構數(shù)據(jù)庫。組合化學（Combination Chemistry）和高通量篩選（High Throughput Screen）也都必須使用計算機處理15研究問題的分類在用計算機輔助藥物設計時，可根據(jù)受體的化學和幾何結構是否已知，把研究的問題分成

6、兩大類：對接問題（Docking Problem）和確定藥效結構問題（Identifying the Pharmacophore Problem）。16對接問題如果受體的結構已知，目標為設計可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能的受體-藥物復合物的小分子藥物。該問題簡稱為對接問題（Docking Problem）。需要研究的是對相互結合作用的準確描述，或如何從一個巨大的數(shù)據(jù)庫中選出適合受體連接腔的配體分子。17對接問題的限制但在實際上，迄今為止，采用X-射線衍射結晶法或核磁共振技術法詳盡研究過的受體的數(shù)量較少，大部分受體的三維結構都不清楚。18確定藥效結構問題一般是通過實驗發(fā)現(xiàn)受體的配體，利用這些配

7、體的幾何結構和化學特征，通過計算機的幫助得到受體的信息，特別是得到該類藥物的藥效結構（Pharmacophore）。簡稱為確定藥效結構問題。19確定藥效結構問題的研究方法在研究的分子的構象的三維結構中，假定某個部分或幾個部分是藥效結構，通過檢查這些分子的不同活性，相應的形狀和不同的化學結構，來確定該類分子的藥效結構。這藥效結構一旦被假定，就可用作設計更具活性藥物的先導。然后可用進一步試驗的結果，驗證假定的藥效結構并使之更精確。20CADD的作用可在藥物研究的早期，把按照人們所期待的具有特定的生物活性的大量的待選分子數(shù)，減至較少的數(shù)目，能幫助藥物化學家作出選擇和比較，并提供活性較優(yōu)的待選分子，供進一步研究。還可以對藥物的受體結構進行研究，確定藥物的藥效結構，提供藥物設計的先導化合物21實例美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為靶進行酶抑制劑設計的研究。先利用HIV蛋白酶的晶體結構數(shù)據(jù)推算出該酶結構的互補結構。再以劍橋結構數(shù)據(jù)庫中分子形狀數(shù)據(jù)庫調(diào)出分子進行對比，疊合，打分。然后對分數(shù)高的進行篩選。依照他們與蛋白質(zhì)表面形成氫鍵能力的大??；分