人類生化遺傳病

1、人類生化遺傳病第1頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日本章節(jié)重點分子病的概念異常血紅蛋白病及發(fā)病機制地中海貧血及發(fā)病機制酶蛋白病第2頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日分子病(molecular disease)：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病。1. 運輸性蛋白病2. 凝血及抗凝血因子缺乏癥3. 免疫蛋白缺陷病4. 膜轉(zhuǎn)運蛋白病5. 受體蛋白病6. 膠原蛋白病第一節(jié) 分子病第3頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日一、人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化血紅蛋白病血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個亞單

2、位構(gòu)成四聚體。血紅蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常所引起的疾病。每個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。第4頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日構(gòu)成血紅蛋白的珠蛋白肽鏈有 7 種：、G、A、。絕大多數(shù)血紅蛋白由一對鏈和一對非鏈組成， 鏈(和)由141個氨基酸組成，非鏈(,和)由146個氨基酸組成。0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8妊娠月齡 生后月齡10080604020肽鏈(%)第5頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日第6頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日血紅蛋白M病血紅蛋

3、白M癥：又稱高鐵血紅蛋白癥，為AD遺傳病。87組92組第7頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日(一) 珠蛋白基因簇二、人類珠蛋白基因簇 1 2 1 5 316p13.33p13.11第8頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日(二) 珠蛋白基因簇11p15.5 G A 1 5 3第9頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日三、血紅蛋白病的分類(一) 異常血紅蛋白病：由于珠蛋白的分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的疾病。(二) 地中海貧血：由于珠蛋白鏈合成速率降低引起的疾病。也稱珠蛋白生成障礙性貧血。第10頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日

4、(一) 異常血紅蛋白病1. 鐮狀細胞貧血2. 血紅蛋白M病國際血紅蛋白信息中心(IHIC)最新統(tǒng)計的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過 750 種。A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.第11頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日1. 單個堿基替換2. 移碼突變3. 整碼突變4. 融合基因5. 終止密碼突變 & 無義突變第12頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日1. 單個堿基替換目前發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白病絕大多數(shù)是由

5、于DNA上的單個堿基發(fā)生替換(點突變)，導(dǎo)致肽鏈上單個氨基酸改變而引起的。HbS (鐮狀細胞貧血) 鏈 谷氨酸 6 纈氨酸 GAG GTGHbE(中國人比較常見) 鏈 谷氨酸 26 賴氨酸 GAG AAG第13頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日2. 移碼突變移碼突變會導(dǎo)致珠蛋白肽鏈自移碼堿基以后的DNA閱讀框架發(fā)生改變，產(chǎn)生新的異常血紅蛋白。Hb Wayne 鏈 UCC(138位)丟失一個“C”142位終止密碼子變?yōu)榭勺x密碼，肽鏈延伸到147位。中國的一種0地中海貧血 鏈 第71和72位密碼子間插入一個“A”導(dǎo)致翻譯提前終止，不能形成鏈 。第14頁，共40頁，2022年，

6、5月20日，12點7分，星期日3.整碼突變整碼突變指密碼子的三個堿基同時缺失或插入。Hb Grady 鏈 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe以后的氨基酸都是正常的 。第15頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日4. 融合基因Hb Lepore 非鏈 由、鏈連接而成。融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。第16頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日 G A 1 5 3Hb Lepore 非鏈 由、鏈連接而成。融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。 Lepore反Lepore 第17頁，共40頁，2022年，5月2

7、0日，12點7分，星期日(二) 地中海貧血國際血紅蛋白信息中心(IHIC)最新統(tǒng)計的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致地中海貧血的突變已超過 300 種。1. 地中海貧血 基因缺失2. 地中海貧血 點突變引起轉(zhuǎn)錄、翻譯障礙和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷第18頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日地中海貧血(地貧)1. 鏈完全不能合成者，稱為 0 地貧2. 尚有部分鏈合成者，稱為 地貧第19頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日重 型： 0/ 0、/ 、0/ 0、0/ 輕 型： / A、0/ A、0/ A地中海貧血(地貧)1. 鏈完全不能合成者，稱為 0 地貧2. 尚有部分鏈合成

8、者，稱為 地貧第20頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日血友病血友病(hemophilia)是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病。1. 甲型血友?。?XR，凝血因子缺乏男性發(fā)病率約為1/10,000，主要臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。凝血因子基因定位于Xq28?；蚩缍瘸^186 kb，由26個外顯子(7 kb)和25個內(nèi)含子(177 kb)組成，編碼2351個氨基酸殘基。第21頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日2. 乙型血友?。?XR，凝血因子缺乏 凝血因子基因定位于Xq27?；蜷L34 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，編碼46

9、1個氨基酸殘基構(gòu)成的F前體。第22頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日膠原蛋白病膠原蛋白病(collagen disease)可由原膠原基因轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷引起，也可由翻譯后各種修飾酶缺陷引起。Pro1()基因 17q21.3-q22Pro2()基因 7q21-q22.1Pro1()基因 12q14.3Pro1()基因 2q21-q32.3Pro1() 、Pro2()基因 13q34Pro2()基因 2q31-q32.3Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3Pro3()基因 2q37第23頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日Marfan synd

10、rome1. Marfan綜合征(Marfan syndrome，MS)全身性結(jié)締組織病，主要累及眼、骨骼、心血管系統(tǒng)。AD，發(fā)病率1/60,000，外顯率高，但有不同的表現(xiàn)度。第24頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日Marfan syndrome第25頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日成骨不全型 AD，發(fā)病率1/30,000 骨折、藍色鞏膜、傳導(dǎo)性耳聾。2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)綜合征第26頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日酶蛋白病(enzyme protein disease)：編碼

11、酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常，或由于基因調(diào)控系統(tǒng)突變導(dǎo)致酶蛋白合成數(shù)量減少，導(dǎo)致的機體代謝紊亂。第二節(jié) 酶蛋白病S1S4S2E12S3E23PE3PS5第27頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日蛋白質(zhì)苯丙氨酸蛋白質(zhì)苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯 酮酪氨酸多巴黑色素尿黑酸乙酰乙酸CO2H2O 苯丙氨酸羥化酶 尿黑酸氧化酶 酪氨酸酶第28頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日一、苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)AR，群體發(fā)病率約為1/16,500。1. 旁路代謝產(chǎn)物隨尿液和汗液排出，有特殊的氣味；苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯 酮蛋白質(zhì)苯丙

12、氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥 化 酶2. 黑色素合成減少，患者的毛發(fā)和膚色較淺；3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物會抑制5-羥色胺脫羧酶活性，使5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。第29頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日苯丙氨酸羥化酶基因定位于12q24，全長約90 Kb?；蚬灿?3個外顯子和12個內(nèi)含子，成熟的mRNA只有2.4 Kb。苯丙氨酸羥化酶基因突變大多為單個核苷酸替換，少數(shù)為缺失。苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯 酮蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥 化 酶第30頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日酪氨酸多巴黑色素酪氨酸酶二、白化病(albinism)AR，群

13、體發(fā)病率約為 1/10,000 1/20,000 。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，長50 kb，有5個外顯子和4個內(nèi)含子。白化病發(fā)病以點突變?yōu)橹?。?1頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日三、半乳糖血癥(galactosemia)半乳糖醇6-磷酸葡萄糖二磷酸尿苷半乳糖二磷酸尿苷葡萄糖1-磷酸葡萄糖半乳糖1-磷酸半乳糖ATP ADP2-磷酸尿苷葡萄糖 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶第32頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日第33頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期日鐮狀細胞貧血鐮狀細胞貧血(sickle cell anemia)：是因珠蛋白基因缺陷所引起的一種疾病，為常染色體隱性遺傳(AR)。Sickle cell disease (HbS)Herrick第34頁，共40頁，2022年，5月20日，12點7分，星期