2022醫(yī)學(xué)課件農(nóng)藥合成

1、農(nóng)藥合成田宏哲第一頁，共五十五頁。第一章 緒論農(nóng)藥：主要用來防治危害農(nóng)林牧業(yè)的有害生物害蟲、害螨、線蟲、病原菌、雜草及鼠類，及調(diào)節(jié)植物生長的化學(xué)藥品。通常也把改善有效成分物理或化學(xué)性狀的各類助劑也包含其內(nèi)。第二頁，共五十五頁。1.從化學(xué)結(jié)構(gòu)看農(nóng)藥的開展公元前9世紀(jì)古希臘：硫磺熏蒸(S)古羅馬：砷殺蟲(As)16世紀(jì)：煙堿防治橡皮蟲1867年：亞砷酸銅Cu3(AsO3)2，防控科羅拉多甲蟲，第一個(gè)立法農(nóng)藥1885年：波爾多液CaO+CuSO419世紀(jì)末20世紀(jì)初：石硫合劑(CaO + S)1913年：有機(jī)汞做種子處理劑(RHgX)1932年：二硝基鄰甲苯酚用做除草劑1934年：福美雙廣譜殺菌劑

2、第三頁，共五十五頁。1942年:DDT1942年：2,4-D1944年：對硫磷第四頁，共五十五頁。19551960年：三氮苯類除草劑19601965年：取代苯類敵草腈、氟樂靈、溴苯腈等第五頁，共五十五頁。1968年：苯并咪唑類殺菌劑19651970年：草甘膦20世紀(jì)70年代：擬除蟲菊酯類殺蟲劑第六頁，共五十五頁。農(nóng)藥結(jié)構(gòu)從無機(jī)到有機(jī)從天然到人工種類繁多品種豐富用途多樣第七頁，共五十五頁。農(nóng)藥中絕大局部品種為有機(jī)化合物，所以農(nóng)藥合成主要為有機(jī)合成。什么是有機(jī)合成？第八頁，共五十五頁。無機(jī)農(nóng)藥的特點(diǎn)無機(jī)農(nóng)藥:由天然礦物原料加工制成的農(nóng)藥。如：砷酸鈣、砷酸鉛、硫酸銅、磷化鋁、波爾多液、石灰硫黃合劑等

3、。主要成分為無機(jī)化學(xué)物質(zhì)，農(nóng)藥作用單一、品種少、藥效低、且容易發(fā)生藥害，大局部已被有機(jī)農(nóng)藥取代。第九頁，共五十五頁。有機(jī)合成有機(jī)合成：一般指通過一系列有機(jī)反響，將一些易得的、廉價(jià)的原料制備成新的、較為復(fù)雜的、更有價(jià)值的有機(jī)化合物的過程。而由較復(fù)雜的有機(jī)物降解為結(jié)構(gòu)相對簡單的有機(jī)物的過程也屬此列。第十頁，共五十五頁。有機(jī)合成的任務(wù)制備有機(jī)物，特別是具有特殊功能、特殊藥效的新化合物；對天然藥物的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證、改造或結(jié)構(gòu)修飾；理論研究第十一頁，共五十五頁。農(nóng)藥合成的任務(wù)運(yùn)用以化學(xué)為根底的有機(jī)化學(xué)的理論及技術(shù)，研究農(nóng)藥設(shè)計(jì)和合成的原理及方法，不斷研制出高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥，并找到各種農(nóng)藥的最佳答案合成

4、路線及方法，以到達(dá)降低本錢、提高生產(chǎn)效益、減少三廢的目的。第十二頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥化學(xué)合成的農(nóng)藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜、品種繁多目前國內(nèi)常用的約300多種以上，國際注冊的品種千余種以上，且每年在逐步增加，生產(chǎn)量大，是目前農(nóng)藥應(yīng)用的主體。應(yīng)用范圍廣、很多品種的藥效高，而且原料來源廣主要為石油化工產(chǎn)品，資源豐富。第十三頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥的開展階段20世紀(jì)50年代中期以前：開創(chuàng)期；20世紀(jì)50年代末-60年代末期：開展期；20世紀(jì)70年代-至今：高速開展期?，F(xiàn)階段農(nóng)藥合成的特點(diǎn)：1高藥效:降低使用量，減少對環(huán)境的污染及治理負(fù)擔(dān)2環(huán)境要求日益提高，農(nóng)藥管理及登記越來越嚴(yán)格，新品種開展速度降低，因

5、毒性或殘留等原因局部老品種禁用。第十四頁，共五十五頁。農(nóng)藥對環(huán)境污染：內(nèi)分泌干擾EDCs的干擾功能分類EDCs雌激素干擾物雄激素干擾物甲狀腺干擾物胰島素干擾物糖皮質(zhì)激素干擾物腎上腺皮質(zhì)激素干擾物 第十五頁，共五十五頁。按照對EDCs的認(rèn)識程度分類引自Illinois EPA Endocrine Diruptor Strategy,1997第十六頁，共五十五頁。 天然激素化合物：如植物激素大豆異黃酮 藥物 如類固醇類、己烯雌酚、避孕藥等。 工農(nóng)業(yè)用原料、產(chǎn)品及排放的廢棄物 工業(yè)原料：如某些溶劑如壬基酚、增塑劑 農(nóng)用物資：如某些殺蟲劑、除草劑、塑料薄膜 生活用品：如塑料、油漆、室內(nèi)殺蟲劑 醫(yī)用塑料

6、器具：如塑料輸液器 汽車尾氣、垃圾燃燒環(huán)境中EDCs的來源第十七頁，共五十五頁。 暴露途徑： 呼吸道、消化道、皮膚、血液如輸液、透析 暴露水平：多種EDCs的暴露，水平難以確定人群EDCs暴露 蓄積效應(yīng)：多數(shù)EDCs能蓄積在體內(nèi)脂肪組織，而且在應(yīng)激、妊娠及營養(yǎng)不良時(shí)釋放出來進(jìn)入血液 生物富集：多數(shù)EDCs沿食物鏈富集，如DDT濃度在各營養(yǎng)級間呈幾何級數(shù)增長第十八頁，共五十五頁。發(fā)育異常生殖障礙出生缺陷某些癌癥EDCs的有害效應(yīng)第十九頁，共五十五頁。EDCs對動物的有害效應(yīng)Missing limbs第二十頁，共五十五頁。They have extra limbs第二十一頁，共五十五頁。Missi

7、ng eyes第二十二頁，共五十五頁。有機(jī)氯農(nóng)藥與兒童期腫瘤的關(guān)系機(jī)制：父母于孕前或孕期暴露于有機(jī)氯農(nóng)藥，而導(dǎo)致父母生殖細(xì)胞變性、遺傳物質(zhì)改變或在激素和免疫功能方面改變，從而導(dǎo)致兒童期內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤發(fā)生。人群研究 1970年1996年有關(guān)使用有機(jī)氯殺蟲劑與兒童期腫瘤的關(guān)系的研究提示：經(jīng)常性的職業(yè)暴露和家庭使用殺蟲劑與兒童期的白血病和腦瘤有關(guān)，其他相關(guān)的腫瘤有Wilm s腫瘤，Ewings 腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。第二十三頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥開展趨勢新品種的開展，尤其是具有特異性能的新品種；提高合成農(nóng)藥的質(zhì)量，由低純度的粗制品向精細(xì)化工品開展；更新篩選方法，提高新化合物的命中率， “生物農(nóng)藥

8、，“環(huán)境和諧農(nóng)藥開展。第二十四頁，共五十五頁。有機(jī)氯殺蟲劑的問世有機(jī)合成農(nóng)藥出現(xiàn)的一個(gè)重要標(biāo)志是繆勒P.Mller)于1939年發(fā)現(xiàn)了人工合成的有機(jī)氯殺蟲劑滴滴涕，具有優(yōu)異的廣譜殺蟲作用： 英國的法拉第M. Faraday)于1925年首次合成了六六六，但在1945年英國和1942年法國才相繼發(fā)現(xiàn)其具有殺蟲活性。第二十五頁，共五十五頁。有機(jī)磷殺蟲劑的出現(xiàn)20世紀(jì)40年代初，出現(xiàn)了另一類重要的殺蟲劑：有機(jī)磷殺蟲劑，由德國拜耳公司Bayer施拉德研究小組開發(fā)。1943年第一個(gè)商品化的有機(jī)磷殺蟲劑特普TEPP投入市場，用于農(nóng)業(yè)害蟲防治。第二十六頁，共五十五頁。有機(jī)磷殺蟲劑是我國應(yīng)用最廣的殺蟲劑，品種

9、繁多，性能也差異很大；殺蟲譜寬：可防治多種農(nóng)林害蟲，也可防治衛(wèi)生害蟲，及家畜、寄生蟲；殺蟲方式多樣化：大多數(shù)具有觸殺和胃毒作用，有些具有內(nèi)吸或滲透作用，個(gè)別具有熏蒸作用。殺蟲機(jī)理是抑制害蟲體內(nèi)的膽堿酯酶活性，破壞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，引起神經(jīng)系統(tǒng)中毒病癥，導(dǎo)致死亡。缺點(diǎn)：對環(huán)境危害大，殘留時(shí)間長。局部品種已被禁用。第二十七頁，共五十五頁。我國農(nóng)藥領(lǐng)域的開展概況從無到有從仿制到創(chuàng)制從跟蹤到自主創(chuàng)新第二十八頁，共五十五頁。2. 農(nóng)藥合成概述2.1 概念：是利用化學(xué)方法將單質(zhì)、簡單的無機(jī)物或有機(jī)物制備成具有農(nóng)藥功能的物質(zhì)的過程。 農(nóng)藥合成包括兩個(gè)領(lǐng)域： 原藥的工業(yè)生產(chǎn)和新農(nóng)藥的開發(fā)。第二十九頁，共五十五頁

10、。2. 2 先導(dǎo)化合物L(fēng)ead compound2.2.1 概念：是指通過生物測定，從眾多的化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農(nóng)藥活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的開展?jié)摿Γ梢杂米髌鹗佳芯磕Ｐ?，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的農(nóng)藥品種。第三十頁，共五十五頁。1經(jīng)驗(yàn)篩選 ：創(chuàng)制農(nóng)藥的根本方法，能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎和作用機(jī)制獨(dú)特的農(nóng)藥。2類推合成：me-too molecules,成功率高，省力。3天然產(chǎn)物模型：成功率較高，但大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難很大。4生物合理設(shè)計(jì)：針對某一生化過程中的關(guān)鍵靶標(biāo)合理設(shè)計(jì)其抑制劑。 2.2.2 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑第三十一頁，共五十五頁。經(jīng)驗(yàn)篩選

11、敵草隆敵草腈無除草活性滅幼脲除蟲脲特異殺蟲活性第三十二頁，共五十五頁。類同合成氯磺隆甲磺隆豆磺隆嘧磺隆單嘧磺隆第三十三頁，共五十五頁。天然產(chǎn)物模型毒扁豆堿氨基甲酸酯類殺蟲劑沙蠶毒素殺螟丹殺蟲雙第三十四頁，共五十五頁。除蟲菊素氯氰菊酯溴氰菊酯煙堿吡蟲啉第三十五頁，共五十五頁。第三十六頁，共五十五頁。2.3 小試研究1選擇合成路線:原料來源設(shè)備條件能源消耗反響收率本錢核算第三十七頁，共五十五頁。2合成條件優(yōu)化:原料配比投料順序催化種類物料濃度反響溫度反響壓力第三十八頁，共五十五頁。3測定和合成有關(guān)的理化數(shù)據(jù)：熱量、黏度4制定原料、中間體、產(chǎn)品的分析方法5進(jìn)行物料能量衡算，初步評價(jià)其經(jīng)濟(jì)效益6提供樣

12、品，進(jìn)行田間藥效試驗(yàn)和平安性評價(jià)第三十九頁，共五十五頁。2.4中試研究1驗(yàn)證小試研究結(jié)果2建立一定規(guī)模的中試試驗(yàn)裝置：考驗(yàn)工藝流程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定過程控制方案。3主要設(shè)備材質(zhì)選擇和設(shè)備選型4較長周期穩(wěn)定和連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)5三廢治理方案6原材料、中間體及產(chǎn)品分析方法和建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)7產(chǎn)品應(yīng)用研究8中試技術(shù)及中間評價(jià)9根底設(shè)計(jì)與最終評價(jià)第四十頁，共五十五頁。小試研究中試試驗(yàn)根底設(shè)計(jì)概念設(shè)計(jì)根底研究工業(yè)規(guī)模過程控制新農(nóng)藥研究開發(fā)過程第四十一頁，共五十五頁。第四十二頁，共五十五頁。第四十三頁，共五十五頁。第四十四頁，共五十五頁。第四十五頁，共五十五頁。第四十六頁，共五十五頁。第四十七頁，共五十五頁。第四十八頁，共五十五頁。第四十九頁，共五十五頁。第五十頁，共五十五頁。第五十一頁，共五十五頁。第五十二頁，共五十五頁。第五十三頁，共五十五頁。第五十四頁，共五十五頁。內(nèi)容總結(jié)農(nóng)藥合成。