醫(yī)藥行業(yè)之諾誠健華分析報告：高成長的腫瘤與自免創(chuàng)新藥企

1、醫(yī)藥行業(yè)之諾誠健華分析報告：高成長的腫瘤與自免創(chuàng)新藥企 HYPERLINK /SH600030.html 重點公司分析：腫瘤與自免領域的創(chuàng)新藥企發(fā)展迅速的創(chuàng)新小分子藥企諾誠健華是一家以卓越的自主研發(fā)能力為核心驅動力的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)，擁有全面的研發(fā)和商業(yè)化能力。公司專注于腫瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未滿足臨床需求的領 域，在全球市場內開發(fā)具有突破性潛力的同類最佳 （Best-in-class）或同類首創(chuàng) （First-in-class）藥物。公司由聯(lián)合創(chuàng)始人中國科學院院士施一公博士、前保諾科技 CEO &CSO 崔霽松博士于 2015 年 11 月成立。成立 6 年的時間里，公司快速推進自身

2、在腫瘤和 自身免疫領域的布局。公司的第二代 BTK 抑制劑奧布替尼（宜諾凱）已于 2020 年 12 月 獲得國家藥監(jiān)局附條件批準上市，用于既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL） 和既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）。此外， 公司現(xiàn)在有 9 款產品處于 I/II/III 期臨床試驗階段，6 款產品處于臨床前階段，覆蓋血液瘤、 實體瘤、自免等疾病。2021 年 9 月 13 日，諾誠健華科創(chuàng)板上市申請獲上交所受理，擬募 集資金 40 億元，其中 21.51 億元擬用于新藥研發(fā)項目。自成立以來備受全球知名投資者支持，港股上市后高瓴三度增持。公司成

3、立以來受到 全球投資者持續(xù)關注和支持，包括高瓴資本、正新谷資本、建信資本、新加坡政府投資公 司等。這些全球頂級投資機構從上市前到上市后的持續(xù)支持，表明對公司發(fā)展前景的堅定 看好。2021 年 2 月，高瓴資本與維梧資本認購諾誠健華增發(fā)新股共計 2.1 億股，公司借此 獲得 30.14 億港元籌資。8 月 17 日，高瓴再次出手，其二級市場團隊增持諾誠健華 63.7 萬股。11 月 4 日，高瓴再次增持 1091.4 萬股，耗資 1.94 億港元。高瓴三輪增持之后，也 將其對于諾誠健華的持股比例由 12.57%上升至 13.30%。高瓴多次增持，體現(xiàn)了對公司在 自主創(chuàng)新、BD 以及商業(yè)化上的強大

4、實力的認可。股權結構穩(wěn)定，管理與研發(fā)團隊陣容強大公司股權結構穩(wěn)定，大股東為管理層成員和頭部風投機構。截至 2021 年 3 月 31 日， 增資后的高瓴資本控制公司 12.77%的股份，是公司最大股東。馬來西亞籍華人 Hebert Pang Kee Chan 先生持股 10.77%。公司聯(lián)合創(chuàng)始人施一公博士通過其配偶趙仁濱以及 Sunny View 持股 9.84%；公司聯(lián)合創(chuàng)始人崔霽松博士通過 Sunland 控制公司 8.90%股權。 投資機構維梧資本持有公司 8.20%的股份。知名投資者的加持與公司管理層的持股，既為 公司的研發(fā)活動提供充裕的資金，也保證了公司組織架構的穩(wěn)定性。公司管理與

5、研發(fā)團隊陣容強大，具備深厚的創(chuàng)新研發(fā)、企業(yè)管理、商業(yè)運營背景。公 司聯(lián)合創(chuàng)始人崔霽松博士在醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)及公司管理方面擁有逾 20 年經驗，在美國默 克公司擁有 14 年的任職經歷，是默克在美國心血管疾病臨床開發(fā)的負責人。崔博士為美 中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會第 17 屆主席，也是該協(xié)會第 1 位女性主席。公司聯(lián)合創(chuàng)始人施一公博士 是知名的結構生物學家，為中國科學院院士，美國藝術與科學院外籍院士、美國國家科學 院外籍院士、歐洲分子生物學組織（ EMBO ）外籍成員。先后擔任普林斯頓大學教授、 清華大學教授、清華大學生命科學學院院長，并創(chuàng)辦了西湖大學。公司董事苑全紅先生、 付山先生、謝榕剛先生均有生物醫(yī)藥企

6、業(yè)多年從業(yè)經驗。公司首席技術官陳向陽博士主要負責（免疫）腫瘤學及自身免疫性疾病治療領域的藥 物研發(fā)，曾在輝瑞制藥擔任超過 10 年的首席科學家；公司首席醫(yī)學官張向陽博士在臨床 實踐、學術研究及醫(yī)用藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)擁有超過 30 年工作經驗，包括超過 20 年的藥物研 發(fā)經驗，曾在強生、BMS、GSK 等知名藥企擔任醫(yī)學總監(jiān)。研發(fā)投入力度持續(xù)加大，在研管線種類豐富奧布替尼上市放量帶來營業(yè)收入，公司虧損有望持續(xù)收窄。2018 年-2020 年公司營業(yè) 收入均來自提供的檢測服務，分別為 162 萬、125 萬、136 萬元，得益于 2020 年底獲批 的奧布替尼進入市場，2021 年上半年公司首次實現(xiàn)

7、產品銷售的主營業(yè)務收入，總營業(yè)收 入 1.02 億元，其中奧布替尼為公司帶來 1.01 億元的收入，前三季度奧布替尼總銷售額達 1.75 億元。2018-2020 年凈利潤分別為-5.50 億、-21.41 億、-4.64 億元，尚處于戰(zhàn)略虧損 期；2021 年上半年得益于奧布替尼上市的產生銷售收入，凈利潤虧損收窄到-2.34 億元。 隨著奧布替尼在國內市場的放量，我們預計公司未來的虧損將會持續(xù)收窄。臨床和注冊效率高，核心產品奧布替尼 IND 到上市僅用 44 個月。2018-2020 年公司分別投入研發(fā)費用 1.72 億、2.34 億和 4.23 億元，研發(fā)支出逐年上漲，CAGR 達到 56

8、.82%。 2017-2019 年公司主要投入項目為奧布替尼(ICP-022，三年累計投入 2.80 億元)、panFGFR 抑制劑(ICP-192，345.19 萬元)、pan-TRK 抑制劑(ICP-723，135.91 萬元)和 FGFR4 抑制 劑(ICP-105，98.68 萬元)，合計占研發(fā)投入金額的 40.80%。用于奧布替尼研發(fā)的投入占 比總投入達 33.82%，是公司投入研發(fā)費用最主要的藥物。奧布替尼于 2017 年 4 月向 CDE 遞交 IND，2018 年 4 月病人開始入組，2019 年 11 月遞交 CLL 適應癥 NDA 申請并受理， 2020 年 3 月遞交 M

9、CL 適應癥 NDA 申請獲受理，兩種適應癥均于 2020 年 12 月獲批上市， 從提交 IND 到獲批上市僅用時 44 個月，可見公司臨床和注冊效率較高。人員配置合理，研發(fā)與商業(yè)化雙線并進。截至 2021 H1，公司及其控股子公司共擁有 531 名員工，其中研發(fā)人員 232 名，占到員工總數(shù)的 43.69%。到 2021 年底，公司員工已 超過 700 名，其中有約 120 名藥物發(fā)現(xiàn)科學家以及約 160 名臨床開發(fā)人員。公司員工中 擁有本科及以上學歷的占到 86.64%（截至 2021 年 3 月 31 日數(shù)據(jù)），整體學歷層次較高。 公司上市前曾于 2015、2016 和 2018 年三

10、次進行股權激勵，為公司人才培養(yǎng)與研發(fā)能力 打下了堅實基礎。公司同樣擁有高效的商業(yè)化團隊，自 2020 年 12 月 25 日奧布替尼獲批 上市后，約 200 人組成的銷售及市場推廣團隊便開始有效開展奧布替尼的商業(yè)化，僅兩周 后便于 2021 年 1 月 23 日開出了第一張?zhí)幏?。目前奧布替尼已經滲透 230 余個城市，覆 蓋 500 余家醫(yī)院，教育超過 4000 名醫(yī)生。公司管線產品豐富，覆蓋血液瘤、實體瘤、自免等多個領域。公司成立六年的時間里，從零開始搭建起以專注于血液瘤、實體瘤和自身免疫的臨床管線平臺。除了已經成功商業(yè) 化上市的奧布替尼外，公司現(xiàn)在有 9 款產品處于 I/II/III 期臨

11、床試驗階段，6 款產品處于臨 床前階段，包括 panFGFR 抑制劑 ICP-192、pan-TRK 抑制劑 ICP-723、FGFR4 抑制劑 ICP-105 等，同時引進了 Incyte 公司已經成功上市的靶向 CD19 的 Tafasitamab 免疫增強 抗體。奧布替尼覆蓋面將不斷拓展，多適應癥即將商業(yè)化兌現(xiàn)。公司核心產品奧布替尼針對 二線 CLL/SLL 和 MCL 的適應癥已經獲批，目前共有 6 項奧布替尼注冊性臨床實驗同步推 進，包括復發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥(WM)的 II 期臨床試驗、復發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL) 的 II 期臨床試驗、針對 CLL/SLL 一線治療的 III

12、 期臨床試驗、奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 方案 一線治療 MCL 的 III 期臨床試驗、一線 MCD 亞型 DLBCL 的 III 期臨床試驗以及在美國開 展針對復發(fā)難治 MCL 的 II 期臨床試驗。預計到 2022 年上半年，公司將在中國提交奧布替 尼針對 R/R WM 和 R/R MZL 的 NDA，并有望于 2022 年底獲批上市；2022 年底或 2023 年初向 FDA 提交 R/R MCL 的上市申請，加速奧布替尼的市場占有和疾病布局。在奧布替 尼的自身免疫疾病的布局方面，多發(fā)性硬化癥(MS)的全球 II 期臨床試驗已經在美國、歐洲 和中國啟動，我們預計 2022 年上半年病人

13、可入組完畢；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)已經在中國 開始進行 IIa 期臨床試驗，我們預計 2022 年上半年有早期數(shù)據(jù)公布。多款產品獲批臨床試驗，早期管線正穩(wěn)步推進。其他藥物中，ICP-192 已于去年在中 國開始針對尿路上皮癌和膽管癌的 II 期臨床試驗，ICP-105 正在中國開展 I 期劑量遞增試 驗，ICP-723 正在中國開展 I 期臨床試驗并于 2021 年 9 月獲 FDA 批準在美國開展臨床試 驗。2021 年 2 月，靶向 TYK2JH1 的 ICP-332 完成 IND 申報并獲得受理，靶向 TYK2JH2 的 ICP-488 的 IND 申請也于 2021 年 12 月獲

14、NMPA 受理。廣州生產基地獲許可證，力圖滿足至少未來五年的商業(yè)化需求。公司已在廣州基本完 成生產基地一期項目建設，該基地按照中國、美國、歐盟及日本等國家的 GMP 標準建設， 可用于生產固體分散體和多種制劑，我們預計年生產能力可達 10 億片量級，能夠實現(xiàn)自 主生產奧布替尼。該生產基地正在進行奧布替尼片生產準備，2021 年 5 月開始奧布替尼 技術轉移，2021 年下半年完成相關藥品監(jiān)管部門的檢查，我們預計 2022 上半年啟動奧布 替尼內部生產，正式投產后將有效保證公司產品的質量與供應。同時，為加速商業(yè)化進程， 公司與優(yōu)質的 CMO 合作，在商業(yè)化的早期階段為公司已上市產品奧布替尼片的生

15、產提供 支持。第二代 BTK 抑制劑，奧布替尼潛在同類最佳BTK：血液腫瘤和免疫疾病治療中前景廣闊的靶點，市場空間巨大BTK 調控 B 細胞增殖，過度活躍時帶來多種潛在疾病。布魯頓酪氨酸激酶（BTK） 是胞質內非受體型酪氨酸激酶 TEC 家族中的一員。它是 B 細胞抗原受體（BCR）信號通 路的關鍵組成部分。在 B 細胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK 扮演著重要的角色。當 機體發(fā)生免疫應答時，B 細胞信號通過活化 BTK 而激活，活化的 BTK 通過激活 PLC、 BLNK 誘導細胞內 Ca2+濃度升高，MAPKs 和 NF-B 信號通路激活，從而調控基因和細胞 因子的表達，促進 B 細胞

16、增殖在多種 B 細胞類型的惡性腫瘤中，BCR 信號通路活躍異常， 進而通過抑制 B 細胞的正常分化和凋亡等功能，使 B 細胞增殖異常，進而促進腫瘤進展。 此外，BTK 在多種免疫細胞上均有表達，因此阻斷 BTK 信號通路可能影響先天免疫和適 應性免疫。BTK 抑制劑的研究歷經 20 余年發(fā)展，不可逆抑制劑伊布替尼實現(xiàn)突破。1993 年， 兩個實驗室獨立克隆了 BTK，破譯了其編碼序列，并發(fā)現(xiàn)了系列 BTK 突變，隨后針對 BTK 抑制劑的研究逐漸興起。研究者發(fā)現(xiàn) BTK 的酪氨酸殘基與 ATP 結合之后，才能實現(xiàn)磷酸 化，BTK 抑制劑競爭性地與 ATP 活性位點結合，達到阻斷 B 細胞信號通

17、路的作用。但早 期研究中大部分 BTK 抑制劑不具有選擇性，安全性不佳。2006 年發(fā)表在 ChemMedChem 的文章（Discovery of Selective Irreversible Inhibitors for Brutons Tyrosine Kinase，作者 Zhengying Pan 等，/10.1002/cmdc.200600221）發(fā)表了對 BTK 抑制劑 PCI-32765（即之后的伊布替尼）的研究成果，經過多項測試，活性好的親電抑制劑伊布 替尼各項指標均為最優(yōu)。伊布替尼的結構中含有特殊的 Michael 受體，可與 BTK 的 ATP 催化中心附近的半磺胺酸-48

18、1（Cys481）通過共價鍵結合，從而不可逆地抑制 BTK 的活 性。2013 年，伊布替尼獲美國 FDA 批準上市，成為唯一一個獲得 FDA 三項突破性治療 指定的藥品。從伊布替尼上市至今，全球已有 5 款 BTK 抑制劑相繼獲批上市。自 2013 年 11 月首 次獲批以來，伊布替尼已被批準用于治療各種血液疾病，以及自身免疫相關疾如干細胞移 植、移植后的免疫抵抗和關節(jié)炎等。隨后在 2017 年 10 月阿斯利康的阿卡替尼，2019 年 11 月百濟神州的澤布替尼，2020 年 3 月小野制藥的替拉魯替尼，2020 年 12 月諾誠健華 的奧布替尼相繼獲批上市，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病

19、，讓許多 B 細胞惡性腫瘤患 者的生活迎來了巨大改善。B 細胞淋巴瘤患病人數(shù)眾多，市場潛力巨大。淋巴瘤是涉及免疫系統(tǒng)淋巴囊腫的血液 腫瘤，主要類型包括霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）。根據(jù)弗若斯特沙利 文分析（轉引自公司招股說明書），2020 年全球 NHL 的患病人數(shù)為 257 萬人，并預期 2030 年將達到 330 萬人；2020 年中國 NHL 的患病人數(shù)為 51 萬人，并預期 2030 年達到約 73 萬人。BTK 抑制劑已成為 CLL/SLL，r/r MCL 的一級推薦。BTK 抑制劑在中國臨床醫(yī)學學 會（CSCO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）的臨床指南中均受到

20、廣泛認可，在多個 淋巴瘤病種的治療中獲得一級推薦。BTK 抑制劑在 CLL 的一線與二線治療均獲得一級推 薦，是 CLL/SLL 患者的優(yōu)選方案；r/r MCL 治療中 BTK 抑制劑（或聯(lián)合利妥昔單抗）同樣獲得一級推薦。2020 年底新上市的奧布替尼在 2021 年的 CSCO 指南中被列為復發(fā)難治 CLL/SLL 和 MCL 的一級推薦方案。r/r DLBCL 首選大劑量挽救性化療后進行移植治療， 僅有約 50%的患者能在挽救性化療中獲得緩解，由于包括奧布替尼在內的多項研究證實， BTKi 聯(lián)合免疫治療等方案可以提升 DLBCL 治療療效，BTK 抑制劑上榜 r/r DLBCL 的二級 推

21、薦。CSCO 指南對于 r/r WM 患者，目前優(yōu)先推薦 BTK 抑制劑，并且如果患者無法耐受 或不適合含有細胞毒性藥物方案，BTK 抑制劑在一線治療中也會成為一個重要的治療選擇。BTK 市場規(guī)模持續(xù)擴張，2020 年伊布替尼全球藥品銷售額第四。根據(jù)弗若斯特沙利 文分析（轉引自公司招股說明書），全球 BTK 抑制劑市場增長迅速，從 2016 年的 22 億美 元增長到 2020 年的 72 億美元，年復合增長率約為 34.1%。伊布替尼從 2015 年上市之后 持續(xù)放量，六年間獲批 11 項適應癥，銷售額從 14.43 億美元上漲到 94.42 億美元，CAGR 高達 45.6%，阿卡替尼和澤

22、布替尼上市后也實現(xiàn)了銷售額翻倍式的增長，其中澤布替尼 2020 年銷售額達 1.60 億元，2021 年前三季度銷售額達 4.50 億元。2020 年全球 BTK 抑 制劑的總銷售額已經突破了 100 億美元。未來隨著患病人數(shù)的增加以及新適應癥的獲批， 預計到 2025 年，市場規(guī)模將以 22.7%的復合年增長率達到 200 億美元，并以 5.5%的年 復合增長率擴大到 2030 年的 261 億美元。 HYPERLINK /SH600079.html 國內多廠家布局 BTK 抑制劑，公司具有先發(fā)優(yōu)勢。目前國內已上市的三款 BTK 抑制 劑均只涵蓋 CLL/SLL 和 MCL 兩項血液瘤適應癥

23、，國內布局血液瘤，特別是 B 細胞淋巴瘤 管線的企業(yè)也是最多的，共有十余家企業(yè)布局。還有人福醫(yī)藥、海思科、復 創(chuàng)醫(yī)藥等公司產品處于臨床 I 期。由于國內目前已經有三款 BTK 抑制劑關于 B 細胞淋巴瘤 適應癥獲批，后續(xù)品種難以通過 II 期單臂試驗獲批，需完成 III 期臨床試驗，因此預計短期 國內 BTK 抑制劑賽道很難有新的競爭者出現(xiàn)。奧布替尼在血液瘤上擁有更好的療效和安全性奧布替尼擁有良好的激酶選擇性，能夠有效控制不良反應的發(fā)生。BTK 抑制劑的出現(xiàn) 使過往難治的淋巴瘤疾病，包括 MCL、CLL/SLL 和 WM 患者有了有效的治療選擇。但盡 管初代 BTK 抑制劑可以有效抑制 BTK

24、 信號通路，其多選擇性導致脫靶效應明顯，產生比 如對于 EGFR、ITK、JAK3、HER2 和 TEC 等其他重要信號通路蛋白的抑制，從而帶來較 大的副作用。后代 BTK 抑制劑在結構上的改善很大程度上提高了藥物的特異性，提高了藥 物的安全性。奧布替尼采用單環(huán)母核設計，具有更少的氫鍵位點，無手性中心，使邁克爾 受體的空間構象減少，其三維結構與 BTK 激酶活性中心更匹配。在對 456 種激酶的 KINOMEscan 測定中，奧布替尼在 1M 的濃度下僅對 BTK 有90%有明顯的抑制作用， 而對其他激酶無明顯抑制作用，顯示出優(yōu)越的 BTK 激酶選擇性。而伊布替尼、阿卡替尼和 澤布替尼均在 1

25、M 濃度下表現(xiàn)出脫靶活性。腹瀉、皮疹、出血和房顫等不良反應通常與 抑制 EGFR、BMX 及 TEC 等激酶的脫靶活性有關。奧布替尼擁有良好的 PK/PD 特性及靶點占有率，生物利用度較高。奧布替尼的 I 期臨 床試驗數(shù)據(jù)顯示，單劑量服用 20 毫克、50 毫克、100 毫克及 200 毫克的奧布替尼后，Cmax 隨劑量成比例上升，表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線性 PK 特征，能夠實現(xiàn)每日 一次給藥。而伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼在相應劑量下的生物利用度較低。奧布替尼的 BTK 靶點占有率高，能夠發(fā)揮長期藥效學作用。在劑量水平為50 毫克 的情況下，奧布替尼能夠在 24 小時內實現(xiàn)100

26、%的 BTK 靶點占有率，在給藥后 4 到 24 小時未觀察到 BTK 靶點占有率降低。伊布替尼在 420 毫克的劑量水平下，部分患者的 BTK 靶點占有率低于 80%，且在給藥后 4 到 24 小時觀察到 BTK 靶點占有率降低；阿卡替尼在 每天兩次給藥 100 毫克的劑量水平下，部分患者的 BTK 靶點占有率低于 90%，且在給藥 后 4 到 24 小時觀察到 BTK 靶點占有率降低；澤布替尼也在給藥后 4 到 24 小時觀察到 BTK 靶點占有率降低。因此，奧布替尼能夠實現(xiàn)比伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼更持久穩(wěn)定 的 BTK 靶點占有率，發(fā)揮長期藥效學作用。上述特征決定了奧布替尼自身擁有

27、的良好安全性。奧布替尼用于治療 B 細胞淋巴瘤的臨床試驗的不良事件發(fā)生率低于伊布替 尼、阿卡替尼和澤布替尼，尤其是未出現(xiàn)與奧布替尼的使用有關的任何嚴重房顫（這是患 有心血管基礎病的患者的主要顧慮），具有更高的安全性。在 r/r CLL/SLL 領域，奧布替尼擁有與同類相比更好的療效。在 2021 年美國血液學 協(xié)會年會（ASH2021）上，奧布替尼再次更新了其治療 r/r CLL/SLL 患者的 II 期臨床研究 數(shù)據(jù)。這項開放標簽的多中心 II 期臨床研究，入組了 80 名 r/r CLL/SLL 患者，中位隨訪 33.1 個月時，IRC 評價結果顯示所有患者的 ORR 達到 93.8%，其

28、中 CR 達 26.3%。相近 隨訪時間下，伊布替尼的完全緩解率僅為 6%，阿卡替尼也僅為 6%，澤布替尼中位隨訪 34 個月的完全緩解率為 6.6%。因此，就完全緩解率這一評價指標，奧布替尼明顯優(yōu)于其 他 BTK 抑制劑。在國際惡性淋巴瘤會議 ICML2021 上公布的亞組分析結果顯示（隨訪 25.6 個月），IRC 評估的伴有 17p 缺失和/或 TP53 基因突變患者的 ORR 達 100%；伴有 11q 缺失患者的 ORR 達 94.7%；而 IGHV 未突變患者的 ORR 高達 93.9%。此外，奧布替尼 起效迅速，首次服藥后的中位起效時間僅為 1.84 個月，中位隨訪 8.7 個月

29、時 ORR 就達到 88.8%，13.4 個月時 ORR 就達到 91.3%，其中 10.0%的患者實現(xiàn) CR。到目前為止，mDOR 和 mPFS 均未達到。在 r/r MCL 領域，奧布替尼同樣顯示出優(yōu)越的療效。在 ASH2020 會議上公布的奧布 替尼在 r/r MCL 數(shù)據(jù)更新。中位隨訪時間 16.4 個月時，106 例患者中有 93.9%的患者疾病 獲得控制，ORR 達 87.9%，基于 CT 評估的 CR 率達到 34.3%，臨床數(shù)據(jù)在同類產品中表 現(xiàn)優(yōu)異。此次公布的數(shù)據(jù)再次證明隨著時間延長，有效率仍然處于較高狀態(tài)，且有更多患 者逐步進入更深緩解。此前，奧布替尼獲得美國 FDA 授予

30、突破性療法認定，用于治療 r/r MCL。公司目前正在進行奧布替尼+RCHOP 和 RCHOP 的 III 期對比實驗，期望將奧布替 尼關于 MCL 的適應癥拓展至一線治療。在 WM 適應癥上，澤布替尼頭對頭伊布替尼未達終點，奧布替尼后續(xù)數(shù)據(jù)值得期待。 2021 年 ASH 大會上，公司口頭報告了奧布替尼針對 r/r WM 的初步療效和安全性數(shù)據(jù)。 截至 2021 年 6 月 1 日，47 名患者中位隨訪 10.5 個月，研究者評估的 MRR（主要緩解率） 為 78.7%，ORR 為 87.2%，MYD88L265P 同時 CXCR4 野生型患者的 MRR 更高（79.5%）。 這一 MRR

31、數(shù)據(jù)同澤布替尼中位隨訪 19.4 個月的數(shù)據(jù)接近，安全性數(shù)據(jù)均優(yōu)于伊布替尼與 澤布替尼，在短期隨訪中顯示出良好的安全性和耐受性。無明顯 ITK 抑制，奧布替尼有望成為與 CD20 單抗聯(lián)合的優(yōu)選 BTKi?，F(xiàn)階段而言， 無論是初治還是復發(fā)難治階段，CD20 單抗都是 DLBCL 治療的基石。CD20 單抗可通過三 種途徑啟動對腫瘤細胞的殺傷作用：1. 抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用 （ADCC）；2. 補體依賴的細胞毒性作用（CDC）；3. 直接促凋亡作用。其中最主要是通 過 ADCC 效應發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用。CD20 單抗 ADCC 效應依賴于 NK 細胞中 ITK 的激活，奧布替尼

32、對 ITK 沒有明顯的抑制作用，不影響利妥昔單抗的 ADCC 效應；而伊布 替尼和澤布替尼對 ITK 有不同程度的抑制作用。2021ESMO 年會期間，奧布替尼聯(lián)合 CD20 單抗 MIL62 治療 r/r B-NHL 的 I/IIa 期療 效和安全性數(shù)據(jù)公布。ORR 為 65.0%，CR 為 35.0%；在 R/R DLBCL 中 ORR 為 61.5%， CR 率為 30.8%。根據(jù) MIL62 和奧布替尼的安全性、有效性、藥代動力學特征，II/III 期臨 床試驗推薦劑量為 MIL62/1000mg 和奧布替尼/150mg，有望成為 R/R DLBCL 高效低毒的 治療方案。目前，MIL

33、62 聯(lián)合奧布替尼正在多種 R/R B-NHL 患者中進行積極探索，希望 患者能更多獲益。BTK 抑制劑聯(lián)合 CAR-T 有獲益趨勢，未來同多藥聯(lián)合前景廣闊。2021 年 6 月國內 首款 CAR-T 細胞治療產品奕凱達獲批，標志著國內的腫瘤治療走入了細胞治療的階段。 在多項臨床試驗中伊布替尼聯(lián)合 CAR-T 能夠通過提升 CAR-T 細胞轉導率、提升 CAR-T 細胞歸巢能力、緩解 CAR-T 細胞的耗竭、促進 CAR-T 細胞釋放更多的細胞因子等方面有 積極作用，對于 r/r CLL/SLL、r/r DLBCL、r/r MCL 患者均有臨床獲益，并且在白細胞分離 術前使用伊布替尼能獲得更高

34、的臨床獲益。一項 BTK 抑制劑和 CD19 CAR-T 細胞療法聯(lián) 合使用的 II 期臨床試驗中，長達 12 個月的隨訪中，患者的無進展生存率和總生存率分別 達到了 61%和 83%。盡管目前 BTK 抑制劑與 CAR-T 療法的聯(lián)合方案仍存在許多未解決 的問題，但 BTKi 在 B 細胞惡性腫瘤中是一個非常具有前景的治療選擇。除此以外 BTK 抑 制劑同 BCL-2 抑制劑、PI3K 抑制劑等聯(lián)用均已有臨床管線布局，奧布替尼未來的市場空 間潛力巨大。奧布替尼有望在自身免疫疾病上實現(xiàn)突破，市場潛力巨大多發(fā)性硬化（MS）患病人數(shù)眾多，女性和歐美地區(qū)發(fā)病率較高。MS 是一種進行性、致殘性的中樞神

35、經系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，該疾病的發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)錯誤地將神經元 髓鞘識別為異物并攻擊髓鞘，破壞大腦內部以及大腦和身體之間的信息流動，導致脊髓和 大腦中的神經及視神經受損，從而出現(xiàn)肌肉無力、麻痹、疼痛、疲勞、認知障礙、膀胱功 能障礙和視力問題等一系列癥狀。2020 年，全球多發(fā)性硬化癥患者總數(shù)為 282.6 萬，弗 若斯特沙利文預計（轉引自公司招股說明書）2025 年為 324.5 萬，2030 年為 370.6 萬， 復合年增長率分別為 2.8%和 2.7%。中國大陸 MS 患病人數(shù)約 5 萬，并且女性發(fā)病率約為 男性的 2.02 倍，發(fā)病年齡峰值為 40-49 歲；MS 在歐美更為常見，美

36、國的患病率接近 300 例/10 萬人，歐洲部分國家也超過 200 例/10 萬人。MS 病程復雜，緩解期是 MS 治療的理想時間窗。多發(fā)性硬化癥可分為臨床孤立綜合 征（CIS）、放射學孤立綜合征（RIS）、復發(fā)緩解型（RRMS，占比 85%）、原發(fā)進展型（PPMS， 占比 10%-15%）和繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS），其中 50%的 RRMS 患者可能進 展為 SPMS，伴隨日益增加的行動困難。MS 為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進 展為主要目標。對于不同分型的 MS，臨床指南有不同的用藥推薦，其中緩解期是 MS 治 療的理想時間窗，針對 RRMS 的藥物也是最多的。從 CIS

37、 進展到 RRMS，建立有效治療 的機會逐漸減少。MS 目前獲批 20 余款藥物，但尚未有能治愈 MS 的療法出現(xiàn)。目前市場上獲批的治療 MS 的藥物治療手段為疾病修正治療（DMT），以控制疾病進展、有效減少復發(fā)為目標，如 降低淋巴細胞數(shù)量的藥物的阿侖單抗、奧瑞珠單抗等；抑制淋巴細胞轉運的芬戈莫德、那 他珠單抗等；控制細胞因子產生的干擾素、醋酸格拉替雷等。盡管從 1993 年三款干擾素獲批上市后，MS 患者的療法選擇越來越多，2017 年上市奧瑞珠單抗改變了 PPMS 無 藥可治的局面，但是使用現(xiàn)有療法治療的患者，隨著時間的推移殘疾程度仍然有較大的加 重，20%的患者在十年內仍會產生疾病進展，

38、MS 的治療存在高度未滿足的醫(yī)療需求。BTK 抑制劑有望克服現(xiàn)有藥物的局限性，治療 MS 具有獨特優(yōu)勢。BTK 抑制劑可通 過血腦屏障，參與調節(jié)與大腦和脊髓神經炎癥相關的適應性（B 細胞活化）和先天性（CNS 星形膠質細胞）免疫細胞，減少 MS 發(fā)病中的急、慢性炎癥，從而延緩疾病進展。BTK 抑制劑既可以作用于外周的免疫系統(tǒng)，降低 B 細胞對 BCR 刺激的反應抑制 B 細胞增殖；也 可以穿過血腦屏障作用于遷移入大腦的免疫細胞，同時調節(jié)與 MS 進程相關的腦內星形膠 質細胞。針對目前尚無獲批的直擊中樞神經系統(tǒng)病灶部位的多發(fā)性硬化治療藥物的情況， 作為小分子免疫制劑，BTK 抑制劑有望成為第一個

39、靶向于 MS 患者腦損傷起源的、具有腦 滲透性和選擇性的疾病修正治療藥物。奧布替尼擁有良好的血腦屏障滲透能力，有望成為潛在同類最佳藥物。MS 患者的病 灶在中樞神經系統(tǒng)，有研究表明 MS 患者大腦內部會發(fā)生 B 細胞的增殖，只抑制外周 B 細 胞治療效果有限。藥物能夠高效穿過血腦屏障對患者的治療效果更好。在患者中觀察到奧 布替尼具有良好的穿透血腦屏障的能力。奧布替尼在 150 毫克的劑量下給藥 2 小時后 CSF 藥物濃度達到 20.1ng/mL，遠高于賽諾菲的 Tolebrutinib 在 I 期臨床試驗中最高劑量 120 毫克下所報道的 CSF 藥物濃度 1.87ng/mL。奧布替尼的體外

40、激酶抑制活性高于默克的 Evobrutinib，在 B 細胞淋巴瘤適應癥的治療劑量 150 毫克下的外周血暴露量（Cmax和 AUC） 遠高于 Evobrutinib 在 75 毫克劑量下和 Tolebrutinib 在 90 毫克劑量下的暴露量。憑借良好 的穿透血腦屏障的能力、PK/PD 特性、靶點占有率、BTK 激酶選擇性，奧布替尼有望成為 潛在同類最佳的既能夠作用于外周系統(tǒng)又能夠直接作用于中樞神經系統(tǒng)病灶部位的 MS 治 療藥物。賽諾菲和默克的 BTK 抑制劑治療 MS 概念驗證成功，奧布替尼推進到臨床 II 期。賽 諾菲的 Tolebrutinib 已經在治療 MS 的 IIb 期臨床

41、試驗中達到主要和次要臨床終點。接受治 療的患者大腦中新增和增大的 Gd-T1 病變數(shù)量減少 85%，新增和增大的 Gd-T2 病變數(shù)量減少 89%。在 2021 年 ECTRIMS 會議公布的最新數(shù)據(jù)表明，Tolebrutinib 48 周的 ARR （Annualized relapse rate，年復發(fā)率）為 0.17。Tolebrutinib 對復發(fā)型和進展型 MS 患者 的 III 期臨床試驗已經啟動。默克的 Evobrutinib 同樣報告了良好的數(shù)據(jù)。在已經完成的 II 期臨床試驗中，Evobrutinib 組（75mg，bid）在接受治療 48 周后，ARR 為 0.11。每日服

42、 藥兩次能夠在大約 98%的患者中抑制 95%的 BTK 活性，并且最大程度地降低年復發(fā)率。 目前 Evobrutinib 的 III 期臨床試驗已經完成患者注冊。BTK 抑制劑對于 MS 患者的療效已 得到臨床試驗的證實。目前，奧布替尼正在美國開展一項針對 RRMS 的隨機、雙盲、安慰 劑對照的 II 期臨床試驗（NCT04711148）。試驗計劃招募 160 名 RRMS 患者，將按 1:1:1:1 的比例隨機分配到 4 個隊列，包括安慰劑、奧布替尼（低劑量）、奧布替尼（中劑量）和 奧布替尼（高劑量）。主要終點為新發(fā) Gd 增強的 T1 高信號病變數(shù)量（120 周以內），次 要終點為不良事

43、件發(fā)生率和年復發(fā)率（120 周以內）。國內小分子藥物最大首付款交易，公司與渤健就MS適應癥達成超9億美元合作。2021 年 7 月 13 日，公司同渤健達成一項合作協(xié)議，渤健將擁有奧布替尼在 MS 領域全球獨家 權利，以及除中國以外區(qū)域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利。根據(jù)協(xié)議，公司將 獲得1.25億美元首付款，以及至多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款， 并將有資格因合作約定的任何產品潛在未來凈銷售額獲得在 15%左右的分層特許權使用 費。渤健是神經科學領域公認的領導者，曾在 MS 治療領域開發(fā)出多個重磅品種，2019 年渤健在 MS 治療領域的收入達到 84.72 億

44、美元，市占率超過 38%，是該領域的絕對龍頭。 2020 年 2 月，隨著富馬酸二甲酯失去專利保護，多款仿制藥進入美國市場，渤健 MS 業(yè) 務 2020 年收入下跌為 78.32 億美元（-8.17%）；2021H1 繼續(xù)萎縮至 16.93 億美元（-26%）， 富馬酸二甲酯業(yè)績更是暴跌 56%，渤健同樣需要一款 MS 新藥來維持自身的龍頭地位。本 次合作款項是國內小分子類項目中最大首付款項交易，MS 海外商業(yè)化將極大拓展產品價 值，此次與渤健的合作，一方面表明奧布替尼在 MS 治療潛力獲得龍頭大廠認可，同時也 為奧布替尼后續(xù)的 III 期臨床研究和全球商業(yè)化奠定了堅實的基礎。SLE 市場規(guī)模

45、可觀，奧布替尼在 SLE 的進度到達臨床 II 期。奧布替尼針對 SLE 在中 國注冊的臨床試驗目前處于 II 期階段，第一例患者已于 2020 年 7 月入組。SLE 同樣是一 種自身免疫性疾病。SLE 的常見癥狀包括皮疹、關節(jié)疼痛和腫脹、發(fā)熱、胸痛、脫發(fā)、口 腔潰瘍、淋巴結腫大、虛弱。隨著疾病的發(fā)展，癥狀會升級為器官和神經系統(tǒng)損傷。SLE 患者的免疫系統(tǒng)會攻擊自己的身體。這是一種涉及多個系統(tǒng)的疾病，可能導致嚴重的器官、 神經系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉引自公司招股說明書），2020 年 全球 SLE 患病人數(shù)達到 779 萬；預計到 2025 年將達到 818 萬，到 2

46、030 年將達到 855 萬； 從 2016 年到 2020 年，中國的 SLE 患者從 100.2 萬人增加到 103.5 萬人；預計到 2025 年 SLE 患者將達到 107.0 萬人，到 2030 年預計為 109.5 萬人。SLE 患者目前治療手段有限，創(chuàng)新療法在國內普及率低。與類風濕關節(jié)炎等其他風濕 性疾病相比，SLE 患者的治療選擇仍然比較有限，現(xiàn)有的治療方法在相當大比例的患者中 無效或耐受性差。傳統(tǒng)的抗炎藥物、免疫調節(jié)類藥物和皮質激素主要目標是緩解病情痛楚 及壓制癥狀，難以真正實現(xiàn)針對性治療。BTK 抑制劑在臨床試驗中的應用證明它可以減少 IFN-、IL-1、IL-6 的產生，

47、可以顯著改善認知功能，減少皮膚受累，減少腎損傷和關節(jié) 炎臨床癥狀，有望作為現(xiàn)有療法的重要補充。公司臨床前實驗數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼對動物模型具有顯著療效。MRL/lpr 小鼠是 SLE 研究常用模型之一，公司研究結果表明奧布替尼可降低 MRL/lpr 小鼠模型抗 ds-DNA、IFN水平并且緩解小鼠蛋白尿病理指征。奧布替尼在 10mg/kg qd 和 30mg/kg qd 劑量下治療 均可使小鼠生存率維持在 100%，治療有效性較為顯著。ITP 適應癥獲批 II 期臨床，尚無特效藥上市。原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一 種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數(shù)減少為主

48、要特 點。2021 年 8 月 11 日，奧布替尼治療 ITP 已獲 NMPA 批準開展 II 期研究。該臨床試驗 是一項隨機、開放性的 IIa/IIb 期臨床試驗，用于評估奧布替尼治療持續(xù)性或慢性 ITP 成 人患者的安全性、耐受性和有效性。ITP 主要發(fā)病機制是血小板自身免疫耐受性丟失，導 致體液和細胞免疫異?；罨?，共同介導血小板破壞加速及巨核細胞產生血小板不足。目前 針對 ITP 尚無特效藥上市，一線治療以糖皮質激素為主，二線治療包括促血小板生成藥物、 利妥昔單抗、脾切除術等，但此類措施或停藥后多不能維持療效、或副作用較大。BTK 對 參與 ITP 病理過程的 B 淋巴細胞、巨噬細胞及其

49、他免疫細胞的激活和抗體產生至關重要， 奧布替尼的靶點選擇性高，毒副作用小，有望給 ITP 患者帶來新穎的治療選擇。在 ASH2021 大會上，公司公布的奧布替尼治療 ITP 的體外數(shù)據(jù)顯示：奧布替尼在體 外顯著抑制 ITP患者外周血B細胞上的 BCR信號通路活化標志物 CD69和 CD86的表達， 也顯著減少了 CD138+漿細胞數(shù)量。在活動性 ITP 小鼠模型中，在脾細胞輸注后第 14、 21、28 天，奧布替尼治療組小鼠的血小板計數(shù)顯著高于對照組小鼠。奧布替尼治療組小 鼠外周血白細胞中的 B 細胞總數(shù)、脾細胞中 GL-7+生發(fā)中心 B 細胞和漿細胞的比例均低于 對照組。奧布替尼在體內外均能

50、有效抑制 B 細胞的活化和分化，從而減輕活動性 ITP 小 鼠模型的血小板減少癥。奧布替尼有望成為治療難治/復發(fā)性 ITP 患者的新的治療選擇。BTK 抑制劑在自免賽道玩家數(shù)量少，奧布替尼機會與挑戰(zhàn)并存。在治療 MS 領域，奧 布替尼速度落后于競品，默克的 Evobrutinib、羅氏的 Fenebrutinib、賽諾菲的 Tolebrutinib均已進入 III 期臨床；在治療 SLE 領域，艾伯維的 ABBV-105 在國內和海外均推進到 II 期 臨床，是公司最大的競爭對手。不過 BTK 抑制劑目前巨大多數(shù)仍布局在血液瘤上，自免賽 道競爭相對并不激烈，公司仍有很大機遇。奧布替尼后起之秀，

51、經風險調整后峰值銷售超過 50 億元根據(jù)我們測算奧布替尼有望在 2030 年銷售額超過 50 億元。在研管線豐富，多款小分子抑制劑進展順利ICP-192：靶點選擇性更好的新一代泛 FGFR 抑制劑FGFR 是“不限癌種”療法聚焦的熱門靶點，突變在多種癌癥中的普遍存在。FGFR, （成纖維細胞生長因子受體）是受體酪氨酸激酶的亞族之一，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4 四種亞型。FGFR 介導的信號傳導通路包括 RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、STAT 以及磷脂酶 C（PLC）等，這些通路是正常細胞生長分化所必需的，參與新血管生成、 細胞增殖和遷移、調節(jié)器官發(fā)育、傷

52、口愈合等生理過程。FGFR 發(fā)生突變或者過表達時， FGFR 信號通路過度激活，誘發(fā)正常細胞癌變。其中 RAS-RAF-MAPK 的過度激活可刺激 細胞增殖與分化，PI3K-AKT 過度激活會使得細胞凋亡受抑制，STAT 與促進腫瘤侵襲和轉 移、增強腫瘤免疫逃逸能力相關，PLC信號通路是腫瘤細胞轉移調控的重要途徑。研究 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR 基因異常在多種癌癥中的普遍存在，其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內膜癌、 鱗狀上皮癌等腫瘤高發(fā)。FGFR 基因突變在尿路上皮癌中最常見。目前，在多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn) FGFR 的異 常表達，包括基因擴增、染色體易位、重排、單位點突變以及基因融合等。在不同瘤種中， 現(xiàn)

53、有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)GFR 基因突變在尿路上皮癌和膽管癌中最常見，提示 FGFR 靶 向治療可能給此類患者帶來潛在獲益。尿路上皮癌傳統(tǒng)療法獲益有限，臨床需求遠未滿足。尿路上皮癌包括膀胱癌和上尿路 尿路上皮癌，其中膀胱癌是我國泌尿外科臨床上最常見的腫瘤之一，惡性程度高，易復發(fā)， 易轉移。據(jù) WHO 統(tǒng)計，2020 年中國新發(fā)例數(shù)排名第 13（85694 例），死亡例數(shù)排名第 15（39393 例）。目前晚期尿路上皮癌的一線治療方案仍是順鉑為基礎的化療方案，但效 果有限，30%-50%的患者無法進行化療，且即使治療后客觀有效或穩(wěn)定，患者也很容易出現(xiàn)再次進展，出現(xiàn)進展的患者預后較差，平均生存期僅有 510

54、 個月。2021 年 ESMO 大 會上發(fā)布的一項研究（Morgans AK, Galsky M, Hepp Z）顯示，約四分之一患者未接受任 何一線治療，三分之二患者未接受二線治療，晚期尿路上皮癌持續(xù)存在高度未滿足的臨床 需求。PD-1 抑制劑是目前晚期膀胱癌二線治療首選方案，療效并不顯著。雖然，免疫檢查 點抑制劑較傳統(tǒng)化療改善了晚期尿路上皮癌二線治療的客觀緩解率和總生存，但是近期 2 項 III 期 RCT 研究（IMvigor211 和 DANUBE）在二線晚期尿路上皮癌患者中得到矛盾 的結果，直接導致阿替利珠單抗及度伐利尤單抗在晚期膀胱癌二線治療適應癥的撤銷。多 項臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-

55、1 抑制劑的 ORR 在 20%左右，mOS 在 10 個月左右，mPFS 僅有 2 個月。第一代 FGFR 抑制劑厄達替尼的 II 期數(shù)據(jù)展示了 40%的 ORR，超過 5 個月 的 mPFS，成為晚期尿路上皮癌的突破性進展，帶領尿路上皮癌患者走進精準治療時代。FGFR 抑制劑厄達替尼是全球首個獲得 FDA 批準的尿路上皮癌靶向治療藥物，NCCN、 CSCO 均將 FGFR 抑制劑納入二線及以上推薦目錄。2019 年 4 月 12 日，首個 FGFR 抑 制劑厄達替尼獲 FDA 加速批準上市，用于鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)局部晚期或轉移性 尿路上皮癌（FGFR2/3 突變）。2020 年更新的

56、 NCCN 和 CSCO 關于尿路上皮癌的臨床指 南中，均將其推薦為二線后的治療方案。CSCO 指南指出，隨著 FGFR 突變抑制劑的問世， 使得晚期尿路上皮癌的靶向治療獲得突破。FGFR 突變患者人數(shù)不斷增加，臨床需求推動 FGFR 抑制劑擴大市場。據(jù)弗若斯特沙 利文統(tǒng)計（轉引自公司招股說明書），全球實體瘤 FGFR 突變的新發(fā)病人數(shù)在 2020 年達到 150 萬人，預計到 2030 年將達到 187 萬人，患者數(shù)量保持持續(xù)增長。由于 FGFR 抑制劑 是覆蓋多個實體瘤適應癥的治療藥物，持續(xù)增長的患者人數(shù)將繼續(xù)推動 FGFR 抑制劑的市 場規(guī)模增長。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計（轉引自公司招股說明

57、書）2020 年，全球泛 FGFR 抑制劑市場約 0.84 億美元，預計到 2025 年增加到 49 億美元，到 2030 年增加到 136 億 美元。國內信達生物和 Incyte 合作的 pan-FGFR 抑制劑培美替尼已提交 NDA，預計將在 2022 年上市，到 2025 年市場規(guī)模將擴大到 1.4 億美元，到 2030 年達到 7.8 億美元，市 場發(fā)展?jié)摿薮?。ICP-192 對 FGFR 各亞型均有良好抑制性。ICP-192 抑制劑，與 FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4 結合的 IC50 分別為 1.4nM、1.5nM、2.6nM 和 3.5nM。在應用一代 FGF

58、R 抑制劑進行治療一段時間后，患者很容易產生耐藥突變， ICP-192 為最新第二代泛 FGFR 抑制劑，同時對 FGFR2 耐藥性突變 N549H、V564I、K659N 也具有選擇性抑制作用，同 厄達替尼數(shù)據(jù)相比具有可比的抑制能力。ICP-192 對其他激酶無明顯抑制作用，減少脫靶的不良反應。在對 468 種激酶的 KINOMEscan 測定中，ICP192 在 1M 的濃度下僅對 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 有90%的抑制作用，而對其他激酶無明顯抑制作用。而厄達替尼在 1M 的濃度下，不 僅抑制 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，也對其他多種激酶具有抑制

59、作用。脫靶活性 會導致黏膜炎、結膜炎、無癥狀視網膜色素層剝離等不良反應。ICP-192 能高效抑制 FGFR2 耐藥突變。在體外細胞增殖抑制活性實驗中，ICP-192 不僅能夠高效抑制 FGFR2:BICC1 融合基因過表達的 Ba/F3 細胞的體外增殖，也能夠高效 抑制含 FGFR2 耐藥突變 N549K、E565A、E565G、L617M、L617V、K659N、K714R&K659N 的 Ba/F3 FGFR2-BICC1 細胞的增殖。ICP-192 在肺癌、胃癌、尿路上皮癌和肝癌等動物模型中展現(xiàn)出良好的有效性。在 SNU-16 異種移植胃癌模型中，ICP192 在每天兩次給藥 0.3

60、毫克千克的劑量水平下就已展 現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。同時，在 Hep3B 異種移植肝癌模型中，ICP-192 在每天兩次給 藥 10 毫克千克的劑量水平下能夠顯著縮小腫瘤體積。ICP-192 臨床試驗推進順利，初步結果療效良好。ICP-192 現(xiàn)在處于膽管癌的 I/IIa 期 安全性和劑量擴增試驗以及尿路上皮癌的 II 期安全性/有效性試驗。其中，公司針對膽管癌 的臨床試驗顯示，截至 2021 年 2 月，共有 30 名患者接受 ICP192 的治療，未達到最大耐 受劑量。在 12 名至少完成一次腫瘤評估并攜帶 FGF/FGFR 基因突變的患者中，ORR 達 33.3%，其中 3 名患者達到部分