成癮行為的生物學(xué)基礎(chǔ)

1、成癮行為的生物學(xué)基礎(chǔ)郝偉 醫(yī)學(xué)博士中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所WHO 成癮行為與健康合作中心成癮成癮被廣泛使用在日常生活中。成癮具有以下特征:1. 成癮者有做某種行為的強烈欲望, 但其結(jié)果有害;2. 如果控制不做, 則緊張、焦慮逐漸增加;3. 一旦完成此行為, 則緊張、焦慮迅速、暫時得以解脫;4. 過一段時間后, 如幾小時、幾天或幾周又重新出現(xiàn)實施此行為的欲望;5. 外部、內(nèi)部環(huán)境刺激可條件反射性引起此欲望;6. 成癮者希望能控制此行為, 但屢屢失敗。行為失控明知有害欲罷不能;不斷追求使用藥物的快感為了戒除戒斷而不斷用藥藥物使用帶有沖動性, 不擇手段;控制不了使用的劑量與頻度;反復(fù)戒斷, 屢屢失敗;

2、懲罰對他們收效甚微。耐受性增加藥物使用者必須增加使用劑量方能獲得所需的效果，或還是以原來的劑量使用則達不到使用者所追求的效果。代謝耐受性(metabolic tolerance)細胞耐受性(cellular tolerance)或機能耐受性(functional tolerance)。戒斷癥狀(發(fā)癮)停止使用藥物減少使用藥物后使用拮抗劑占據(jù)受體所出現(xiàn)的特殊的心理生理癥狀群。此癥狀群的表現(xiàn)與所使用的藥物的藥理作用相反。成癮行為的范圍化學(xué)物質(zhì)的成癮海洛因ATS(搖頭丸、冰毒、減肥藥等)大麻酒精煙草非化學(xué)物質(zhì)成癮病理性賭博電腦、網(wǎng)絡(luò)強迫行為工作狂運動狂拔毛癖成癮性物質(zhì) 能夠影響人類心境、情緒、行為、

3、改變意識狀態(tài), 并有致依賴作用的一類化學(xué)物質(zhì), 人們使用這些物質(zhì)的目的在于取得或保持某些特殊的心理、生理狀態(tài)。 藥物(drug)在此又稱“物質(zhì)(substances)”、“精神活性物質(zhì)(psychoactive substances)”、致依賴藥物、成癮物質(zhì)等等。 毒品是指具有很強成癮性的精神活性物質(zhì), 并被社會禁止使用, 我國的毒品主要指阿片類、可卡因、大麻等藥物。成癮物質(zhì)的主要種類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如巴比妥類、安定類、酒精等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑：能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如咖啡因、苯丙胺、可卡因。大麻：大麻是世界上最古老、最有名的致幻劑，適量吸入或食用，可使人欣快，增加劑量

4、可使人進入夢幻, 陷入深沉而爽快的睡眠之中。致幻劑：能改變意識狀態(tài)或知覺感受，如麥角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒素 (Mescaline)等阿片類：包括天然、人工合成或人工合成的阿片類物質(zhì)，如海洛因、嗎啡、鴉片、美沙酮等。揮發(fā)性溶劑: 如, 丙酮、苯環(huán)已哌啶(PCP)等煙草（尼古?。├浰跓熗梁Ｂ逡?AMP（安非他命、苯丙胺）、MET（冰毒、甲基苯丙胺）MDMA（搖頭丸、3，4-亞甲二氧甲基苯丙胺）MDA （搖頭丸、3，4-亞甲二氧苯丙胺） 國際上收繳的搖頭丸大麻可卡因K粉吸毒是什么?社會司法模式生物、心理模式亞文化模式生物、心理模式 成癮行為是一漸進、慢性、復(fù)發(fā)性的腦部疾病自我失去控制、沖動

5、性、持續(xù)性使用毒品, 成癮者體內(nèi)出現(xiàn)病理生理的改變, 如耐受和戒斷癥狀。 所以, 成癮行為與其它軀體、精神疾病一樣, 是一種病態(tài), 故應(yīng)予以積極的治療。 （DSM-IV, 1994）成癮的原因分類社會因素心理因素生物學(xué)因素社會因素可獲得性家庭因素同伴影響、社會壓力文化背景、社會環(huán)境心理因素個性研究藥物的心理強化作用從行為理論解釋強化作用:正強化負強化開始使用精神活性物質(zhì)的心理原因好奇心理 僥幸心理 享樂、解脫心理 逆反心理 追求刺激心理犒賞在行為學(xué)中, 與快樂有關(guān)的事件稱之為“犒賞(reward)”, 犒賞被認為是管理行為的最基本的要素。 個體保存和種族保存本能在生物的發(fā)生、發(fā)展中起著決定性作

6、用。在生物進化過程中, 行使與兩種本能有關(guān)的行為(飲食、性、哺乳等)使行為者得到快感與滿足感, 未能完成上述行為則可能出現(xiàn)渴求感, 激活個體趨向這些目標(biāo)。(Koob GF, 1998)趨向性及回避性動機任何生物體均有趨利避害的能力, 由于這種能力, 個體方能得以生存、種族方能得以延續(xù)。 趨向性動機(appetitive motivation)與快感有關(guān), 驅(qū)使行為朝向某些目標(biāo); 回避性動機(aversive motivation)與痛苦有關(guān), 驅(qū)使機體回避某些目標(biāo)。強化與懲罰從行為學(xué)的角度來看, 正性強化(positive reinforcement)、負性強化(negative reinfo

7、rcement)及懲罰(punishment)是影響動物行為的主要動力:正性、負性強化是一個過程, 行為的結(jié)果使該行為發(fā)生的可能性增加, 正性強化是給予受試者所需的刺激, 來強化受試者的行為, 而負性強化是停止受試者所不需的刺激來強化受試者的行為; 懲罰是給予不良刺激以減少行為發(fā)生的可能性;正性、負性強化刺激產(chǎn)生趨向性行為, 而懲罰性刺激產(chǎn)生回避性動機。正性強化、負性強化(?)常與快感相連, 故稱為犒賞, 懲罰常與不愉快感相連, 稱為厭惡(aversion)。 （楊德森等，1998）犒賞的生物學(xué)基礎(chǔ) 生理心理學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中介犒賞的神經(jīng)通路。許多刺激能激活腦內(nèi)犒賞系統(tǒng), 產(chǎn)生快感。近50年來,

8、 對犒賞的解剖及神經(jīng)生化的機制積累了許多的資料。電刺激腦部產(chǎn)生的犒賞化學(xué)物質(zhì)刺激腦部產(chǎn)生的犒賞 （Nestler EJ et al. 2001 ）Olds和Milner在實驗中將刺激電極錯插埋入一實驗鼠腦中隔。發(fā)現(xiàn)鼠腦內(nèi)的某些區(qū)域具有樂于接受通常被認為是懲罰性電刺激的本能。非常強大: 大鼠可以500-5000次/小時的速率瘋狂踏壓杠桿連續(xù)自行刺激;不滿足, 不停按壓杠桿以獲得快感。中腦邊緣系統(tǒng)神經(jīng)通路是電刺激產(chǎn)生快感的重要部位。微透析研究發(fā)現(xiàn), 在犒賞性電刺激時, 中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放增加。人類受試的研究中發(fā)現(xiàn), 電刺激相關(guān)腦部同樣能引起快感, 有些受試稱類似性快感, 據(jù)稱甚至有些受試對試驗

9、者產(chǎn)生了愛慕之感。電刺激腦部產(chǎn)生的犒賞(Koob GF, 1998)化學(xué)物質(zhì)刺激腦部產(chǎn)生的犒賞 研究腦部犒賞系統(tǒng)另外一種方式是了解犒賞通路的神經(jīng)化學(xué)變化, 可以通過使用某些注射藥物(外周注射、腦內(nèi)注射)作為犒賞物來。一般來說, 具有強化作用的藥物所起的作用與腦部電刺激類似注射阻滯劑來阻滯具有犒賞作用的藥物化學(xué)方法毀損某些關(guān)鍵核團對人類有犒賞作用的藥物, 均能造成實驗動物自我給藥模型, 最易造模的成癮藥物如興奮劑(如苯丙胺類藥物、可卡因)和阿片類藥物(如海洛因、嗎啡等) 。自我給藥實驗位置偏愛實驗自我給藥實驗地點偏愛實驗(Adapted from Stolerman, 1992)犒賞的生物學(xué)機制

10、 主要涉及:多巴胺系統(tǒng): 與激活有關(guān)內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng): 與滿足有關(guān)其他: 如興奮性氨基酸系統(tǒng)、5-羥色胺系統(tǒng)、去甲腎上腺素等等中樞神經(jīng)DA系統(tǒng)條通路黑質(zhì)紋狀體通路(nigrostriatal pathway)：起源于黑質(zhì)，要投射到尾狀核與豆?fàn)詈?。與運動功能有關(guān)。中腦邊緣通路(mesolimbic pathway)： 也稱為犒賞通路(reward pathway)，與成癮物質(zhì)濫用相關(guān)。近年來認為也是精神分裂癥陽性癥狀的病理區(qū)域。 中腦皮層通路(mesocortical pathway)：源于VTA，投射到前額皮質(zhì)的幾個區(qū)域?，F(xiàn)在認為與認知功能，某些情緒的發(fā)生以及精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)。 其它:

11、 如漏斗結(jié)節(jié)束(主要調(diào)節(jié)垂體激素活動)，視網(wǎng)膜束(調(diào)節(jié)視覺)等。(Williams JT, 2001)中腦邊緣系統(tǒng)（Nestler EJ et al. 2001 ）內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng) 三大內(nèi)阿片肽家族:腦啡肽(enkephalins, 1975年)內(nèi)啡肽(endorphins, 1976年)強啡肽(dynorphins, 1979年)這三類內(nèi)源性阿片肽有一個共同的結(jié)構(gòu),即其端的4個氨基酸殘基均為Tyr, Gly, Gly, Phe, 特別是第1位酪氨酸殘基不能更換,否則即喪失其與阿片受體的結(jié)合能力內(nèi)阿片肽的作用極為廣泛，包括神經(jīng)、精神、呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、感覺、運動、免疫等功能

12、的調(diào)節(jié) (Williams JT, 2001)阿片受體根據(jù)這些內(nèi)源性多肽和合成化合物的藥理分析的特點，將阿片受體主要分為:受體: 內(nèi)啡肽受體: 腦啡肽受體: 強啡肽每種阿片受體都與百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯(lián)。阿片受體的急性效應(yīng)包括抑制腺苷酸環(huán)化酶、激活K+傳導(dǎo)，抑制Ca2+傳導(dǎo)和遞質(zhì)釋放。 (Williams JT, 2001)藥物的急性作用藥物的共同通路：作用于中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(mesolimbic dopamine system), 增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神經(jīng)元沖動釋放, 將多巴胺釋放至伏隔核(nucleus accumbens

13、, NAc), 以及其他區(qū)域如前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex)中。從進化學(xué)的觀點看, 中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)及前腦的投射腦區(qū)發(fā)生較古老, 構(gòu)成部分的動機系統(tǒng), 調(diào)節(jié)對自然犒賞物, 如飲食、性的反應(yīng)。藥物作用這一系統(tǒng), 其作用遠比自然犒賞物要強烈、持續(xù)得多。（Nestler EJ et al. 2001 ）藥物的急性作用藥 物作 用受體信號系統(tǒng)阿片類激動、及受體, 抑制GABA受體對多巴胺的抑制作用, 間接促進多巴胺的釋放Gi可卡因通過抑制多巴胺轉(zhuǎn)運間接激動多巴胺受體Gi、Gs苯丙胺類藥物通過促進多巴胺釋放等, 間接激動多巴胺受體Gi、Gs酒精易化GABAa受體功能, 抑制NMDA受

14、體功能, 作用于內(nèi)源性阿片肽及多巴胺系統(tǒng)配體門控通道、電壓門控通道尼古丁激動尼古丁乙酰膽堿受體配體門控通道苯丙胺阿片受體PGi/oG蛋白激酶A受體P內(nèi)吞的受體 多種生理效應(yīng)離子通道有絲分裂激活蛋白激酶途徑其它途徑AC急性作用（）cAMP（）藥物的慢性作用阿片類長期反復(fù)暴露，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)發(fā)生了細胞及分子水平上的適應(yīng): 多巴胺系統(tǒng)內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)等5-羥色胺系統(tǒng)去甲腎上腺素系統(tǒng)-氨基丁酸系統(tǒng)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)長期用藥, 使這些神經(jīng)元發(fā)生變化, 改變了強化機制和動機狀態(tài),出現(xiàn)了耐受性(tolerance)、戒斷癥狀(withdrawal symptoms)及敏感化(sen

15、sitization)。 耐受性反復(fù)使用精神活性物質(zhì)后，以中腦邊緣系統(tǒng)為主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由于內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis)機制, 發(fā)生適應(yīng)性改變(adaptation changes)來對抗外來物質(zhì), 這是藥物耐受性(tolerance)的機制, 臨床上表現(xiàn)為只有服用更高劑量的藥物才能獲得期望的藥效, 否則“過不了癮”。代謝耐受(metabolic tolerance)細胞耐受(cellular tolerance) 與效應(yīng)器偶聯(lián)、受體轉(zhuǎn)移(receptor trafficking)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，可表現(xiàn)為快速減敏、內(nèi)化、和受體下調(diào)等。 戒斷癥狀長期用藥后，機體要維持正常的生理功能，必須有阿片激動

16、劑的存在。如果突然停止使用、減少使用或用拮抗劑, 則機體需要重新適應(yīng), 出現(xiàn)一系列變化, 表現(xiàn)為戒斷癥狀, 此過程稱為反適應(yīng)(counteradaptations)。初用嗎啡時，阿片受體被激動后, 抑制了腺苷酸環(huán)化酶(AC)，而反復(fù)多次使用嗎啡后，腺苷酸環(huán)化酶的活性增加（上調(diào)），當(dāng)終止嗎啡使用時，腺苷酸環(huán)化酶活性代償性的增加仍持續(xù)存在。戒斷時細胞水平的表現(xiàn)之一就是腺苷酸環(huán)化酶活性的增加。CREB其它改變基因表達cAMP阿片受體Na+K+Gi/o腺苷酸環(huán)化酶 VIII蛋白激酶 A、C ?調(diào)節(jié)各種細胞效應(yīng)電興奮性+？腺苷酸環(huán)化酶 I慢性作用依賴與學(xué)習(xí)、記憶的關(guān)系依 賴LTP行為心理渴求、對用藥線索的條件反射、戒斷后復(fù)發(fā), 被認為是病理性記憶。與條件反射的 建立關(guān)系密切通路中腦邊緣多巴胺系統(tǒng), 與海馬形成聯(lián)系。EAA系統(tǒng), 包括海馬、皮層、杏仁核、VTA、NAc 等。遞質(zhì)單胺類、EAA、GABA、NO、阿片肽等EAA、逆行信使, 如NO、花生四稀酸、神經(jīng)營養(yǎng)因子等受體DA、阿片、NMDA受體等。NMDA受體等信號傳導(dǎo)G蛋白-AC-cAMP-PKA的活性升高, CREB磷酸化增強即早基因表達增強G蛋白-AC-cAMP-PKA的活性升高,