獸藥生產(chǎn)與營銷

1、獸藥生產(chǎn)與營銷情景四、獸藥生產(chǎn)工藝獸藥GMP管理的核心是依靠制訂制度和嚴(yán)格執(zhí)行制度(SOP)， 每個(gè)員工都必須嚴(yán)格遵守，這是起碼的職業(yè)操守。 (1)有一項(xiàng)工作(或活動(dòng))就必須有一項(xiàng)制度。 (2)有制度就必須執(zhí)行。 (3)有執(zhí)行就必須記錄。 (4)有記錄就要有綜合(分析、檢查)。 (5)有綜合(分析、檢查)就有提高(改進(jìn)、修訂)。 (6)一切制度必須堅(jiān)決執(zhí)行，自覺遵守，持之以恒。1工作任務(wù)一、獸藥生產(chǎn)人員要求一、獸藥生產(chǎn)不同崗位人員素質(zhì)與技能要求 在生產(chǎn)要素中，人的因素第一。一切工作離不開人的操作與管理，人員素質(zhì)水平高低，對(duì)實(shí)施獸藥GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量將起決定性的作用。 2 (1)決策指揮層(董

2、事會(huì))廠長、總工程師企業(yè)的核心領(lǐng)導(dǎo)人。廠長。角色：掌舵者、實(shí)戰(zhàn)者和指揮者。能力：具有哲學(xué)頭腦、經(jīng)濟(jì)分析能力和管理才能，大專以上文化水平，5年以上企業(yè)經(jīng)營管理經(jīng)驗(yàn)，熟悉獸藥管理法規(guī)和經(jīng)濟(jì)法規(guī)，善于經(jīng)營管理。組織領(lǐng)導(dǎo)能力，健康。效果：企業(yè)經(jīng)營業(yè)績3總工程師。角色：技術(shù)管理。能力：受過大學(xué)專業(yè)教育，具有獸藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，熟悉生產(chǎn)工藝及新產(chǎn)品開發(fā)研究，熟悉獸藥GMP管理的資深技術(shù)人員。效果：產(chǎn)品質(zhì)量、工藝改進(jìn)、新產(chǎn)品研發(fā)。4 (2)組織實(shí)施層生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、各車間主任企業(yè)的中流砥柱。角色：組織實(shí)施層人員起到承上啟下的作用，是生產(chǎn)企業(yè)的骨干，生產(chǎn)一線的帶隊(duì)人。能力：要求具有十分豐富的實(shí)

3、踐經(jīng)驗(yàn)及杰出的組織能力。能隨時(shí)準(zhǔn)確、全面領(lǐng)會(huì)決策指揮層的戰(zhàn)略意圖，組織實(shí)施和完成具體的工作任務(wù)。效果：在好的決策如果沒有組織實(shí)施層人員的堅(jiān)決貫徹，最終將無法取得預(yù)期的效果。5 (3)具體執(zhí)行層各車間生產(chǎn)組長、各主要崗位的操作人員角色：具體實(shí)施者 能力：具有高中以上文化程度、熟練掌握崗位操作技能、團(tuán)結(jié)協(xié)作和敬業(yè)精神（質(zhì)量控制）。效果：生產(chǎn)任務(wù)、產(chǎn)品質(zhì)量6作業(yè)1、獸藥GMP中衛(wèi)生管理包括哪些內(nèi)容？2、一般生產(chǎn)區(qū)環(huán)境要求、十萬級(jí)和百級(jí)潔凈區(qū)的環(huán)境要求是什么？3、不同生產(chǎn)區(qū)對(duì)人員衛(wèi)生要求的異同？4、詳述不同生產(chǎn)區(qū)的出入凈化程序？7工作任務(wù)二、獸藥生產(chǎn)的衛(wèi)生要求WHO對(duì)衛(wèi)生所下的定義是：“身體、精神與社

4、會(huì)處于完全良好的狀態(tài)”。 “生產(chǎn)處處防污染”是獸藥GMP的主要內(nèi)容之一。獸藥生產(chǎn)企業(yè)衛(wèi)生管理主要是在生產(chǎn)中防范異物混入產(chǎn)品、塵埃粒子和微生物污染產(chǎn)品。衛(wèi)生管理是實(shí)施獸藥GMP及保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)和主要措施。8獸藥GMP的衛(wèi)生管理包括環(huán)境衛(wèi)生、廠房衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生(包括設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)介質(zhì)、工藝技術(shù)等)及人員衛(wèi)生等。衛(wèi)生管理工作面廣量大，必須事事、處處、天天做好衛(wèi)生工作。必須對(duì)不同功能區(qū)域、生產(chǎn)品種、工序按照獸藥GMP的要求分別制定相應(yīng)的衛(wèi)生管理制度及清潔消毒規(guī)程，并由專人負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施，記錄存檔。9一、生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生管理 1、一般生產(chǎn)區(qū)(無潔凈度級(jí)別要求區(qū)域)(1)地面整潔，門窗玻璃、墻面、頂

5、棚潔凈完好無污跡、灰塵。設(shè)備、管道、管線排列整齊光潔，無灰塵，無跑、冒、滴、漏，定期清潔，并做清潔記錄；(2)設(shè)備、容器、工具按規(guī)定的管理要求放置并應(yīng)符合清洗后的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)； 10(3)生產(chǎn)場(chǎng)所不得吸煙，、吃食品、存放食物，不得存放與生產(chǎn)無關(guān)的物品和私人雜物，如外衣、報(bào)紙、餐盒等，不得種養(yǎng)花草。2、衛(wèi)生控制標(biāo)準(zhǔn)113、人員衛(wèi)生：生產(chǎn)人員至少每年體檢一次，患有傳染病、隱性傳染病、精神病患者及對(duì)藥物過敏者不得從事獸藥生產(chǎn)工作。不得用手直接接觸起始原料、一級(jí)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品。經(jīng)常洗澡、理發(fā)、刮胡須、修剪指甲、換洗衣服、保持個(gè)人清潔。124、出入凈化程序基本要求:單向順流，無往復(fù)運(yùn)動(dòng)物流程

6、序：原輔料 半成品(中間體) 成品。物凈程序：物品 前處理 消毒 控制區(qū)。人凈程序：人 門廳 一更鞋 一更衣 緩沖(風(fēng)淋、氣閘) 控制區(qū)。13二、潔凈度級(jí)別為三十萬級(jí)及十萬級(jí)區(qū) 1、生產(chǎn)環(huán)境要求。 除應(yīng)符合一般生產(chǎn)區(qū)的要求外，區(qū)域內(nèi)的控制應(yīng)符合獸藥GMP的規(guī)定。保持設(shè)備、容器、工具和管道清潔。原輔料、包裝材料等應(yīng)在指定地點(diǎn)除去外包裝，對(duì)不能除去外包裝的物料，在除去表面塵埃，擦拭干凈后，才能進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，外包裝材料未徹底清潔前不得進(jìn)入本區(qū)域。質(zhì)控人員定期檢查工藝衛(wèi)生及潔凈度，檢查后記錄檢查結(jié)果。142、衛(wèi)生控制標(biāo)準(zhǔn)153、人員衛(wèi)生：除應(yīng)符合一般生產(chǎn)區(qū)的要求外，皮膚病(如皮癬、灰指甲等)以及其他有可

7、能污染影響獸藥質(zhì)量的人，不得從事直接接觸獸藥的生產(chǎn)。直接接觸獸藥工序的操作人員，不得化妝、佩帶飾物與手表。衣，戴帽應(yīng)不露頭發(fā)。工作衣帽鞋等不得穿離本區(qū)域。 164、出入凈化程序基本要求:單向順流，無往復(fù)運(yùn)動(dòng)物流程序：原輔料 半成品(中間體) 成品。物凈程序：物品 前處理 消毒 控制區(qū)。人凈程序：人 門廳 一更鞋 一更衣 二更鞋 二更衣 緩沖(風(fēng)淋、氣閘) 控制區(qū)。17三、潔凈度級(jí)別為萬級(jí)、百級(jí)區(qū)域1、生產(chǎn)環(huán)境(1)除應(yīng)符合一般生產(chǎn)區(qū)和30萬級(jí)及10萬級(jí)區(qū)域所規(guī)定的要求外，潔凈區(qū)必須嚴(yán)格執(zhí)行管理制度；按要求每班測(cè)試菌落一次；需要進(jìn)入潔凈室的原輔料，除去外包裝后按工藝要求進(jìn)行清洗、滅菌并記錄；必須

8、通過消毒傳遞窗，還應(yīng)對(duì)直接接觸藥物的包裝材料容器(2)更換品種時(shí)，必須將頂棚、墻面、地板用消毒劑擦拭干凈。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。工具、臺(tái)板用無菌水沖洗后，再用消毒劑擦洗； (3)潔凈室不得安排三班生產(chǎn)，每天必須有足夠時(shí)間用于消毒。更換品種時(shí)也必須至少有6小時(shí)的間歇。1810 000級(jí)潔凈區(qū)衛(wèi)生和環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)1、相鄰房間之間壓差 5Pa (0.5m m水柱) 2、與室外大氣之間壓差10Pa (1mm水柱) 3、溫度 18-26 4、相對(duì)濕度(RH) 3065 5、懸浮粒子(10000級(jí)) 0.5um 350 000個(gè)m3 5um 2000個(gè)m36、活微生物浮游菌100個(gè)m3 7、換

9、氣次數(shù) 25次/h193、人員衛(wèi)生 除應(yīng)符合上述兩個(gè)區(qū)域的要求外，操作人員皮膚不得有外傷，每天更換無菌內(nèi)、外衣。操作人員宜戴無菌手套或每半小時(shí)對(duì)手消毒一次。204、出入凈化程序基本要求:單向順流，無往復(fù)運(yùn)動(dòng)物流程序：原輔料 半成品(中間體) 成品。物凈程序：物品 前處理一消毒一控制區(qū)。人凈程序：人一門廳一一更鞋 一更衣一二更鞋一二更衣一緩沖(風(fēng)淋、氣閘) 控制區(qū)。21四、潔凈生產(chǎn)區(qū)的消毒潔凈廠房應(yīng)定期消毒。使用的消毒劑不得對(duì)設(shè)備、原料、包裝材料、成品等產(chǎn)生污染。消毒劑應(yīng)輪換使用，防止產(chǎn)生微生物耐藥菌株。 為了保證藥品生產(chǎn)、加工的潔凈廠房的衛(wèi)生狀況始終符合獸藥冊(cè)的要求，必須建立一個(gè)適用于潔凈廠房

10、的消毒(滅菌)規(guī)程。消毒(滅菌)目的是殺滅微生物，以使?jié)崈魪S房能夠保持符合各個(gè)潔凈級(jí)別要求的狀態(tài)。 221潔凈廠房消毒(滅菌)規(guī)程 應(yīng)至少規(guī)定以下內(nèi)容： (1)消毒(滅菌)的范圍。 (2)消毒(滅菌)的間隔時(shí)間與頻率。 (3)消毒(滅菌)方法。 (4)使用的消毒劑。 (5)消毒劑的配制。 (6)每次消毒(滅菌)所花費(fèi)的時(shí)間。 為了防止消毒劑以及消毒過程本身對(duì)設(shè)備、原料、包裝材料、成品等產(chǎn)生污染，消毒工作一般在生產(chǎn)完成后進(jìn)行，為了防止微生物耐藥菌株的產(chǎn)生，消毒劑要輪換使用，要規(guī)定輪換的周期、頻率。23 五、清場(chǎng)管理 1清場(chǎng)的概念 清場(chǎng)指清理和清潔生產(chǎn)場(chǎng)地，清場(chǎng)包括清潔、清掃和整理歸攏的過程；場(chǎng)地

11、的概念包括整個(gè)生產(chǎn)環(huán)境的立體的空間，如空氣凈化系統(tǒng)、地面、墻壁、設(shè)備、工具和容器等。其目的是將生產(chǎn)過程中的差錯(cuò)降至最低程度，防止引起交叉污染和混淆，所以清場(chǎng)是生產(chǎn)過程中必須的程序和一個(gè)重要環(huán)節(jié)，在產(chǎn)品的工藝規(guī)程中必須規(guī)定清場(chǎng)的要求。 242清場(chǎng)的時(shí)間 根據(jù)獸藥GMP的要求，每批產(chǎn)品的每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)。為了防止獸藥生產(chǎn)中不同批號(hào)、品種、規(guī)格之間產(chǎn)生污染和交叉污染，各生產(chǎn)工序在以下情況之一時(shí)都應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)： (1)各工序每天生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束時(shí)。 (2)生產(chǎn)中更換品種或規(guī)格時(shí)。 (3)更換生產(chǎn)批號(hào)時(shí)。253清場(chǎng)的要求 清場(chǎng)的過程也是一個(gè)操作的過程，每個(gè)工序清場(chǎng)的內(nèi)容要求不同，必須

12、要根據(jù)本工序的實(shí)際建立各種有關(guān)清場(chǎng)的SOP。清場(chǎng)以后至少應(yīng)達(dá)到以下要求： (1)地面無積灰、結(jié)垢，門窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開關(guān)箱外殼無積灰，室內(nèi)沒有與生產(chǎn)無關(guān)的雜物。 (2)使用的工具、容器應(yīng)清潔、無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物；非專用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)拆洗或滅菌。 26(3)設(shè)備內(nèi)外擦洗干凈，沒有前次生產(chǎn)遺留物，無油垢。(4)凡直接接觸藥品的設(shè)備、容器、工具、管道，應(yīng)每天或每批清洗或清理備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品時(shí)，其清洗的周期可按該設(shè)備清洗的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。(5)包裝工序調(diào)換品種或規(guī)格時(shí)，多余的標(biāo)簽等包裝材料應(yīng)按規(guī)定處理。(6)固體制劑更換品種時(shí)，難以清洗的用品應(yīng)予更換，如烘布、布袋等

13、。274清場(chǎng)記錄 清場(chǎng)的操作過程，應(yīng)按清場(chǎng)SOP執(zhí)行，嚴(yán)肅填寫清場(chǎng)記錄，清場(chǎng)記錄應(yīng)標(biāo)明工序，清場(chǎng)前產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號(hào)、清場(chǎng)的日期、項(xiàng)目、檢查情況，復(fù)核人員簽字。 清場(chǎng)記錄的填寫要求同“記錄注意事項(xiàng)”，清場(chǎng)記錄作為批生產(chǎn)記錄一部分，與批生產(chǎn)記錄一并歸檔。 285“清場(chǎng)合格證”的發(fā)放 每次清場(chǎng)結(jié)束，由質(zhì)量管理部門或授權(quán)的崗位復(fù)查合格后，發(fā)給“清場(chǎng)合格證”。 “清場(chǎng)合格證”的內(nèi)容有：原生產(chǎn)品名、批號(hào)，調(diào)換品名、批號(hào)、日期，清場(chǎng)者和檢查者簽字。6、“清場(chǎng)合格證”作為下一個(gè)的生產(chǎn)憑證附人生產(chǎn)記錄，與生產(chǎn)記錄一同管理，未領(lǐng)得“清場(chǎng)合格證”不得進(jìn)行下一步生產(chǎn)。取得“清場(chǎng)合格證”后，在進(jìn)行下一次生產(chǎn)前，生

14、產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不能進(jìn)入人和物。29作業(yè)1、基本概念：工藝用水2、工藝用水的分類、要求和用途3、純化水和注射用水的制備方法?使用范圍?4、水處理的工藝流程?5、石英沙過濾法原理？有何優(yōu)缺點(diǎn)?6、離子交換法原理？化學(xué)反應(yīng)公式？30工作任務(wù)三、水處理生產(chǎn)工藝 水是獸藥生產(chǎn)中的主要用料之一，水的質(zhì)量就關(guān)系到成品的質(zhì)量,不論容器洗滌還是原料、制劑的生產(chǎn)都離不開水。處理不慎也可成為污染源之一，須對(duì)生產(chǎn)用水按照工藝要求進(jìn)行合理選擇、和嚴(yán)格的管理。31獸藥生產(chǎn)與營銷一、工藝用水的概念 凡是制劑生產(chǎn)中用于容器、包裝材料的清洗，配料等工序，原料藥生產(chǎn)中的精制、洗滌等工序所用的水，都稱為工藝用水。32獸藥生產(chǎn)與營銷二、工藝

15、用水的分類、要求和用途 按照工藝用水的用途,可分為原水(飲用水或深井水)、純化水和注射用水。1、原水是指飲用水或深井水,水質(zhì)必須符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)(GB574985). 用途：(1)非無菌藥品的設(shè)備、器具和包裝材料的初洗 ( 2)消毒劑、外用制劑的配制及設(shè)備、器具和包裝材料的清洗。(3)制備純化水的水源33獸藥生產(chǎn)與營銷2、純化水指以飲用水為水源，通過蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得的符合中國獸藥典純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供藥用的水。用途：(1)非無菌藥品的配料、最后洗瓶 (2)注射劑瓶子的初洗(3)非無菌原料藥的精制(用于配料和原料藥精制時(shí)，應(yīng)控制雜菌數(shù))34獸藥生產(chǎn)與營銷3、注射用

16、水指以純化水為水源，經(jīng)蒸餾所得的符合中國獸藥典注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供藥用的水。用途：(1)注射劑配料(2)注射劑最后洗瓶水最終滅菌制劑和非最終滅菌制劑分別用經(jīng)孔徑為0.45um和022um的濾膜過濾后使用( 3)無菌原料藥精制、直接接觸無菌原料藥器具和包裝材料的最后洗滌。通過測(cè)定電阻率( 1u/cm)或電導(dǎo)率(lus cm)來判定注射用水的的優(yōu)劣。35獸藥生產(chǎn)與營銷三、水處理工藝流程飲用水 二級(jí)反滲透（石英沙沉淀法 離子交換樹脂法） 純化水 蒸餾 注射用水36獸藥生產(chǎn)與營銷中國藥典(2005年版)純化水標(biāo)準(zhǔn)37獸藥生產(chǎn)與營銷純化水生產(chǎn)工藝1.1、石英沙過濾法 沉淀物過濾法是最古老且最簡單的凈水法

17、，常用在水純化的初步處理，當(dāng)水源內(nèi)的懸浮顆粒物質(zhì)、不溶性顆粒物，絮狀沉淀或膠體物質(zhì)等顆粒大于石英沙顆粒間的間隙時(shí)，顆粒被阻擋而清除。38獸藥生產(chǎn)與營銷優(yōu)點(diǎn)：石英沙過濾法設(shè)備(其他有網(wǎng)狀濾器、膜狀濾器等)造價(jià)低廉，運(yùn)行費(fèi)用低，管理簡便。濾料經(jīng)過反洗后可多次使用，濾料壽命長、過濾效果好，占地面積小的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：沉淀物過濾法不能清除溶解于水中的離子，也不能阻止細(xì)菌的的生長與繁殖，細(xì)菌會(huì)釋放毒性物質(zhì)通過濾器，造成熱原反應(yīng)。39獸藥生產(chǎn)與營銷保養(yǎng)與維護(hù)：石英沙的清洗使用濾器時(shí)間太久、沒有更換或清洗，顆粒物質(zhì)堆積在濾器上，逐漸導(dǎo)致水流量減少及水壓降低。通過入水壓與出水壓差來判定濾器被阻塞的程度。濾器要定時(shí)

18、逆沖以排除堆積其上的雜質(zhì)。當(dāng)進(jìn)水與出水的壓力落差升高，達(dá)到原先的五倍時(shí)，就需要換掉濾器。清洗工藝過程：運(yùn)行-反沖洗-正洗-運(yùn)行40獸藥生產(chǎn)與營銷1、2、去離子交換法（離子交換柱法）1.2.1離子交換法原理 離子交換法的目的是將溶解于水中的無機(jī)離子排除，通常采用兩種樹脂-陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂。離子交換樹脂是一種聚合物，帶有相應(yīng)的功能基團(tuán)。陽離子交換樹脂利用氫離子(H )來交換陽離子;而陰離子交換樹脂則利用氫氧根離子(OH-)來交換陰離子，氫離子與氫氧根離子互相結(jié)合成中性水，水的硬度下降。 41獸藥生產(chǎn)與營銷其反應(yīng)方程式如下:M x +H-ReM-M-Re+H 1 A-z +OH-ReA

19、-Rez +OH-1上式中的的M x表陽離子，x表電價(jià)數(shù)，M x陽離子與陽離子樹脂上H-Re的氫離子交換，A-z則表陰離子，z表電價(jià)數(shù)，A-z與陰離子交換樹脂結(jié)合后，釋放出OH-離子。H 離子與OH-離子結(jié)合后即成中性的水。42獸藥生產(chǎn)與營銷陽離子交換樹脂對(duì)各種陽離子的吸附力有所差異，它們的強(qiáng)弱程度及相對(duì)關(guān)系如下: Ba2 Pb2(鉛) Sr2 (鍶) Ca2 Ni2(鎳) Cd2(鎘) CU2 Co2 Zn2 Mg2 Ag1 Cs1 (銫) K1 NH41 Na1 H1 陰離子交換樹脂與各陰離子的親合力強(qiáng)度S04-2 I-NO3-NO2-Cl-HCO3-OH- F-43獸藥生產(chǎn)與營銷應(yīng)用離子

20、交換樹脂法處理，一般通過測(cè)定電阻系數(shù)(電阻率1-2um/cm )或電導(dǎo)率(1-2uscm)來判定水質(zhì)的的優(yōu)劣。與沉淀法一樣,不能阻止細(xì)菌的的生長與繁殖，細(xì)菌會(huì)釋放毒性物質(zhì)通過濾器，造成熱原反應(yīng)。 44獸藥生產(chǎn)與營銷1.2.2 樹脂的再生 當(dāng)樹脂上的大量功能基團(tuán)與水中離子結(jié)合后，樹脂的置換離子能力下降，用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿溶液流過樹脂將溶液中的H+和OH-離子置換出其他離子，這樣樹脂就恢復(fù)了交換能力，這個(gè)過程叫作“再生”。 樹脂吸附能力耗盡之后需要再還原，陽離子交換樹脂需要強(qiáng)酸來還原;相反的，陰離子則需要強(qiáng)堿來還原。45獸藥生產(chǎn)與營銷與沉淀法一樣，離子交換樹脂法也不能阻止細(xì)菌的的生長與繁殖，細(xì)菌會(huì)釋放毒

21、性物質(zhì)通過濾器，造成熱原反應(yīng)。熱源反應(yīng) 由致熱源引起的反應(yīng). 藥物本身含有熱源或在配制過程中污染；儲(chǔ)存期間產(chǎn)生熱源或霉變；輸液器污染;輸液前液體配制污染及輸液操作不規(guī)范引起污染。其它如藥液溫度過低 藥物濃度過高及輸液速度過快均可引起反應(yīng). 46獸藥生產(chǎn)與營銷“熱原”：革蘭氏陰性細(xì)菌的菌體（細(xì)胞壁）中存在、當(dāng)細(xì)菌死亡裂解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來的毒性物質(zhì)的總稱。其化學(xué)成分有磷脂多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其毒性成分主要為類脂質(zhì)A。各種細(xì)菌的內(nèi)毒素的毒性作用較弱，大致相同，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及播散性血管內(nèi)凝血等。47獸藥生產(chǎn)與營銷內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)，耐熱而穩(wěn)定，在100的高溫下加熱

22、1小時(shí)也不會(huì)被破壞，只有在160的溫度下加熱2到4個(gè)小時(shí)，或用強(qiáng)堿、強(qiáng)酸或強(qiáng)氧化劑加溫煮沸30分鐘才能破壞它的生物活性。 抗原性弱?？纱碳C(jī)體產(chǎn)生抗體，但無中和作用，形成抗毒素，經(jīng)甲醛處理不能成為類毒素。 48獸藥生產(chǎn)與營銷二、注射用水生產(chǎn)工藝 純化水 蒸餾 注射用水 0.45um和0.22um的濾膜過濾 使用49獸藥生產(chǎn)與營銷工作任務(wù)四、最終滅菌小容量注射劑注射劑的質(zhì)量要求及檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)符合中華人民共和國獸藥典或獸藥規(guī)范,獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),獸用生物制品規(guī)程等規(guī)定。50獸藥生產(chǎn)與營銷(一)、最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程及區(qū)域環(huán)境劃分干燥滅菌蒸餾注射用水過濾過濾理瓶粗洗精洗冷卻配制粗濾稀配精濾灌裝

23、封口燈檢包裝入庫安瓿原料紙盒紙箱離子交換滅菌、檢漏印字貼簽100 000級(jí)區(qū)10 000級(jí)區(qū) 該工序可根據(jù)需要設(shè)置飲用水51獸藥生產(chǎn)與營銷一、最終滅菌小容量注射劑（水針劑）概念及質(zhì)量要求 最終滅菌小容量注射劑是指裝量小于50ml，采用濕熱滅菌法制備的滅菌注射劑。除一般理化性質(zhì)外，無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、澄明度、 pH等項(xiàng)的檢查均應(yīng)符合規(guī)定。52獸藥生產(chǎn)與營銷（二）、人員要求1、進(jìn)入潔凈區(qū)的人員，必須遵守有關(guān)個(gè)人衛(wèi)生管理制度的規(guī)定，注意個(gè)人衛(wèi)生。2、對(duì)精洗、配制、灌封工序的生產(chǎn)操作人員的服裝材質(zhì)有發(fā)塵量小、不易產(chǎn)生纖維脫落等要求。3、進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)減少到最低限度，并盡量減少不必要的活動(dòng)。53

24、獸藥生產(chǎn)與營銷三）、場(chǎng)所要求1、注射劑的生產(chǎn)應(yīng)在GMP規(guī)范規(guī)定的凈化環(huán)境下進(jìn)行。2、各工序應(yīng)有獨(dú)立的生產(chǎn)操作間。3、應(yīng)設(shè)立原輔料、包裝材料存放室、清洗室、工具室、中控室等。四）、設(shè)備器具要求應(yīng)具備與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的設(shè)備器具。54獸藥生產(chǎn)與營銷五）、生產(chǎn)管理要點(diǎn) (一)生產(chǎn)前的檢查與確認(rèn)1、檢查確認(rèn)生產(chǎn)場(chǎng)所是否已清潔，并取得“清場(chǎng)合格證”；2、檢查設(shè)備是否已清潔并準(zhǔn)備完畢；3、檢查確認(rèn)所用原輔材料是否準(zhǔn)備齊全；是否有相關(guān)質(zhì)檢報(bào)告單，合格品才能用于生產(chǎn)；4、檢查確認(rèn)與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的批生產(chǎn)指令、相應(yīng)配套文件及有關(guān)記錄是否已準(zhǔn)備齊全；5、檢查確認(rèn)與生產(chǎn)場(chǎng)所的溫度與濕度是否在規(guī)定范圍之內(nèi)（除特殊規(guī)定外

25、，潔凈室溫度應(yīng)控制在1826，相對(duì)濕度在30%65%）。本工序包括稱量、調(diào)配、粗濾、精濾、化驗(yàn)等過程。55獸藥生產(chǎn)與營銷（二）工藝用水生產(chǎn)所用工藝用水就符合相關(guān)規(guī)定。（三）安瓿的洗滌及干燥滅菌安瓿是用來直接裝封各種不同性質(zhì)注射液的容器。成品要經(jīng)過終端高溫滅菌，出廠后貯存期不一，因藥液與安瓿長期接觸相互影響，安瓿質(zhì)量不好，可影響到成品的質(zhì)量。所以要根據(jù)藥物的性質(zhì)，選擇耐酸、耐堿、耐熱的安瓿，防止藥液pH值變化及產(chǎn)生“脫片”等現(xiàn)象。洗瓿工序包括灌水、熱處理、甩水、干燥。無論采取何種洗滌方式，安瓿外壁應(yīng)沖洗，內(nèi)壁至少用純水洗二次，每次必須除去殘水，最后用微孔濾膜濾過的澄明度合格的注射用水洗凈、干燥、

26、滅菌、冷卻待用。滅菌后的安瓿宜立即使用或清潔貯放?？蔁釅簻缇乃槷a(chǎn)品安瓿貯存不得超過兩天，不能熱壓滅菌的水針安瓿不得超過1天。如已超過則必須重新滅菌或重新洗滌處理。56獸藥生產(chǎn)與營銷（四）配制工序管理1稱量(1)配料前核對(duì)原輔料品名、批號(hào)、生產(chǎn)廠、規(guī)格及數(shù)量，應(yīng)與檢驗(yàn)報(bào)告單相符。(2)按處方計(jì)算、稱量投料量，必須復(fù)核，復(fù)核人均應(yīng)在記錄上簽名。(3)剩余的原輔料應(yīng)封口貯存在容器，外標(biāo)明品名、日期、剩余量及使用人簽名。(4)天平、磅秤每次使用前應(yīng)校正，并定期校驗(yàn)，做好記錄。 572調(diào)配 水針劑的一般調(diào)配方法有稀配法和濃配法兩種： (1)稀配法：將原料藥直接加入所需的溶劑中，一次配成所需的濃度。采

27、用此種稀配法要求原料質(zhì)量好，經(jīng)預(yù)試燈檢合格率高，藥液的濃度不高或者配液量不大者均可采用。58(2)濃配法：濃配法是將全部原料藥物加入部分溶劑中，加熱、煮沸、溶解、過濾或經(jīng)冷藏或隔夜等再濾過，然后加注射用水稀釋至所需濃度。采用濃配法時(shí)是考慮到有的品種因溶液的澄明度較差，有的原料中含有溶解度小的雜質(zhì)，如采用濃配方法后，經(jīng)過濾過或加炭后再濾過，然后再加注射用水稀釋至所需濃度，可基本保證澄明度達(dá)到要求。如50葡萄糖注射液等。 調(diào)配藥液用的注射用水貯存時(shí)間不宜超過12小時(shí)。藥液混勻后取樣，測(cè)定含量、pH值等。pH計(jì)應(yīng)在用前進(jìn)行校正，并定期校驗(yàn)，做好記錄。調(diào)整含量時(shí)須經(jīng)復(fù)核。凡接觸藥液的一切容器具都要有清

28、洗制度。 水針劑在配制過程中，要加入03%-05的藥用活性炭，其目的是為了吸附藥液中的雜質(zhì)和熱原。一般原料如含有溶解度小的雜質(zhì)不易濾清和顏色較深的藥液，加入活性炭可以使色澤變淺(脫色作用)，提高內(nèi)在質(zhì)量。593粗濾 粗濾目前多采用砂濾棒或板框式壓濾器。砂濾棒一般有兩種，其一是硅藻土濾棒(蘇州砂棒)；其二是多孔素瓷濾棒(唐山濾棒)。由于砂濾棒孔隙小，故在使用時(shí)需加壓或減壓濾過。604精濾(1)藥液經(jīng)檢驗(yàn)合格后，才能進(jìn)行精濾。(2)可以熱壓滅菌的產(chǎn)品選用04-08u的濾膜。不能熱壓滅菌產(chǎn)品以02-O3u濾膜或其它適宜的無菌過濾器為宜。使用微孔濾膜前，應(yīng)做氣泡點(diǎn)試驗(yàn)。應(yīng)在日光燈下檢查有無破損、漏孔或

29、厚薄不均等方可使用。(3)精濾品盛器應(yīng)密閉，并標(biāo)明藥液品種、規(guī)格、批號(hào)。目檢色澤、澄明度，合格后方可流入下工序。(4)藥液自溶解到滅菌宜在12小時(shí)內(nèi)完成，特殊品種另定。(5)容器、管道應(yīng)有清洗制度。(6)濾器一般專用為宜。 61(五)灌封灌封是將已濾凈的藥液定量灌注到安瓿中，并隨之加以熔封的過程。此過程有三個(gè)步驟：1灌注規(guī)定的量。2根據(jù)品種通入惰性氣體。 3熔封嚴(yán)密光滑。 為了保證做到灌注規(guī)定的量，按獸藥典規(guī)定注射液應(yīng)裝的增加量必須保證。還必須注意：貯液瓿中的液位應(yīng)保持恒定；灌封活塞應(yīng)密封良好、運(yùn)動(dòng)靈活；灌液針頭不能接觸瓿壁；灌液速度適當(dāng)，避免產(chǎn)生氣泡。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)直接與藥液接觸的惰性

30、氣體或壓縮空氣使用前必須洗滌或過濾。如： 氮?dú)獾奶幚恚旱獨(dú)庖凰幌礆馄恳痪彌_瓶一濃硫酸一緩沖瓶一堿性焦沒食子酸溶液一緩沖瓶一通入安瓿。二氧化碳的處理：二氧化碳一水位洗氣瓶一濃硫酸一緩沖瓶一01高錳酸鉀溶液一緩沖瓶一50甘油一緩沖瓶一通入安瓿內(nèi)。灌封后應(yīng)及時(shí)熔封嚴(yán)密、光滑。62(六)滅菌總的來講灌封與滅菌時(shí)間差愈少愈好，但適應(yīng)大生產(chǎn)的實(shí)際情況，一般對(duì)12m1小針控制在6小時(shí)內(nèi)，5-20m1中針控制在4小時(shí)內(nèi)要全部滅菌完，避免細(xì)菌繁殖和熱原產(chǎn)生。滅菌的時(shí)間和溫度根據(jù)產(chǎn)品的品種而定，一般采用流通蒸汽100，30分鐘。由升到100開始記時(shí)間。滅菌柜應(yīng)定期進(jìn)行可靠性溫度試驗(yàn)，校驗(yàn)溫度計(jì)、壓力表，測(cè)定滅菌柜內(nèi)溫度的均勻性。63(六)撿漏和燈檢應(yīng)按農(nóng)業(yè)部規(guī)定的澄明度檢查標(biāo)準(zhǔn)逐支目檢。檢查員視力要求在09以上。檢查后的半成品應(yīng)注明檢查者姓名或代號(hào)，由專人抽檢，不符合要求的應(yīng)返工重檢。注射劑燈檢通常發(fā)現(xiàn)的問題有：1纖維：主要來自操作者的衣物和工作環(huán)境。2玻屑：圓口不好、洗滌不凈帶入?；蛴捎诎碴迟|(zhì)量較差與藥液接觸引起脫片。643白點(diǎn)：白塊、白點(diǎn)的產(chǎn)生原因是多方面的，有的屬