瑞復(fù)美10.鐘立業(yè)23,12

1、瑞復(fù)美（來那度胺）治療多發(fā)性骨髓瘤瑞復(fù)美成分以及作用機(jī)理瑞復(fù)美臨床數(shù)據(jù)瑞復(fù)美: 新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物瑞復(fù)美是新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物，是沙利度胺活性的100-1000倍。與化療不同，來那度胺具有雙重作用機(jī)制1,2:腫瘤殺傷作用免疫調(diào)節(jié)作用瑞復(fù)美2013年1月獲批，與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者1. Chanan-Khan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552; 2. Schutt P, et al. Leuk Lymphoma. 2006;47:1570-1582. 3. Lenalidomide package in

2、sert. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2009. NNHOOONH2Lenalidomide雙重作用機(jī)制：腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)瑞復(fù)美（來那度胺）時間降低腫瘤負(fù)荷3,5,11,16-17改善免疫功能和腫瘤殺傷作用8-9,11,13阻滯細(xì)胞周期2-4誘導(dǎo)腫瘤抑制基因表達(dá)2-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,T細(xì)胞, NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞7-9提高NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用10-13提高機(jī)體對疫苗的反應(yīng)15改善體液免疫14阻斷基質(zhì)細(xì)胞對MM細(xì)胞支持1腫瘤負(fù)荷aa 根據(jù)骨髓漿細(xì)胞比例、M蛋白水平、2微球蛋白濃度或LDH濃度來估計(jì)腫瘤負(fù)荷.

3、17DC, 樹突細(xì)胞; NK, 自然殺傷細(xì)胞.MM-009/010：瑞復(fù)美治療MM全球注冊臨床研究MM-009/MM-010研究設(shè)計(jì)來那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰劑:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持續(xù)治療直至PD或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)兩項(xiàng)大型、平行、隨機(jī)、III期臨床研究（MM-009/MM-010）評估來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)

4、發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)：至疾病進(jìn)展時間（TTP）次要終點(diǎn)：總生存（OS），總緩解率（ORR）、安全性。*注：28天為一個周期Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.特征MM-009MM-010來那度胺+地塞米松(n = 177)地塞米松(n = 176)來那度胺+地塞米松(n = 176)地塞米松(n = 175)中位年齡(范圍), 歲64 (3686)62 (3785)63 (33.084.0

5、)64 (40.082.0)男性, %59.959.159.158.9存在溶骨性病灶, n (%)NRNR136 (77.3)140 (80.0)中位自診斷至入組時間(范圍),年3.1 3.1 3.4 4.0DS分期 III期, n (%)114 (64.4)116 (65.9)115 (65.3)110 (62.9)ECOG 評分 2, n (%)157 (88.7)163 (92.9)150 (85.2)144 (82.2)既往治療數(shù) 2, n (%)109 (61.6)109 (61.9)120 (68.2)118 (67.4)2M 2.5 mg/l, n (%)125 (70.6)12

6、5 (71.0)125 (71.0)127 (72.6)Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.患者基線特征瑞復(fù)美治療RRMM 3倍延長TTP 匯總兩項(xiàng)研究的長期隨訪結(jié)果（生存患者中位隨訪時間48個月）： TTP：13.4個月 vs 4.6個月（p0.001）+ 8.8 個月P 0.001TTP （月）Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.瑞復(fù)美治療RRMM延長OS至38

7、個月患者（%）總生存（月）P = 0.045+ 23.1月總生存 （月）匯總兩項(xiàng)研究的長期隨訪結(jié)果（生存患者中位隨訪時間48個月）：盡管地塞米松組47.6%患者在試驗(yàn)揭盲后交叉到來那度胺組，OS仍有顯著差異38.0個月 vs 31.6個月（p=0.045）1 如果不考慮交叉因素，來那度胺組比地塞米松組延長OS達(dá)23.1個月21.Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.2. Ishak, et al. Modeling overall survival in the event of patient cross over from D

8、examethasone to Lenalidomide in phase III multiple myeloma trials. BSH 2008; Abstract 327.0255075100患者 （%）至疾病進(jìn)展時間 （月）0102030首次復(fù)發(fā)：瑞復(fù)美進(jìn)一步延長TTP和OS近7個月0255075100患者 （%）總生存期 （月）020408060Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.Stadtmauer EA, et al. 2009：來那度胺治療組中位生存42個月，是在RRMM患者中，迄今為止所有報道中最長的中位

9、OS數(shù)據(jù)Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.MM-009/010匯總分析：總緩解率提高近3倍首次復(fù)發(fā)接受瑞復(fù)美+地塞米松的患者緩解率更佳Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.首次復(fù)發(fā)應(yīng)用瑞復(fù)美可獲得更高質(zhì)量的緩解既往接受沙利度胺既往未接受沙利度胺*Wang M, et al. Blood. 2008;112:4445-51.*中位既往治療數(shù)：2中位既往治療數(shù)：3來那度胺的療效不受沙利度胺影響患者（%）64.627.514.3p 0.001p 75 歲正常/輕度腎

10、功能不全60 mL/min25 mg/day40 mg 20 mg中度腎功能不全30 - 60 mL/min10 mg/day40 mg 20 mg重度腎功能不全 30 mL/min15 mg 隔天一次40 mg 20 mg來那度胺的起始劑量18主要研究終點(diǎn)總緩解率ORR(PR)次要研究終點(diǎn)緩解持續(xù)時間DoR無進(jìn)展生存期PFS (EBMT標(biāo)準(zhǔn)）總生存期OS安全性PK 參數(shù)實(shí)驗(yàn)研究終點(diǎn)19特征ITT人群，N = 199(%) 中位年齡, 歲（范圍）59 (3581) 性別, n (%)男性125 (62.8)女性74 (37.2)多發(fā)性骨髓瘤DS分期I9 (4.5) II19 (9.6)III

11、171 (85.9)基線特征1/320特征ITT人群，N = 199（%）MM類型IgG112 (56.3)IgA55 (27.6)IgD10 (5.0)IgM1 (0.5) 缺失/僅輕鏈21 (10.6)腎功能水平（肌酐清除率）正常/輕度損害(CrCl 60 mL/min)131 (65.8)中度損害 (CrCl 30 to 60 mL/min)54 (27.1)重度損害 (CrCl 2種抗骨髓瘤治療的患者N = 137有效性可評價人群N=187ORR ( PR), n (%)29 (58.0)60 (43.8)89 (47.6)CR, n (%) 5 (10.0)2 (1.5)7 (3.7

12、)VGPR, n (%)10 (20.0)13 (9.5)23 (12.3)PR, n (%) 14 (28.0)45 (32.8)59 (31.6)SD, n (%)21 (42.0)67 (48.9)88 (47.1)PD, n (%)0 (0.0)10 (7.3)10 (5.3)亞組分析早期使用Rd方案可獲得更高的緩解率27ORR既往接受硼替佐米N = 118既往接受沙利度胺N = 130既往接受硼替佐米和沙利度胺N = 84既往未接受硼替佐米和沙利度胺N = 23有效性可評價人群N=187ORR ( PR), n (%)56 (47.5)60 (46.2)38 (45.2)11 (47

13、.8)89 (47.6)CR, n (%)5 (4.2)4 (3.1)2 (2.4)0 (0.0)7 (3.7)VGPR, n (%)18 (15.3)12 (9.2)9 (10.7)2 (8.7)23 (12.3)PR, n (%) 33 (28.0)44 (33.8)27 (32.1)9 (39.1)59 (31.6)SD, n (%)54 (45.8)61 (46.9)39 (46.4)12 (52.2)88 (47.1)PD, n (%)8 (6.8)9 (6.9)7 (8.3)0 (0.0)10 (5.3)亞組分析沙利度胺和硼替佐米不影響Rd方案的療效28ORR正常/輕度腎功能損害N

14、 = 125中度腎功能損害N = 50重度 腎功能損害N = 12有效性可評價人群N=187ORR, n (%)63 (50.4)21 (42.0)5 (41.7)89 (47.6)CR, n (%)5 (4.0)1 (2.0)1 (8.3)7 (3.7)VGPR, n (%)16 (12.8)7 (14.0)0 (0.0)23 (12.3)PR, n (%) 42 (33.6)13 (26.0) 4 (33.3)59 (31.6)SD, n (%) 58 (46.4)25 (50.0) 5 (41.7)88 (47.1)PD, n (%) 4 (3.2)4 (8.0) 2 (16.7)10

15、(5.3)亞組分析腎功能不全的患者依然能從Rd方案中獲益29發(fā)生率 5%的3/4級不良事件安全性人群N = 199MM009/010REV/DEX N=353血液學(xué)毒性，n(%) 貧血52 (26.1)10.8中性粒細(xì)胞減少50 (25.1)35.4血小板減少29 (14.6)13.0白細(xì)胞減少19 (9.5)NR非血液學(xué)毒性，n(%)肺炎26 (13.1)33 (9.3)深靜脈血栓（DVT）1 (0.5)29 (8.2)研究結(jié)果：安全性NCCN，唯一均為1類推薦治療各期MM藥物來那度胺是唯一在NCCN指南中MM治療各期均為一類推薦的藥物或方案RRMM：來那度胺+地塞米松(Rd)為1類推薦NC

16、CN推薦RRMM的治療方案21來那度胺/地塞米松-1類重復(fù)原有治療（復(fù)發(fā)6個月）-2a類既往硼替佐米治療復(fù)發(fā)： -來那度胺后續(xù)治療更高ORR32ORR, %after subsequent therapy with:2nd-lineAny lineRevlimid(n = 22 in 2nd-line; n = 46 in any line)7359Velcade (n = 22 in 2nd-line; n = 36 in any line)4147Thalidomide(n = 63 in 2nd-line; n = 73 in any line)3741VISTA: 一線VMP方案復(fù)發(fā)后后續(xù)治療Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009;144:895-903. 硼替佐米神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險隨治療時間延長而上升患者(%)APEX亞組分析: 硼替佐米5個周期8個周期所有的等級G3或4累積計(jì)算劑量(mg/m2)既往治療是否發(fā)生PN不影響瑞復(fù)美的療效且PN隨治療時間而降低既往神經(jīng)病變史32嚴(yán)重度時間（月）發(fā)生率（/100人-月）中位進(jìn)展時間1瑞復(fù)美 + Dex治療 n中位TTPP值患者既往存在神經(jīng)病變7014.8個月0.6488患者既往不