GHL-220型濕法混合制粒機(jī)清洗驗(yàn)證方案

1、文件編號(hào):DS-D01-001版號(hào):A/0GHL-220型濕法混合制粒機(jī)清洗驗(yàn)證方案起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期生效日期業(yè)股份藥業(yè)股份目錄引言驗(yàn)證小組人員及責(zé)任概述驗(yàn)證目的相關(guān)文件驗(yàn)證內(nèi)容原理執(zhí)行的清洗程序確定設(shè)備最難清洗部位設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品取樣位置取樣條件分析方法承受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間進(jìn)度驗(yàn)證周期結(jié)果評(píng)價(jià)和建議驗(yàn)證記錄空白樣張驗(yàn)證報(bào)告空白樣張藥業(yè)股份驗(yàn)證方案審批表方案名稱：GHL-220 型高效濕法混合制粒機(jī)清洗驗(yàn)證方案制 定人姓名職務(wù)簽字日期于桂莉工藝技術(shù)員審核 會(huì)簽人部 門職務(wù)姓名批示簽字日 期質(zhì)檢部部長(zhǎng)孫影生產(chǎn)部部長(zhǎng)楊國(guó)琴動(dòng)力設(shè)備部部長(zhǎng)劉長(zhǎng)生化驗(yàn)室主任金淵紅批 準(zhǔn)人批示簽字日 期

2、部 門職 務(wù)姓名領(lǐng)導(dǎo)副總經(jīng)理陶進(jìn)賢藥業(yè)股份引言驗(yàn)證小組人員及責(zé)任小組職務(wù)姓名所在部門職務(wù)組長(zhǎng)陶進(jìn)賢公司領(lǐng)導(dǎo)副總經(jīng)理組員劉長(zhǎng)生動(dòng)力設(shè)備部部長(zhǎng)組員楊國(guó)琴生產(chǎn)部部長(zhǎng)組員孫影質(zhì)檢部部長(zhǎng)驗(yàn)證小組人員責(zé)任驗(yàn)證小組組長(zhǎng)-負(fù)責(zé)方案起草、方案實(shí)施全過(guò)程的組織和驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證小組組員-分別負(fù)責(zé)方案實(shí)施中具體工作。驗(yàn)證工作中各部門責(zé)任驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組-負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批；負(fù)責(zé)驗(yàn)證工程合格單的發(fā)放。生產(chǎn)部-負(fù)責(zé)協(xié)作設(shè)備部與車間完成驗(yàn)證工作。生產(chǎn)車間-負(fù)責(zé)廠房清潔，協(xié)作各部門驗(yàn)證的實(shí)施。質(zhì)檢部-負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，負(fù)責(zé)組織編寫(xiě)驗(yàn)證方案，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定工程的順當(dāng)實(shí)施；負(fù)

3、責(zé)濕法制粒機(jī)清潔驗(yàn)證周期確實(shí)認(rèn)；依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果整理驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)。動(dòng)力設(shè)備部-負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施；負(fù)責(zé)儀器、儀表的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相應(yīng)的記錄；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組；負(fù)責(zé)起草濕法制粒機(jī)系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)及參與制定設(shè)備清潔的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；負(fù)責(zé) GHL220 型濕法混合制粒機(jī)的操作、清洗和維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程。供給部-為驗(yàn)證過(guò)程供給物質(zhì)支持。概述依據(jù) GMP 要求，在每次更換品種、批號(hào)或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清洗規(guī)程，對(duì)設(shè)備、容器、生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)展清潔。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特別地位，是防止穿插污染的有效措施， 生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備外表去除可見(jiàn)及不行見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)

4、程。這些物質(zhì)包括活性成分及其 衍生物、輔料、清潔劑、潤(rùn)滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中釋放出的 異物。為正確評(píng)估清洗程序的效果，需定期對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)展清洗驗(yàn)證。本 GHL220 型濕法混合制粒機(jī)用于制顆粒，為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為(氨咖黃敏膠囊、小兒氨酚黃那敏)，針對(duì)這兩個(gè)品種對(duì) GHL220 型濕法混合制粒機(jī)進(jìn)展清洗驗(yàn)證。驗(yàn)證目的設(shè)備清洗驗(yàn)證是承受化學(xué)分析和微生物檢測(cè)方法來(lái)檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物是否符合規(guī)定的限度，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行性和牢靠性，從而消退了換品種設(shè)備清洗不徹底造殘留物對(duì)下一個(gè)生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)

5、量。驗(yàn)證依據(jù)及承受文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 年修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 年修訂附錄中國(guó)藥典 2022 版一、二部藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南GHL220 型濕法混合制粒機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程GHL220 型濕法混合制粒機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程驗(yàn)證內(nèi)容原理該驗(yàn)證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無(wú)顯著影響值入手，計(jì)算最大允許殘留物濃度限度。然后對(duì)沖洗水樣及取樣棉簽樣品進(jìn)展化學(xué)檢驗(yàn)，對(duì)沖洗溶液樣品進(jìn)展化學(xué)檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可承受限度比較，假設(shè)低于殘留物濃度限度，則可證明清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，原則上不能超過(guò)活性物

6、質(zhì)濃度的 0.1%。再利用這個(gè)值，計(jì)算出化學(xué)驗(yàn)證所取樣品中允許的活性物質(zhì)的殘留量作為可承受標(biāo)準(zhǔn)限度。執(zhí)行的清洗程序:見(jiàn)本設(shè)備清潔規(guī)程執(zhí)行清潔程序確認(rèn)見(jiàn)附件 1。確定設(shè)備最難清洗部位GHL220 型濕法混合制粒機(jī)最難清洗部位為攪拌槳、切碎刀局部。設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品小兒氨酚黃那敏取樣位置對(duì)取樣位置的說(shuō)明：目前固體制劑車間生產(chǎn)的兩個(gè)品種所用的GHL-220 濕法混合制粒機(jī)， 在此設(shè)備中攪拌槳及切刀外表構(gòu)造最簡(jiǎn)單，加上其外表在機(jī)器運(yùn)行過(guò)程中受到?jīng)_擊使外表光滑度差，所以取樣位置選擇在此。取樣條件清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣都必需在 30 萬(wàn)級(jí)的環(huán)境下進(jìn)展?；瘜W(xué)取樣：用鑷子取棉簽在純化水中潮濕，擦拭濕法制粒攪拌、切

7、碎刀位置，每個(gè)棉簽取樣面積為 25cm2，共取 100cm2。將取樣后 4 個(gè)棉簽放入 100ml 純化水用超聲波洗滌 2 分鐘。洗滌液進(jìn)展吸取度測(cè)定。洗潔精是否沖洗干凈的取樣不單獨(dú)進(jìn)展，與化學(xué)取樣共樣。分析方法化學(xué)檢驗(yàn)承受紫外分光光度法分析，以純化水做參比，檢驗(yàn)清洗用水的吸取度。清洗承受紫外分光光度法，用純化水做參比，檢驗(yàn)清洗用水的吸取度。承受標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)取樣可承受標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)完畢后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無(wú)可見(jiàn)殘留物或殘留氣味。最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個(gè)取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為g/cm2，計(jì)算方法如下：依據(jù)國(guó)外對(duì)殘留物濃度限度規(guī)定為 10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出

8、設(shè)備內(nèi)外表的單位面積殘留物限度外表殘留物限度，單位為g/cm2。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)外表上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 Bkg，因殘留物濃度為 10mg/kg則殘留物總量為 Bkg10mg/kg=10Bmg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)外表積設(shè)設(shè)備總內(nèi)外表積為 S cm2A則外表殘留物限度 L 為 10B/S (mg/ cm2)A生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果5 月 6小兒氨酚黃那敏54 萬(wàn)袋5 月 6合格5 月 7小兒氨酚黃那敏54 萬(wàn)袋5 月 7合格5 月 8小兒氨酚黃那敏54 萬(wàn)袋5 月 8合格為確保安全，一般應(yīng)除以安全因子

9、 F=10則 L=10B/S /F(mg/cm2)=103B/S (g/ cm2)AAGHL220 濕法混合顆粒機(jī)總內(nèi)外表積 S (cm2)A外表殘留物限度 L=1000340/SA(g/ cm2)天麻膠囊外表殘留物限度 L=1000220/ SA最終淋洗水取樣：(g/ cm2)依據(jù)理論標(biāo)準(zhǔn)值：每 ml 淋洗溶劑中最大允許微生物為25CFU/ml。選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口，每次取樣 10ml，把此樣品均勻分成 10 份，每份 1ml 用養(yǎng)分瓊脂培育基培育，觀看其菌落數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)值比照，看結(jié)果是否合格。檢查硫酸鹽標(biāo)準(zhǔn)取 50ml 化學(xué)取樣，參加氯化鋇試液 2ml，不得發(fā)生渾濁

10、。本清潔驗(yàn)證對(duì)洗潔精沖洗檢查的說(shuō)明：洗潔精的主要成分有直鏈烷基苯磺酸酯和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸鹽，假設(shè)沖洗液取樣的硫酸鹽檢查能到達(dá)純化水的質(zhì)量要求，說(shuō)明沖洗干凈。上述結(jié)果見(jiàn)檢驗(yàn)記錄，見(jiàn)附件 2，此檢查記錄共作三次。時(shí)間進(jìn)度依據(jù)生產(chǎn)打算安排，這些設(shè)備也依打算清洗，三次取樣時(shí)間如下：驗(yàn)證周期：每年驗(yàn)證一次結(jié)果評(píng)價(jià)和建議驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)展綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證工程合格單， 確認(rèn) GHL220 濕法混合制粒機(jī)清潔驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？藥業(yè)股份驗(yàn)證明施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改緣由、依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？驗(yàn)證記錄是否完整？驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)

11、準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？驗(yàn)證記錄空白樣張附件 1、附件 2驗(yàn)證報(bào)告空白樣張附件 3附件 1GHL220 濕法混合制粒機(jī)清洗程序確認(rèn)記錄設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)系列號(hào)執(zhí)行人確認(rèn)人執(zhí)行日期年月 日確認(rèn)日期年月 日?qǐng)?zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件已按本設(shè)備清潔規(guī)程清潔已執(zhí)行 已確認(rèn)檢查人：檢查日期：年月 日復(fù)核人：復(fù)核日期：年月 日附件 2檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)驗(yàn)證方案號(hào)取樣日期檢驗(yàn)編號(hào)檢驗(yàn)依據(jù)2022 版中國(guó)藥典二部報(bào)告日期工程檢驗(yàn)方法目檢目測(cè)、鼻嗅化學(xué)紫外分光光度法檢測(cè)紫外分光光度法產(chǎn)品名標(biāo)準(zhǔn)無(wú)可見(jiàn)殘留物及殘留氣味與純化水吸取度全都與純化水吸取度全都檢驗(yàn)結(jié)果最微終25CFU/ ml生淋物洗檢水測(cè)測(cè)定25CFU/ ml法硫酸鹽檢查法按最終淋洗水取樣后加氯