營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)

1、營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第1頁營養(yǎng)概念演變營養(yǎng)支持代謝支持營養(yǎng)藥理學（免疫營養(yǎng)）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第2頁含有免疫藥理作用營養(yǎng)素以特定方式增強免疫細胞應(yīng)答能力，維持適度免疫反應(yīng)，調(diào)控細胞因子產(chǎn)生和釋放，減輕過分炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功效。特殊營養(yǎng)素：谷氨酰胺（Gln）， -3FA（Fish oil）， 精氨酸（Arg）， 核苷與核苷酸， 膳食纖維，益生菌營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第3頁 在細胞外液中, 占游離氨基酸25% 在細胞內(nèi)液中，占游離氨基酸60% 主要存在于骨骼肌中 極少百分比游離谷氨酰胺存在于血漿中谷氨酰胺 體內(nèi)最豐富游離氨基酸其它氨基酸（克）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第4頁在組織間轉(zhuǎn)運氮源

2、體內(nèi)濃度最高游離氨基酸蛋白質(zhì)合成前體嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸合成前體快速增殖細胞主要代謝原料（腸粘膜細胞、免疫細胞）谷氨酰胺 體內(nèi)最主要游離氨基酸營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第5頁創(chuàng)傷局部/全身性損傷大手術(shù)感染腸道疾病燒傷營養(yǎng)不良胰腺炎分解代謝時谷氨酰胺嚴重缺乏細胞內(nèi)谷氨酰胺顯著下降這種下降不能被傳統(tǒng)營養(yǎng)支持扭轉(zhuǎn)營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第6頁創(chuàng)傷引發(fā)器官間谷氨酰胺流動肌肉和肺臟谷氨酰胺外流加速谷氨酰胺下降原因谷氨酰胺轉(zhuǎn)移到胃腸道免疫細胞腎臟修復損傷胃腸道粘膜促進淋巴細胞增殖調(diào)整酸堿平衡:營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第7頁 肌肉蛋白降解 腸道粘膜通透性增加 免疫功效受損谷氨酰胺水平下降后果 只有補充谷氨酰胺, 才能糾正

3、這種不良情況 ! 連續(xù)分解代謝狀態(tài) 腸道細菌和毒素移位 免疫機能下降營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第8頁谷氨酰胺臨床作用 給予分解代謝病人必需谷氨酰胺能有效地： 改進氮平衡，增加蛋白質(zhì)合成 維持腸道粘膜完整性保護腸道整體防御功效 調(diào)整免疫功效 降低重癥患者醫(yī)院感染 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第9頁谷氨酰胺池補充谷氨酰胺維持免疫細胞功效有效去除進入體內(nèi)細菌維持/修復 腸道粘膜屏障降低腸道細菌和內(nèi)毒素進入體內(nèi)降低肌肉分解代謝 改進 氮平衡補充谷氨酰胺作用谷胱甘肽合成 抑制自由基利用度 (抗炎作用）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第10頁危重病與谷氨酰胺健康機體：Gln是非必需氨基酸危重疾病狀態(tài)下成為條件必需氨基酸危重癥狀態(tài)下，體內(nèi)

4、Gln水平下降低水平谷氨酰胺與免疫功效降低及病死率相關(guān)營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第11頁Glutamine in the critically-illPalmer TEA, Griffiths RD, Jones C. Nutrition 1996; 12 (5): 316-320 plasma Gln mmol/l Plasma Glutaminereduced to 54% normalmuscle Gln mmol/kg wet wtMuscle Glutaminereduced to 27% normalmeans & 95% CI02468101214NormalPatients血漿Gln下

5、降至正常50-60%肌肉Gln下降至正常25-40%營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第12頁Griffiths, Jones, Palmer. Nutrition 1997; 13:295-302Gln-PN對危重病人6個月預后影響病例選擇不能或不適合腸道營養(yǎng) 病情嚴重 (APACHE II 10)GI功效衰竭大多與嚴重感染相關(guān) (胸部或腹部)前瞻性、隨機化、雙盲試驗42 例谷氨酰胺 vs. 42例 標準營養(yǎng)方案等熱量、等氮量并發(fā)癥與6個月死亡率和住院費用營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第13頁Gln-PN對危重病人6個月預后影響Griffiths, Jones, Palmer. Nutrition 1997; 13:2

6、95-302Gln-PNPN-days對照-PN*10 days *PN10d 生存率下降 p = 0.03 0510152025301 to 1011 to 20 200510152025301 to 1011 to 20 20LivedDied營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第14頁補充谷氨酰胺縮減重癥患者住院費用Griffiths,et al.Nutrition,1997,13(4):295-302研究組(n=42)患者天天補充2.5L-Gln1000ml.對照組患者(n=42)給予等氮量等熱卡營養(yǎng)液營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第15頁 含谷氨酰胺腸外營養(yǎng)在ICU應(yīng)用Griffiths et al. Nutri

7、tion 1997; 13:295-302Griffiths el. Nutrition ; 18:546-552 生存率200180160140120100806040200...0入院到6個月天數(shù)谷氨酰胺 57%研究前 38%對照組33%24/4214/4210/26 生存率提升, p=0.049抵抗感染能力提升重復感染率下降12 v 21, p=0.026 ICU多器官衰竭15 v 226個月存活率改進24/42 v 14/42, p=0.05營養(yǎng)支持大于5天者有差異 62%9/25 v 18/27, p=0.05合并ARF死亡率下降9/23

8、v 20/24, p=0.02存活者醫(yī)療費用下降50%營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第16頁補充谷氨酰胺調(diào)整呼吸衰竭患者免疫功效盛華等.中國臨床藥學雜志,15(3):182-184.22例病人隨機分成兩組研究組(n=11)按1.5ml/kg 靜脈補充Ala-Gln對照組(n=11)單純給予鼻飼流質(zhì) 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第17頁補充谷氨酰胺調(diào)整呼吸衰竭患者免疫功效22例病人隨機分成兩組研究組(n=11)按1.5ml/kg 靜脈補充Ala-Gln對照組(n=11)單純給予鼻飼流質(zhì)盛華等.中國臨床藥學雜志,15(3):182-184.營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第18頁補充谷氨酰胺調(diào)整呼吸衰竭患者免疫功效在本研究中，治療前

9、SIL-2低于正常。IL-6和IL-8異常升高，抗炎和致炎反應(yīng)失衡。Ala-Gln組在第 7天到達正氮平衡,且治療過程中SIL-2升高，IL-6和IL-8逐步降低，到第21天靠近正常值，先于對照組到達抗炎、致炎平衡。盛華等.中國臨床藥學雜志,15(3):182-184.營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第19頁免疫營養(yǎng)谷氨酰胺推薦意見1 接收腸外營養(yǎng)重癥病人應(yīng)早期補充藥理劑量谷氨酰胺 （A級）推薦意見2 靜脈補充谷氨酰胺有利于降低急性胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷、急性腹膜炎和外科大手術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率 （B級）Gln 0.3g/kg.d；（0.30.6g/kg.d） Ala-Gln（雙肽）0.5g/kg.dCana

10、dian Clinical Practice Guidelines營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第20頁Glutamine臨床效果保留骨骼肌組織改進氮平衡增強免疫細胞功效提升體內(nèi)Gln水平，增強抗氧化能力促進腸黏膜細胞增殖并維持腸屏障功效 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第21頁免疫營養(yǎng) -3FA2項1級臨床研究，對ALI和ARDS病人，營養(yǎng)支持中添加魚油和抗氧化劑，經(jīng)過降低肺血管阻力，改進血管通透性與肺水腫，促進肺功效。臨床顯示：機械通氣時間（9.6 vs13.2）與住ICU時間（11 vs 15）縮短；器官功效衰竭發(fā)生降低（10% vs 25%）；死亡率有下降趨勢。 Pacht ER, et al. CCM. ;3

11、1: 491. Gadek JE, et al. CCM. 1999;27: 1409.營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第22頁最初相關(guān)魚油可能有益健康證據(jù)源于在格陵蘭愛斯基莫人中研究格陵蘭愛斯基莫人經(jīng)過日常飲食攝入大量魚油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病發(fā)病率均低于對應(yīng)丹麥人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland.Acta Med Scan 1980; 208: 401-406魚油小說源起營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第23頁脂肪酸分類及主要起源碳鏈長度短鏈脂肪酸 (SCFA) 4-6 C中鏈脂肪酸 (M

12、CFA) 8-12 C長鏈脂肪酸 (LCFA) 16 C雙鍵數(shù)量飽和脂肪酸 不含雙鍵 椰子油單不飽和脂肪酸 含有一個雙鍵 橄欖油多不飽和脂肪酸 含有2 個以上雙鍵 魚油第一個雙鍵位置-9脂肪酸( n-9) 油酸; 存在于植物或動物脂肪-6脂肪酸, ( n-6) 亞油酸（AA）； 主要存在于植物脂肪-3脂肪酸, ( n-3) -亞麻酸, EPA,DHA 主要存在于深海魚油營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第24頁-3脂肪酸第一個治療型脂肪乳劑在腸外營養(yǎng)中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA調(diào)整-6：-3百分比 調(diào)整炎癥因子釋放阻斷過分炎癥反應(yīng)增加細胞膜-3脂肪酸濃度營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第25頁5-系 白三烯類 L

13、TB5, LTC5-LTE53-系 前列腺素類TXA3, PGE3, PGI3減輕炎癥PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOOH4-系 白三烯類 LTB4, LTC4-LTE42-系 前列腺素類 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA環(huán)氧化酶脂氧合酶炎癥Heller AR, News Physiol Sci 促進炎癥 -3脂肪酸 阻斷過分炎癥反應(yīng)主要物質(zhì)營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第26頁SIRS和MODS發(fā)生過程營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第27頁-3脂肪酸有效阻斷過分炎癥反應(yīng)-

14、3FA促進抗炎因子釋放（IL-10,IL-4），同時經(jīng)過競爭性抑制作用，降低花生四烯酸代謝促炎因子釋放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使過分炎癥反應(yīng)趨于正常。營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第28頁試驗設(shè)計: 前瞻性，隨機，雙盲, 對照研究患者: 203 例腫瘤術(shù)后患者TPN: 等熱卡，等氮 TPN，術(shù)后治療8天 魚油組：1 g/kg/d 大豆油+ 0.2 g/kg/d 魚油； n=100 對照組：1.2 g/kg/d 大豆油； n=103指標: 主要指標：感染并發(fā)癥, 全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）；次要指標：住院時間, 醫(yī)療費用；替換有效性指標：T 細胞免疫（CD4/CD8）, 細胞因子（TN

15、F, IL-6）其它：營養(yǎng)指標（體重，BMI）；安全性指標。 魚油對腫瘤術(shù)后患者臨床結(jié)果和免疫功效影響Jiang et al. 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第29頁Jiang et al. 結(jié)果（一）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第30頁Jiang et al. 結(jié)果（二）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第31頁Jiang et al. 結(jié)果（三）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第32頁Jiang et al. 結(jié) 論添加魚油PN是安全和耐受；即使魚油脂肪乳應(yīng)用增加了營養(yǎng)藥品費用，但術(shù)后總治療費用沒有增加；這可能是因為患者從降低SIRS 和縮短住院時間獲益；魚油對患者免疫功效有一定良性調(diào)整作用。營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第33頁腹部大手術(shù)患者圍手術(shù)期

16、使用魚油臨床結(jié)果觀察患者: 249 名大手術(shù)患者TPN: 常規(guī)腸外營養(yǎng)分組: 1) 對照組 (不使用魚油脂肪乳)(n=110) 2) 術(shù)后使用魚油脂肪乳 (n=86)3) 術(shù)前術(shù)后均使用魚油 (n=53)用量: 最多100 ml評價標準: 死亡率，機械通氣使用, 傷口感染, 住院時間和 ICU停留時間Tsekos et al, 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第34頁結(jié)果Tsekos et al, 降低機械通氣 降低重入ICU機率 降低住院時間 降低死亡率營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第35頁結(jié)論：by Tsekos E,et al.圍手術(shù)期應(yīng)用添加魚油（ -3FA ）PN（10gFO/day）有利于改進腹部外科重癥病

17、人預后。營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第36頁Clinical experience and evidence of -3 FA in critical illness歐洲前瞻、多中心調(diào)查與研究（n=661） Age：62,0 16,5 TPN- duration：8,7 7,5 d住院時間：29.1 18.7 d；median 24 ICU天：12.5 14.8 d；median 7病人：腹部外科術(shù)后 n=252 腹膜炎與腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 嚴重顱腦外傷 n=19 多發(fā)創(chuàng)傷 n=59 Others n=39Heller AR, et al. CCM ; 34(4): 1-8.

18、 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第37頁不一樣疾病死亡率total(n=622)surgical postoperative (n=252)severe head injury (n=18)multiple trauma (n=59)abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdominal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020p0.001p0.001n.s.n.s.p=0.001p0.001D% mortality SAPS II prediction腹部膿毒癥，多發(fā)創(chuàng)傷和嚴重頭外傷實際死亡率比SAPSII預測死亡率

19、顯著降低Heller et al. 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第38頁不一樣器官衰竭死亡率D% mortality SAPS II predictiontotal (n=661)p0.0013 organs failed (n=17)p=0.0012 organs failed (n=80)p0.001no organ failure (n=446)n.s.1 organ failure (n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Heller et al. 1-3個器官衰竭患者實際死亡率比SAPSII預測死亡率顯著降低營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第39頁腸外補充魚油對腹部膿

20、毒癥患者影響設(shè)計: 前瞻, 隨機醫(yī)院: Clinical Emergency Hospital患者: 54 例腹部膿毒癥患者營養(yǎng)方案: 術(shù)后5天腸外營養(yǎng), 總脂肪乳攝入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分組: 1) 魚油組: 1.5 ml/kg b.w./d + LCT 20% 2) 對照組: LCT 20% only 觀察指標: CRP 水平, 二次手術(shù)率, ICU停留和住院時間,死亡率Grecu et al., 營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第40頁Grecu et al., BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFis

21、h OilC反應(yīng)蛋白水平試驗第5天，魚油組C反應(yīng)蛋白顯著降低(* p0.05)*營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第41頁ControlFish Oil8/262/28010203040%二次手術(shù)發(fā)生率Grecu et al., *嚴重腹部感染患者二次手術(shù)率顯著降低 (* p0.05)營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第42頁ControlFish Oil20912305101520ICU StayHospital StayDays住院時間Grecu et al., *嚴重腹部感染患者ICU停留時間和住院時間顯著降低 (* p0.05g/kgd抗生素用量降低（0.150.2 g/kgd）病死率得到改進（0.10.2g/kgd）推薦意見：對ARDS、創(chuàng)傷與腹部感染重癥病人，營養(yǎng)支持時可添加藥理劑量魚油 （B級）營養(yǎng)支持與免疫調(diào)節(jié)第44頁劑量：1-2ml/kg/天最多不超出2ml70kg病人天天用量不超出140ml劑量與使用方法使用方