安維汀的作用機(jī)制

1、安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海┑淖饔脵C(jī)制血管生成是新血管形成的過(guò)程。腫瘤需建立獨(dú)立的血供以使其直徑超過(guò)1-2mm因此血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)中的一個(gè)重要過(guò)VEGF為腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)控者口，2，并且是唯一一種表達(dá)于整個(gè)腫瘤生命周期的血管生成因子幻。VEGF的持續(xù)表達(dá)，以及VEGF和內(nèi)皮細(xì)胞的遺傳學(xué)穩(wěn)定性（基于臨床前研究的觀察結(jié)果）2,5，可使直接并且持續(xù)靶向于VEGF成為一種重要的抗腫瘤策略。安維汀（貝伐珠單抗注射液）的精確VEGF抑制作用：理解安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海┑淖饔脵C(jī)制安維汀直接抑制VEGF可阻斷血管生成級(jí)聯(lián)反應(yīng)1-4VEGFVEGFRnJ血管生咸血if生曲王要通過(guò)VEGFKVEGFR

2、-2的相耳作用而仆薦血管生成妄纏汀兀皿住珠坤向頊閩可在逍夕剛WWEGF.閔此*可以抑利血養(yǎng)珈而嚇啲紀(jì)點(diǎn)安維汀是一種可特異性結(jié)合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。安維汀可在胞外抑制VEGF,因此，可以抑制血管生成而不干擾VEGF通路以外的靶點(diǎn)1-4。臨床前模型和臨床觀察的結(jié)果均提示，安維汀可在整個(gè)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮持續(xù)的抗血管效應(yīng)?，F(xiàn)存腫瘤血管出現(xiàn)快速退化，可表現(xiàn)為微血管密度的顯著降低5-7使存活的成熟血管正?；?,8抑制腫瘤血管再生10安維汀抑制VEGF的結(jié)果包括11-14：維持功能更佳和結(jié)構(gòu)正常的血管潛在改善藥物輸送的能力抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抗VEGF藥物的效應(yīng)可迅速產(chǎn)生

3、，有時(shí)候甚至在單次輸注后即可產(chǎn)生,而單克隆抗體的長(zhǎng)半衰期也可使抗VEGF效應(yīng)持續(xù)維持。安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海┛墒鼓[瘤血管退化在結(jié)腸癌異種移植瘤模型中觀察到的血管退化YuanF,etal.PNASUSA1996;93(25):14765-70.Copyright2009NationalAcademyofSciences,USA.臨床前模型和臨床觀察的結(jié)果均顯示，安維汀可使現(xiàn)存的腫瘤血管退化。在單次輸注安維汀單藥后，腫瘤血管的體積和密度可出現(xiàn)顯著減小印。在一項(xiàng)使用人類(lèi)腫瘤建立的異種移植瘤臨床前模型中，單次輸注（0.2ml）安維汀可使腫瘤血管的體積減少80%，這種變化可在輸注24小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)。

4、在臨床研究中，給予安維汀治療后也可觀察到微血管的密度降低。在一項(xiàng)I期研究中，單次輸注安維汀可顯著降低直腸癌腫的微血管密度（pv0.05）6。就臨床意義而言，安維汀誘導(dǎo)的腫瘤血管退化可增加腫瘤對(duì)細(xì)胞毒化療的治療反應(yīng)。安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海┱T導(dǎo)的腫瘤血管退化可增加腫瘤治療的緩解率臨床前研究已顯示，安維汀可顯著減少和降低腫瘤血管的體積和密度5,8。腫瘤的血管被抑制后，氧氣和營(yíng)養(yǎng)物向腫瘤區(qū)域的輸送即受阻，從而使腫瘤生長(zhǎng)停止，并潛在誘導(dǎo)腫瘤收縮。在一項(xiàng)臨床前研究中，VEGF阻斷可顯著降低微血管密度，從而導(dǎo)致腫瘤和轉(zhuǎn)移灶均收縮15在臨床研究中，安維汀誘導(dǎo)的血管退化可顯著改善腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)16-17。

5、在III期臨床研究中，安維汀治療可顯著增加緩解率口6安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海┛梢种蒲茉偕∽訠orgstromP,etal.CancerRes1996;56:4032-9,Figure8.在體內(nèi)，鼠源化（A4.6.1）可顯著減小新生腫瘤血管的直徑（A）和血管面積（B）,并使其接近于健康骨骼肌血管的正常水平9在臨床前模型中，安維汀單藥幾乎可完全抑制新血管生長(zhǎng)9J0,后者為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需19。安維汀抑制新生血管與腫瘤生長(zhǎng)速度減慢、轉(zhuǎn)移能力減弱有關(guān)14。此外，安維汀可抑制腫瘤血管的再生9,10。就臨床意義而言，安維汀對(duì)再生的腫瘤血管生成進(jìn)行抑制后，可持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。產(chǎn)主瑚辭時(shí)忠石IP5

6、E騎嚴(yán)2酚M妁嚴(yán)垃何盂產(chǎn)牛鰹褲的襯老一I口誠(chéng)鹹T像愎晴洋抗注肘崗n=2?HIF吹砲n=2&8fHR=-75總主存期(月)經(jīng).2009AmericanSocietyofClinicalOncology允許使用.Allrightsreserved.GrotheyA,etal:JClinOncol26(2),2008:183-9.在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究中，無(wú)論是否出現(xiàn)腫瘤緩解，安維汀對(duì)血管生成的持續(xù)抑制均可顯著增加0S2i抑制血管再生可持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)盡管現(xiàn)存血管對(duì)于腫瘤存活至關(guān)重要，但在無(wú)新生血管形成的情況下，腫瘤則不能生長(zhǎng)和擴(kuò)散1。安維汀能抑制新生血管形成從而阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移在臨床研究中，可延長(zhǎng)患者的生存和延遲疾病進(jìn)展16-17,20無(wú)論患者的疾病是否對(duì)治療產(chǎn)生客觀緩解，安維汀對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的持續(xù)抑制均可使患者獲得臨床益處在結(jié)直腸癌的一項(xiàng)III期臨床研究中，在給予患者安維汀聯(lián)合化療后，客觀緩解并不能預(yù)測(cè)PFS或OS的獲益程度；PFS和OS的顯著延長(zhǎng)既可見(jiàn)于完全/部分緩解的患者中，同樣也可見(jiàn)于疾病穩(wěn)定或未見(jiàn)緩解的患者中21安維汀安維汀是一種半衰期較長(zhǎng)的人源化單克隆抗體，可精確抑制VEGF，從而阻斷血管生成級(jí)聯(lián)反應(yīng)。安維汀由鼠抗VEGF單克隆抗體一一A4.6.1研發(fā)而來(lái)，并可識(shí)別人VEGF的所有主要亞型。安維汀可通過(guò)三種關(guān)鍵機(jī)制