常用抗心律失常藥及其機(jī)制

1、、I類藥一一鈉通道阻滯藥一I A類藥物它們能適度減少除極時(shí)Na+內(nèi)流，降低0相上升最大速率，降低動(dòng)作電位振 幅，減慢傳導(dǎo)速度。也能減少異位起搏細(xì)胞 4相Na+內(nèi)流而降低自律性。也延長 鈉通道失活后恢復(fù)開放所需的時(shí)間，即延長 ERP及APD,且以延長ERP為顯。 這類藥還能不同程度地抑制K+和Ca2+通道?？岫】岫uinidine是茜草科植物金雞鈉Cinchona ledgerianal樹皮所含的 一種生物堿，是奎寧的右旋體，它對(duì)心臟的作用比奎寧強(qiáng)510倍。金雞鈉制劑 用于治瘧，歷史已久，1918年又發(fā)現(xiàn)一瘧疾患者兼患的心房顫抖也被治愈。以 后的研究證明金雞鈉生物堿確有抗心律失常的作用，其

2、中以奎尼丁為最強(qiáng)。【藥理作用】基本作用是與鈉通道蛋白質(zhì)相結(jié)合而阻滯之，適度抑制 Na+ 內(nèi)流，除這種對(duì)鈉通道的直接作用外，奎尼丁還通過植物神經(jīng)而發(fā)揮間接作用。.降低自律性治療濃度奎尼丁能降低浦肯野纖維的自律性，對(duì)正常竇房結(jié) 則影響微弱。對(duì)病竇綜合征者則明顯降其自律性。在植物神經(jīng)完整無損的條件下， 通過間接作用可使竇率增加。.減慢傳導(dǎo)速度 奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纖維等的0相上升最大 速率和膜反應(yīng)性，因而減慢傳導(dǎo)速度。這種作用可使病理情況下的單向傳導(dǎo)阻滯 變?yōu)殡p向阻滯，從而取消折返。.延長不應(yīng)期 奎尼丁延長心房、心室、浦肯野纖維的ERP和APD圖22-5。 延長APD是其減慢減少K+外流所

3、致，在心電圖上表現(xiàn)為 Q-T間期延長；ERP 的延長更為明顯，因而可以取消折返。此外，在心臟局部病變時(shí)，常因某些浦肯 野纖維末梢部位ERP縮短，造成鄰近細(xì)胞復(fù)極不均一而形成折返，此時(shí)奎尼丁 使這些末梢部位ERP延長而趨向均一化，從而減少折返的形成。.對(duì)植物神經(jīng)的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)見奎尼丁有明顯的抗膽堿作用，阻抑迷走神 經(jīng)的效應(yīng)。同時(shí)，奎尼丁還有阻斷腎上腺素a受體的作用使血管舒張，血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)。這兩種作用相合，乃使竇性頻率增加。【體內(nèi)過程】口服后吸收良好，經(jīng) 2小時(shí)可達(dá)血漿峰濃度。生物利用度為 72%87%。治療血藥濃度為36g/ml,超過68g/ml即為中毒濃度。在血 漿中約有80%

4、90%與蛋白相結(jié)合，心肌中濃度可達(dá)血漿濃度的 10倍。表現(xiàn)分 布容積為24L/kg。在肝中代謝成羥化物，仍有一定活性，終經(jīng)腎排泄。原形 排泄約10%20%,尿pH自7增至8,腎臟排泄下降50%,但因尿中原形者少， 故尿堿化不會(huì)影響血藥濃度。【不良反應(yīng)】奎尼丁應(yīng)用過程中約有 1/3病員出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，使其應(yīng)用 受到限制。常見的有胃腸道反應(yīng)，多見于用藥早期，久用后，有耳鳴失聽等金雞 納反應(yīng)及藥熱、血小板減少等過敏反應(yīng)。心臟毒性較為嚴(yán)重，治療濃度可致心室內(nèi)傳導(dǎo)減慢Q-Tc延長，延長超過 50%說明是中毒癥狀，必須減量。高濃度可致竇房阻滯，房室阻滯，室性心動(dòng)過 速等，后者是傳導(dǎo)阻滯而浦肯野纖維出現(xiàn)異

5、常自律性所致?？岫≈委熜姆坷w顫或心房撲動(dòng)時(shí)， 應(yīng)先用強(qiáng)心花抑制房室傳導(dǎo)，否則可引學(xué)習(xí)文檔僅供參考 起心室頻率加快，因奎尼丁可使房性沖動(dòng)減少而加強(qiáng)， 反而容易通過房室結(jié)而下 傳至心室。奎尼丁暈厥或猝死是偶見而嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。發(fā)作時(shí)患者意識(shí)喪失，四肢抽 搐，呼吸停止，出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，甚至心室顫抖而死。認(rèn)為這是過量 時(shí)心室內(nèi)彌漫性傳導(dǎo)障礙及 Q-Tc過度延長所致。也有治療量對(duì)個(gè)別敏感者及過 長Q-T綜合征者所引起的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常 室顫前室性心動(dòng)過速torsades de pointes。后者是一種早后除極，發(fā)生機(jī)制可能與APD延長及復(fù)極的不均一有關(guān)。 發(fā)作時(shí)宜立即進(jìn)行人工呼吸，胸外心

6、臟擠壓，電除顫等搶救措施。藥物搶救可用 異內(nèi)腎上腺素及乳酸鈉，后者提高血液 pH值，能促K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀 濃度，減少K+對(duì)心肌的不利影響。同時(shí)，血液偏于堿性可增加奎尼丁與血漿蛋 白的結(jié)合而減少游離奎尼丁的濃度，從而減低毒性?！舅幬锵嗷プ饔谩克幬锎x酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能減弱奎尼丁的作用?？岫∮衋受體阻斷作用，與其他血管舒張藥有相加作用。合用硝酸甘油應(yīng)注意誘發(fā)嚴(yán) 重體位性低血壓。普魯卡因胺普魯卡因胺procainamide【藥理作用】普魯卡因胺對(duì)心肌的直接作用與奎尼丁相似而較弱，能降低浦 肯野纖維自律性，減慢傳導(dǎo)速度，延長 APD、ERP。它僅有微弱的抗擔(dān)堿作用， 不阻斷a受體?！倔w內(nèi)過程

7、】口服易吸收，生物利用度 80%,血漿蛋白結(jié)合率約 20%。在 肝中約一半被代謝成仍具活性的 N-乙酰普魯卡因胺，約30%60%以原形經(jīng)腎 排泄?！九R床應(yīng)用】適應(yīng)證與奎尼丁相同，常用于室性早搏、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速。 靜脈注射可搶救危急病例。長期口服不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用?！静涣挤磻?yīng)】長期應(yīng)用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，皮疹、藥熱、粒細(xì)胞減少等。大 量可致竇性停搏，房室阻滯。久用數(shù)月或一年，有 10%20%患者出現(xiàn)紅斑性狼 瘡樣綜合征，其發(fā)生與肝中乙?；磻?yīng)的快慢有關(guān)，慢者容易發(fā)生。丙叱胺丙口比胺disopyramide的作用與奎尼丁相似。主要用于治療室性早搏、室 性心動(dòng)過速，心房顫抖和撲動(dòng)。主要不良反應(yīng)是

8、由較強(qiáng)的抗膽堿作用所引起，有口干、便秘、尿潴留、視覺 障礙及中樞神經(jīng)興奮等。久用可引起急性心功能不全，宜慎用。禁用于青光眼及 前列腺增生患者。（二）1 B類藥物這類藥物能輕度降低0相上升最大速率，略能減慢傳導(dǎo)速度，在特定條件下 且能促進(jìn)傳導(dǎo)；也能抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性。由于它們還有促進(jìn) K+外 流的作用，因而縮短復(fù)極過程，且以縮短 APD更較顯著。利多卡因利多卡因lidocaine是局部麻醉藥?，F(xiàn)廣用于靜脈藥治療危及生命的室性 心律失常?！舅幚碜饔谩坷嗫ㄒ?qū)π呐K的直接作用是抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，學(xué)習(xí)文檔僅供參考 但僅對(duì)希-浦系統(tǒng)發(fā)生影響，對(duì)其他部位心組織及植物神經(jīng)并無作用。.

9、降低自律性 治療濃度25 g /ml能降低浦肯野纖維的自律性，對(duì)竇 房結(jié)沒有影響，僅在其功能失常時(shí)才有抑制作用。由于4相除極速率下降而提高 閾電位，又能減少復(fù)極的不均一性，故能提高致顫閾。.傳導(dǎo)速度利多卡因?qū)鲗?dǎo)速度的影響比較復(fù)雜。 治療濃度對(duì)希-浦系統(tǒng)的傳 導(dǎo)速度沒有影響，但在細(xì)胞外 K+濃度較高時(shí)則能減慢傳導(dǎo)。血液趨于酸性時(shí)將 增強(qiáng)其減慢傳導(dǎo)的作用。心肌缺血部位細(xì)胞外 K+濃度升高而血液偏于酸性，所 以利多卡因?qū)χ忻黠@的減慢傳導(dǎo)作用，這可能是其防止急性心肌梗塞后心室纖 顫的原因之一。對(duì)血K+降低或部分牽張除極者，則因促K+外流使浦肯野纖 維超極化而加速傳導(dǎo)速度。大量高濃度10g /ml的

10、利多卡因則明顯抑制 0 相上升速率而減慢傳導(dǎo)。.縮短不應(yīng)期 利多卡因縮短浦肯野纖維及心室肌的 APD、ERP,且縮短 APD更為顯著，故為相對(duì)延長 ERP圖22-6。這些作用是阻止2相小量Na+ 內(nèi)流的結(jié)果?！倔w內(nèi)過程】口服吸收良好，但肝首關(guān)消除明顯，僅1/3量進(jìn)入血液循環(huán)，且口服易致惡心嘔吐，因此常靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率約70%,在體內(nèi)分布廣 泛，表現(xiàn)分布容積為1L/kg,心肌中濃度為血藥濃度的3倍。在肝中經(jīng)脫乙基化 而代謝。僅10%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2約2小時(shí)，作用時(shí)間較短，常用靜脈滴注 法?！九R床應(yīng)用】利多卡因是一窄譜抗心律失常藥，僅用于室性心律失常，特別 適用于危急病例。治療急性

11、心肌梗塞及強(qiáng)心花所致的室性早搏，室性心動(dòng)過速及 心室纖顫有效。也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纖顫的發(fā)生?！静涣挤磻?yīng)】較少也較輕微。主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有嗜睡、眩暈，大 劑量引起語言障礙、驚厥，甚至呼吸抑制，偶見竇性過緩、房室阻滯等心臟毒性。 苯妥英鈉苯妥英鈉苯妥英鈉phenytoin sodium原為抗癲癇藥。50年代初發(fā)現(xiàn)具有抗心律失 常作用，1958年以其治療耐奎尼丁的室性心動(dòng)過速獲得成功?！舅幚碜饔谩颗c利多卡因相似，也僅作用于希 -浦系統(tǒng)。.降低自律性抑制浦表野纖維自律性，也能抑制強(qiáng)心茂中毒時(shí)遲后除極所 引起的觸發(fā)活動(dòng)，大劑理才抑制竇房結(jié)自律性。.傳導(dǎo)速度 作用也較復(fù)雜，隨用藥劑量

12、、細(xì)胞外 K+等因素而異。正常血 K+時(shí)，小量苯妥英鈉對(duì)傳導(dǎo)速度無明顯影響,大劑量則減慢之；低血 K+時(shí)小量 苯妥英鈉能加快傳導(dǎo)速度，當(dāng)靜息膜電位較小時(shí)強(qiáng)心花中毒、機(jī)械損傷之心肌， 加快傳導(dǎo)更為明顯。.縮短不應(yīng)期 此作用與利多卡因相似?！倔w內(nèi)過程和不良反應(yīng)】參見第十五章抗癲癇藥?！九R床應(yīng)用】用于治療室性心律失常，對(duì)強(qiáng)心茂中毒者更為有效，其特點(diǎn)是 改善被強(qiáng)心茂所抑制的房室傳導(dǎo)。對(duì)心肌梗塞、心臟手術(shù)、麻醉、電轉(zhuǎn)律術(shù)、心 導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常也有效。美西律美西律mexiletine化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因相似。對(duì)心肌電生理特性的影響 也與利多卡因相似?？晒┛诜?，持效較久達(dá) 68小時(shí)以上，用于治療室

13、性心律學(xué)習(xí)文檔僅供參考失常，特別對(duì)心肌梗塞急性期者有效。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，久用后可見神經(jīng) 癥狀，震顫、眩暈、共劑失調(diào)等。妥卡尼妥卡尼t(yī)ocainide是利多卡因脫去二個(gè)乙基加一個(gè)甲基而成。作用及應(yīng)用 與利多卡因相似，然口服有效，也較持久。不良反應(yīng)與美西律相似。三I C類藥物這類藥物阻滯鈉通道作用明顯，能較強(qiáng)降低0相上升最大速率而減慢傳導(dǎo)速 度，主要影響希-浦系統(tǒng)；也抑制4相Na+內(nèi)流而降低自律性；對(duì)復(fù)極過程影響 很少。近年報(bào)道這類藥有致心律失常作用，增高病死率，應(yīng)予注意。氟卡尼氟卡尼flecainide抑制希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度，降低自律性。能縮短其APD、 對(duì)ERP則低濃度時(shí)縮短，增加濃度

14、又恢復(fù)正常。能減慢心室肌的傳導(dǎo)，延長其 ERP、APD。這種對(duì)浦肯野纖維和心肌 ERP、APD作用的不同可能是據(jù)氟卡尼 的致心律失常作用的基礎(chǔ)。氟卡尼吸收迅速完全，生物利用度約 90%, t1/2約20小時(shí)1227小時(shí)。氟卡尼用于治療室性早搏、室性心動(dòng)過速收到良好效果。但已有治療心肌梗 塞后心律失常的報(bào)道稱：氟卡尼引起病死率為對(duì)照組的2倍。故現(xiàn)認(rèn)為氟卡尼及 恩卡尼應(yīng)保留用于危及生命的室性心動(dòng)過速者，不宜用于其他心律失常。同類藥物恩卡尼encainide與氟卡尼作用、應(yīng)用相似。t1/2約4小時(shí)。普羅帕酮普羅帕酮propafenone也主要彳用于希-浦系統(tǒng)，降低自律性，減慢傳導(dǎo) 速度，延長APD、

15、ERP,且減慢傳導(dǎo)的程度超過延長 ERP的程度，故易引起折 返而有致心律失常的作用。也宜限用于危及生命的心律失常。普羅帕酮還有B受體阻斷作用，能在治療上發(fā)揮一定的效果。普羅帕酮口服吸收完全，達(dá)100%,但生物利用度卻低于20%,首關(guān)消除效 應(yīng)明顯，t1/2約2.411.8小時(shí),肝中氧化甚多，原形經(jīng)腎排泄小于1%。不良反應(yīng)有胃腸道癥狀，偶見粒細(xì)胞缺乏，紅斑性狼瘡樣綜合征。心電圖 QRS波加寬超過20%以上或Q-T問期明顯延長者宜減量或停藥，否則可致心律 失常0二、n類藥一一B腎上腺素受體阻斷藥這類藥物主要阻斷B受體而對(duì)心臟發(fā)生影響，同時(shí)還有阻滯鈉通道、促進(jìn)鉀通道、縮短復(fù)極過程的效應(yīng)。表現(xiàn)為減慢竇

16、房結(jié)、房室結(jié)的4相除極而降低自律 性；也能減慢0相上升最大速率而減慢傳導(dǎo)速度；某些B受體阻斷藥能縮短 APD 和ERP,且以縮短APD為顯著；某些藥在高濃度時(shí)還有膜穩(wěn)定作用。這類藥物 的一般藥理內(nèi)容見第十一章，本節(jié)只述及其抗心律失常方面的內(nèi)容， 鑒于普奈洛 爾是這類藥的典型藥，就以它為代表介紹如下。普蔡洛爾【藥理作用】交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺釋放增多時(shí)，心肌自律性增高，傳導(dǎo)學(xué)習(xí)文檔僅供參考 速度增快，不應(yīng)期縮短，易引起快速性心律失常。普奈洛爾則能阻止這些反應(yīng)。.降低自律性對(duì)竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維都能降低自律性。在 運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)作用明顯。也能降低兒茶酚胺所致的遲后除極幅度而防止觸發(fā)

17、活動(dòng)。.傳導(dǎo)速度阻斷B受體的濃度并不影響傳導(dǎo)速度。超過此濃度使血藥濃度 達(dá)100ng/mg以上，則有膜穩(wěn)定作用，能明顯減慢房室結(jié)及浦肯野纖維的傳導(dǎo)速 度，對(duì)某些必須應(yīng)用大量才能見效的病例，這種膜穩(wěn)定作用是參與治療的。.不應(yīng)期治療濃度縮短浦肯野纖維 APD和ERP,高濃度則延長之。對(duì)房 室結(jié)ERP有明顯的延長作用，這和減慢傳導(dǎo)作用一起，是普奈洛爾抗室上性心 律失常的作用基礎(chǔ)?！九R床應(yīng)用】這類藥物適于治療與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心律失常。.室上性心律失常包括心房顫抖、撲動(dòng)及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，此時(shí)常 與強(qiáng)心茂合用以控制心室頻率，二者對(duì)房室結(jié)傳導(dǎo)有協(xié)同作用。也用于治療由焦 慮或甲狀腺功能亢進(jìn)等引發(fā)

18、的竇性心動(dòng)過速。.室性心律失常對(duì)室性早搏有效，能改善癥狀。對(duì)由運(yùn)動(dòng)或情緒變動(dòng)所引 發(fā)的室性心律失常效果良好。較大劑量0.51.0g/日對(duì)缺血性心臟病患者的 室性心律失常也有效。其他對(duì)心臟具有相對(duì)選擇性或有膜穩(wěn)作用的B受體阻斷藥如醋丁洛爾 acebutolol治療室性早搏，室性心動(dòng)速效果良好。三、田類藥延長 APD的藥物這類藥物能選擇性地延長 APD,主要是延長心房肌、心室肌和浦肯野纖維 細(xì)胞的APD和ERP,而少影響傳導(dǎo)速度。胺碘酮胺碘酮amiodarone分子中含2個(gè)碘原子，占其分子量的37.2%?！舅幚碜饔谩堪返馔^明顯地抑制復(fù)極過程，即延長APD和ERP。它能阻滯鈉、鈣及鉀通道，還有一定

19、的a和B受體阻斷作用。.自律性主要降低竇房結(jié)和浦肯野纖維的自律性，可能與其阻滯鈉和鈣通 道及拮抗B受體的作用有關(guān)。.傳導(dǎo)速度減慢浦肯野纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，也與阻滯鈉、鈣通道有 關(guān)。臨床還見其略能減慢心室內(nèi)傳導(dǎo)。對(duì)心房肌的傳導(dǎo)速度少有影響。.不應(yīng)期 長期口服數(shù)周后，心房肌、心室肌和浦肯野纖維的APD、ERP都顯著延長，這一作用比其他類抗心律失常藥為強(qiáng)， 與阻滯鉀通道及失活態(tài)鈉通 道有關(guān)。【體內(nèi)過程】口服吸收緩慢，生物利用度約 40%50%,血漿蛋白結(jié)合率為 95%,廣泛分布于組織中，尤以脂肪組織及血流量較高的器官為多，表現(xiàn)分布容 積高達(dá)66L/kg。胺碘酮幾乎全部在肝中代謝，初步代謝成脫乙基

20、物，仍屬有效，且其阻滯鈉 通道的作用較強(qiáng)。而胺碘酮?jiǎng)t阻滯鈣通道的作用較強(qiáng)。長期口服后 t1/2平均約 40天，全部清除需時(shí)4個(gè)月。主要經(jīng)膽汁由腸道排泄，經(jīng)腎排泄者僅 1%,故腎 功能減退者不需減量應(yīng)用。【臨床應(yīng)用】是廣譜抗心律失常藥，可用于各種室上性和室性心律失常， 如 用于心房顫抖可恢復(fù)及維持竇性節(jié)律，治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速也有效。對(duì)危學(xué)習(xí)文檔僅供參考及生命的室性心動(dòng)過速及心室顫抖可靜脈給藥，約對(duì)40%患者有效。長期口服能防止室性心動(dòng)過速和心室顫抖的復(fù)發(fā)， 持效較久。對(duì)伴有器質(zhì)性 心臟病者，還能降低猝死率?！静涣挤磻?yīng)】表現(xiàn)多方面，可引起甲狀腺功能亢進(jìn)或低下，見于約9%的用藥者，且能競(jìng)爭心內(nèi)

21、甲狀腺素受體，這與其抗心律失常作用有一定關(guān)系。 胺碘酮 也影響肝功能，引起肝炎；因少量自淚腺排出，故在角膜可有黃色微型沉著，一 般并不影響視力，停藥后可自行恢復(fù)；胃腸道反應(yīng)有食欲減退，惡心嘔吐、便秘; 另有震顫及皮膚對(duì)光敏感，局部呈灰藍(lán)色；最為嚴(yán)重的是引起間質(zhì)性肺炎，形成 肺纖維化。靜脈注射可致心律失?；蚣又匦墓δ懿蝗ＥcI、R、IV類抗心律失常藥合用可能互相增強(qiáng)作用，引起竇性心動(dòng)過緩， 甚至停博。自從明確氟卡尼等I C類藥物治療室性心律失常引起病死率較對(duì)照組為高 后，胺碘酮的應(yīng)用重受重視。索他洛爾索他洛爾sotalol原為B受體阻斷藥，后因明顯延長 APD而用作出類抗 心律失常藥。它能降低自律性，是其阻斷B受體的作用所致。減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。 明顯延長ERP,使折返激動(dòng)停止。也延長 APD,是阻滯K+通道所致。索他洛爾口服吸收快，生物利用度達(dá)100%, t1/2約1015小時(shí)，幾乎全部 以原形經(jīng)腎排出，腎功能不良者宜減量應(yīng)用?！九R床應(yīng)用】用于各種嚴(yán)重程度的室性心律失常。也治療陣發(fā)性室上性心動(dòng) 過速及心房顫抖?！静涣挤磻?yīng)】較少，但有因出現(xiàn)心功能不全1%、心律失常2.5%、心 動(dòng)過緩3%而停藥者。少數(shù) Q-T間期延長者偶可出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過 速。四、IV類藥一一鈣拮抗藥這類藥通過阻滯鈣通道而發(fā)揮抗心律失常效應(yīng)， 其電生理效應(yīng)主要是抑制依 賴于鈣的動(dòng)作電位