專(zhuān)題四、微生物的耐藥性課件

1、專(zhuān)題四、微生物的耐藥性主要內(nèi)容微生物耐藥的現(xiàn)狀微生物耐藥的機(jī)制微生物的耐藥應(yīng)對(duì)策略微生物耐藥的現(xiàn)狀微生物耐藥性是日益嚴(yán)重的全球性問(wèn)題大腸桿菌對(duì)氟諾喹酮的耐藥性全球正在進(jìn)入后抗生素時(shí)代耐藥時(shí)代細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的逐漸升級(jí)，將使目前看來(lái)極為普通的小手術(shù)再次成為人類(lèi)的致命殺手預(yù)測(cè)：2050年，全球由抗生素耐藥性增強(qiáng)而引發(fā)的死亡人數(shù)將達(dá)到一千萬(wàn)，是所有由癌癥造成的死亡人數(shù)的總和全球經(jīng)濟(jì)將因抗生素耐藥性的爆發(fā)而損失100萬(wàn)億美元吉姆奧尼爾耐藥性細(xì)菌的概況1、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA，1961年）2、耐青霉素肺炎球菌（PRP）3、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE，1988年）4、產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶耐藥細(xì)菌

2、（ESBL）5、耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌（VISA，1996年）沿海地區(qū)細(xì)菌耐藥性高于內(nèi)陸地區(qū)細(xì)菌對(duì)青霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)耐藥情況最為嚴(yán)重大腸桿菌對(duì)頭孢類(lèi)抗生素的耐藥性以平均每年20%速率遞增中國(guó)微生物耐藥性狀況目前我國(guó)地表水中含有68種抗生素；磺胺類(lèi)、喹諾酮和頭孢菌素在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達(dá)100%畜牧業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)濫用抗生素；未達(dá)標(biāo)處理的醫(yī)療廢水濫用的抗生素轉(zhuǎn)移到人體的可能路徑有兩種：一是直接食用肉類(lèi)；二是排泄物污染水體后，經(jīng)生態(tài)循環(huán)傳遞到人體中國(guó)抗生素污染狀況你的身體里有1014個(gè)細(xì)胞人的身體里有3萬(wàn)個(gè)基因你的身體里有1015個(gè)細(xì)菌細(xì)胞你的身體里的細(xì)菌有300萬(wàn)個(gè)

3、基因細(xì)胞水平 人：細(xì)菌=1:10基因水平 人：細(xì)菌=1:100人是與微生物共生的超級(jí)生物體微生物耐藥的機(jī)制主要內(nèi)容微生物特異性的耐藥機(jī)制微生物非特異性的耐藥機(jī)制微生物特異性的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素耐藥性-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制青霉素結(jié)合蛋白細(xì)菌的細(xì)胞膜上有特殊的蛋白質(zhì)分子，能與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合，被稱(chēng)之為青霉素結(jié)合蛋白(Penicillin Bonding Protein，PBP)，它具有很高的轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶活力，是這類(lèi)抗生素抑制作用的靶蛋白不同細(xì)菌細(xì)胞膜上PBP數(shù)目、分子量和對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性

4、不同細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制1、破壞-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分子的-內(nèi)酰胺酶2、抗生素作用靶位PBPs親和力發(fā)生改變3、藥物滲透改變，外排增加克服細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的對(duì)策1、有好的滲透性，使藥物能達(dá)到作用部位2、對(duì)靶酶，即對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有高的親和力，從而抑制PBP的酶活力，使細(xì)菌生長(zhǎng)抑制或死亡3、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，使-內(nèi)酰胺環(huán)不被酶解-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究開(kāi)發(fā)20世紀(jì)40年代中期抑制-內(nèi)酰胺酶，提高效力20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)某些青霉素有酶抑制劑作用20世紀(jì)70年代初橄欖酸發(fā)現(xiàn)（橄欖色鏈霉菌）20世紀(jì)70年代中后期分離到克拉維酸（棒狀鏈霉菌）20世紀(jì)80年代：臨床應(yīng)用微生

5、物特異性的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素耐藥性糖肽類(lèi)抗生素的作用機(jī)制（1）在細(xì)胞水平上，通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解在分子水平上，抑制細(xì)胞壁合成第二階段（類(lèi)脂結(jié)合）中一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)與肽聚糖鏈中N-?；?D-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽形成氫鍵二、糖肽類(lèi)抗生素的作用機(jī)制（2）-直接抑制轉(zhuǎn)葡基酶細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制敏感菌：肽聚糖前體五肽中的末端二肽為D-Ala-D-Ala耐藥菌：肽聚糖前體末端二肽，D-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-絲氨酸，或D-丙氨酸與敏感菌中的

6、D-Ala-D-Ala結(jié)合 與耐藥菌中的D-Ala-D-Lac結(jié)合細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制VanS和VanR的調(diào)節(jié)機(jī)制具有抗耐藥菌作用的新糖肽類(lèi)抗生素達(dá)托霉素雷莫拉寧具有抗耐藥菌作用的新糖肽類(lèi)抗生素半合成糖肽類(lèi)抗生素-第二代糖肽類(lèi)抗生素1、對(duì)糖肽類(lèi)抗生素中的結(jié)合域進(jìn)行改造2、改造和增加功能團(tuán)3、改變糖肽類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)中的糖具有抗耐藥菌作用的新糖肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素耐藥基因產(chǎn)物抑制劑的研究（P82-85）1、VanS/VanR抑制劑2、D-丙氨酸-D-乳酸連接酶（VanA）抑制劑3、VanX 抑制劑4、VanYD抑制劑微生物特異性的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生

7、素耐藥性細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素耐藥性抑制30S合成起始復(fù)合體的形成（春日霉素等）；抑制70S合成起始復(fù)合體的形成和使fMet-tRNA從70S起始復(fù)合體上脫離（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等）；抑制70S合成起始復(fù)合體的抗生素也能引起密碼錯(cuò)讀（慶大霉素等）抑制蛋白質(zhì)合成起始過(guò)程12參見(jiàn)網(wǎng)址（30S起始復(fù)合物和70S起始復(fù)合物形成）/webcourse/t000020/files/bjjx/bjjx13.htm細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制各種鈍化酶介導(dǎo)的耐藥性?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferases, AAC)腺苷轉(zhuǎn)移酶(adenylytransfera

8、ses, ANT)磷酸轉(zhuǎn)移酶(phosphotransferases, APH)對(duì)進(jìn)入胞內(nèi)的活性分子進(jìn)行修飾使之失去生物活性?；D(zhuǎn)移酶(AAC)：在乙酰酶A存在下和AM分子中的2-脫氧鏈霉胺的氨基發(fā)生乙?；佘辙D(zhuǎn)移酶(ANT)：在ATP輔酶存在下通過(guò)AM分子中羥基腺苷化進(jìn)行修飾磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)：在ATP輔酶存在下，以羥基磷酸化方式修飾AM的鈍化酶細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制2.氨基糖苷類(lèi)抗生素作用靶位16SrRNA和S16核蛋白發(fā)生變異的耐藥機(jī)制 鏈霉素作用靶位：細(xì)菌的核糖體作用實(shí)現(xiàn)：使tRNA閱讀錯(cuò)誤結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制：由于鏈霉素的作用靶位16SrRNA的某些堿基發(fā)生了突變（

9、rrs）與核糖體結(jié)合的核蛋白S16的某些氨基酸發(fā)生突變（rpsL）具有抗耐藥菌作用的新氨基糖苷類(lèi)抗生素的研究開(kāi)發(fā)1、克服磷酸轉(zhuǎn)移酶鈍化作用的新藥開(kāi)發(fā)2、克服?；D(zhuǎn)移酶鈍化作用的新藥開(kāi)發(fā)3、克服核苷轉(zhuǎn)移酶鈍化的1-N-取代的新藥開(kāi)發(fā)4、制備改變手性結(jié)構(gòu)的衍生物5、1-C取代衍生物6、鹵代衍生物7、其他衍生物微生物特異性的耐藥機(jī)制細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性細(xì)菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥性細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素耐藥性MLS類(lèi)抗生素為第類(lèi)型的蛋白質(zhì)合成抑制劑，即阻斷50S中肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能與A位上的氨基酰tRNA結(jié)合形成肽鍵MLS類(lèi)抗生素的作用機(jī)制

10、MLSB類(lèi)抗生素對(duì)50S核糖體亞基結(jié)合位點(diǎn)的拓模式 藥物作用靶位分子發(fā)生了變異抗生素活性分子被鈍化細(xì)菌產(chǎn)生藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 影響紅霉素在胞內(nèi)的積累（大環(huán)內(nèi)酯的外排機(jī)制） 破壞紅霉素的結(jié)構(gòu)使其失去抗菌作用 改造或修飾紅霉素在核糖體上的結(jié)合作用位點(diǎn)細(xì)菌對(duì)MLS類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 -以紅霉素為例1、外排機(jī)制介導(dǎo)2、鈍化酶介導(dǎo)細(xì)菌名稱(chēng)被鈍化的抗生素鈍化酶名稱(chēng)基因定位基因名稱(chēng)金黃色葡萄球菌SASBLLSA O-?；D(zhuǎn)移酶SB 水解酶ND -L O-核苷酰轉(zhuǎn)移酶 pIP524pIP524NDpIP856saasbhLinA人葡萄球菌MND pIP860溶血葡萄

11、球菌L-L O-核苷酰轉(zhuǎn)移酶pIP855LinA乳房鏈球菌L-L O-核苷酰轉(zhuǎn)移酶NDLinA屎鏈球菌SANDpIP815乳酸桿菌屬M(fèi)SAML MSMLSNDNDND產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌SNDND 鏈霉菌MLLND3-L O-磷酸轉(zhuǎn)移酶3-L O-核苷酰轉(zhuǎn)移酶NDNDND假單孢菌MNDND大腸艾希氏菌MMM紅霉素I型酯酶紅霉素II型酯酶大環(huán)內(nèi)酯2-磷酸轉(zhuǎn)移酶pIP1100pIP1527NDereAereB3、核糖體改變或修飾機(jī)制介導(dǎo)通過(guò)突變作用位點(diǎn)的堿基及蛋白來(lái)完成通過(guò)產(chǎn)生一種抗性短肽直接將紅霉素從核糖體的結(jié)合位點(diǎn)上替代下來(lái)微生物非特異性的耐藥機(jī)制1、細(xì)胞外膜滲透性發(fā)生改變微生物非特異性的耐藥

12、機(jī)制大腸桿菌孔蛋白o(hù)mpF與不同-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物結(jié)合的情況氨芐青霉素羧芐青霉素厄他培南2、主動(dòng)藥物外排的耐藥機(jī)制主動(dòng)外排泵系統(tǒng)是由質(zhì)粒和染色體編碼膜主動(dòng)外排系統(tǒng)一般由三部分組成：外膜通道蛋白(outer membrane protein ,OMP)、膜融合蛋白(membrane fusion protein , MFP)、胞質(zhì)膜外排蛋白微生物非特異性的耐藥機(jī)制3、細(xì)菌菌膜形成與細(xì)菌耐藥微生物非特異性的耐藥機(jī)制微生物的耐藥應(yīng)對(duì)策略基 本 原 則1、合理使用抗生素：車(chē)輪用藥計(jì)劃2、嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度3、加強(qiáng)藥政管理4、研發(fā)新型抗菌藥物5、破壞耐藥基因建立全球性創(chuàng)新研究基金，用于鼓勵(lì)新種類(lèi)的抗生素研發(fā)并向制藥企業(yè)一次性支付大額研發(fā)資金，改變其以藥品銷(xiāo)售額為主要利潤(rùn)來(lái)源的傳統(tǒng)盈利模式人類(lèi)與病原菌之間漫長(zhǎng)的軍備競(jìng)賽“道高一尺，魔高一丈”醫(yī)院感染的耐藥