無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制和驗(yàn)證技術(shù)課件

1、無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制和驗(yàn)證技術(shù)無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制和驗(yàn)證技術(shù)無(wú)菌藥品GMP檢查要點(diǎn) 2培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品GMP檢查要點(diǎn) 4培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品的概念和分類概念：無(wú)菌藥品是要求沒(méi)有活體微生物存在的藥品，也就是法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的藥品。 最終滅菌的無(wú)菌藥品分類： 非最終滅菌的無(wú)菌藥品3培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品的概念和分類概念：無(wú)菌藥品是要求沒(méi)有活體微生物存在的無(wú)菌藥品的生產(chǎn)方法選擇根據(jù)藥品的品種及工藝的開發(fā)，無(wú)菌藥品首選的辦法是最終滅菌，保證藥品的無(wú)菌特性。當(dāng)滅菌可能產(chǎn)生副產(chǎn)物等問(wèn)題時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可能。由于熱不穩(wěn)定性，應(yīng)決定使用一種替代方式：除菌過(guò)濾/無(wú)菌生產(chǎn)。4培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥

2、品的生產(chǎn)方法選擇根據(jù)藥品的品種及工藝的開發(fā)，無(wú)菌藥品首國(guó)內(nèi)注射劑生產(chǎn)缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)格忽視產(chǎn)品的安全性5培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi)注射劑生產(chǎn)缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確7培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的污染來(lái)源人員 在管理到位、設(shè)備自動(dòng)化程度高、人員素質(zhì)高的企業(yè)，其人員的污染率大于70%水源性微生物 多為G- ，是內(nèi)毒素的來(lái)源空氣中的微生物 多為G+ ，可能形成芽孢使其耐熱性增加6培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的污染來(lái)源人員8培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面關(guān)鍵區(qū)域：指無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域關(guān)鍵表面：指與無(wú)菌產(chǎn)品或

3、容器/密封件相接觸的表面生產(chǎn)環(huán)境：通常在100級(jí)潔凈區(qū)或萬(wàn)級(jí)下的局部100級(jí)潔凈區(qū)操作人員：根據(jù)工藝規(guī)定的環(huán)境要求，穿潔凈工作服或無(wú)菌工作服原料及內(nèi)包裝材料：進(jìn)入無(wú)菌區(qū)前應(yīng)根據(jù)材料的性質(zhì)對(duì)其采取除菌、滅菌和去熱原處理，最終處理環(huán)境應(yīng)為萬(wàn)級(jí)，非最終滅菌藥品的無(wú)菌原料藥內(nèi)包裝材料的最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為百級(jí)或無(wú)菌萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)7培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面9培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品的均應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)生產(chǎn)設(shè)備和工器具：應(yīng)能有效地進(jìn)行在線或離線的清洗和滅菌清潔工具：無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中的各種表面清潔中使用的器具工具，應(yīng)能根據(jù)工

4、藝要求有效的清潔滅菌或消毒處理消毒劑：應(yīng)能有效的除菌或其他處理措施8培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì)：直接接觸藥品無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)部應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒無(wú)菌操作百級(jí)區(qū)不得設(shè)地漏，無(wú)菌操作萬(wàn)級(jí)區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池、地漏9培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)部應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采取密閉系統(tǒng)合理的布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌 共用設(shè)備應(yīng)由防止交叉污染的措施10培訓(xùn)匯報(bào)設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌1

5、2培訓(xùn)匯報(bào)工藝用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生產(chǎn)例如在70以上保溫循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水電化學(xué)和生物學(xué)污染狀況的定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素。檢測(cè)結(jié)果以及采取的糾偏措施應(yīng)記錄歸檔11培訓(xùn)匯報(bào)工藝用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別配料處方稱量操作稱量記錄防止交叉污染的措施12培訓(xùn)匯報(bào)配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別14培訓(xùn)匯報(bào)配制區(qū)域潔凈度的設(shè)置應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度

6、級(jí)別歐盟GMP規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制至少在D級(jí)區(qū)進(jìn)行微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高的，如容易長(zhǎng)菌的、不在密閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行配制的產(chǎn)品，配制應(yīng)在C級(jí)區(qū)進(jìn)行13培訓(xùn)匯報(bào)配制區(qū)域潔凈度的設(shè)置應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉過(guò)濾工序檢查要點(diǎn)過(guò)濾器安裝位置可能情況下應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置通常兩只串聯(lián)，確?？煽啃圆捎脽o(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過(guò)濾不得設(shè)在無(wú)菌操作區(qū)，可通過(guò)管道傳送過(guò)濾器的相關(guān)信息過(guò)濾器完整性實(shí)驗(yàn)的方法過(guò)濾前后的完整性實(shí)驗(yàn)和記錄過(guò)濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過(guò)濾器出問(wèn)題后的處理14培訓(xùn)匯報(bào)過(guò)濾工序檢查要點(diǎn)過(guò)濾器安裝位置16培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌灌裝的檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備無(wú)菌灌裝用各類物料、器具的

7、準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無(wú)菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證最少在線灌裝3批合格標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌量（瓶）012315培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌灌裝的檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備批量（瓶）300047凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量?jī)龈僧a(chǎn)品的裝載方式、數(shù)量?jī)龈晒に嚭颓€凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品的進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌最好是在線的滅菌方式，濕熱滅菌氮?dú)狻⒖諝膺^(guò)濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在隔板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌有完整記錄16培

8、訓(xùn)匯報(bào)凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量18培訓(xùn)匯報(bào)凍干檢查要點(diǎn)凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)冷凍速率隔板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度管路的連接凍干記錄17培訓(xùn)匯報(bào)凍干檢查要點(diǎn)凍干機(jī)19培訓(xùn)匯報(bào)滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布實(shí)驗(yàn)、找出最冷點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣18培訓(xùn)匯報(bào)滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)

9、菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝，嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證時(shí)無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)19培訓(xùn)匯報(bào)滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證的缺陷無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件達(dá)不到無(wú)菌保證水平10-6生物指示劑使用不規(guī)范20培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證的缺陷無(wú)包裝規(guī)格22培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌檢查要點(diǎn)取樣計(jì)劃無(wú)菌灌裝產(chǎn)品于批開始、結(jié)束以及重大故障調(diào)整后取樣每天灌裝的產(chǎn)品

10、應(yīng)分別進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從最冷點(diǎn)取樣不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)連續(xù)工藝產(chǎn)品連續(xù)單個(gè)滅菌，一批的時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)取樣量和檢驗(yàn)量培養(yǎng)基和菌種管理無(wú)菌檢查方法21培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌檢查要點(diǎn)取樣計(jì)劃23培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌檢查要點(diǎn)環(huán)境監(jiān)控樣品表面的消毒處理陽(yáng)性結(jié)果的調(diào)查和處理無(wú)菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果回顧檢驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對(duì)照的菌生產(chǎn)情況供試品種生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后，確證是否因檢驗(yàn)中所用物品和/或無(wú)菌操作技術(shù)不當(dāng)引起要有調(diào)查程序和記錄22培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌檢查要點(diǎn)環(huán)境監(jiān)控24培訓(xùn)匯報(bào)物料檢查要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和哦那個(gè)已設(shè)定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)

11、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求物料的來(lái)源物料的取樣和檢驗(yàn)物料的供應(yīng)商審計(jì)物料的供應(yīng)商變更23培訓(xùn)匯報(bào)物料檢查要點(diǎn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)25培訓(xùn)匯報(bào)人員的檢查要點(diǎn)人員的培訓(xùn)人員的衛(wèi)生習(xí)慣體檢檔案和匯總潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服無(wú)菌操作24培訓(xùn)匯報(bào)人員的檢查要點(diǎn)人員的培訓(xùn)26培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 25培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌制劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 27培訓(xùn)匯報(bào)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)術(shù)語(yǔ)風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對(duì)目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制風(fēng)險(xiǎn)控制:即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減小到執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià)26培訓(xùn)匯報(bào)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)術(shù)語(yǔ)風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合藥品

12、生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市 生產(chǎn)、銷售GLP GCP GMPGDP安全有效質(zhì)量27培訓(xùn)匯報(bào)藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市 生產(chǎn)、銷售風(fēng)險(xiǎn)管理原則風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的在于保護(hù)患者的利益質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施的力度、形式和文件的要求應(yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配28培訓(xùn)匯報(bào)風(fēng)險(xiǎn)管理原則風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的在于保護(hù)患者的利益30培風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序 開始風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果事件的回顧風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)的接受風(fēng)險(xiǎn)信息的交流風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)回顧不接受29培訓(xùn)匯報(bào)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用程序 開始風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程

13、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)危害源的鑒定和對(duì)對(duì)接觸這些危害造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估1）什么時(shí)候出錯(cuò)2）出錯(cuò)的可能性有多大3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）1）風(fēng)險(xiǎn)是否在接受的水平以上2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么4）做為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài)制定降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制決定制定人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)風(fēng)險(xiǎn)回顧30培訓(xùn)匯報(bào)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)危害源的鑒定和對(duì)1）什么時(shí)候出錯(cuò)1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需要量化。

14、發(fā)生的可能第一級(jí)：稀少（發(fā)生頻次小于1次/10年）第二級(jí)：不太可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/10年）第三級(jí)：可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/5年）第四級(jí)：很可能發(fā)生（發(fā)生頻次1次/1年）第五級(jí)：經(jīng)常發(fā)生（幾乎每次都發(fā)生）嚴(yán)重程度第一級(jí)：可忽略第二級(jí)：微小第三級(jí)：中等第四級(jí)：嚴(yán)重第五級(jí)：毀滅性風(fēng)險(xiǎn)指示值=危害嚴(yán)重性危害發(fā)生頻次指數(shù)值31培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理驗(yàn)證使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟加以區(qū)分生產(chǎn)過(guò)程中取樣和檢驗(yàn)評(píng)

15、估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)32培訓(xùn)匯報(bào)生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理驗(yàn)證34培訓(xùn)匯報(bào)實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其他指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯存或運(yùn)輸條件的差異帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估33培訓(xùn)匯報(bào)實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理穩(wěn)定性研究35培訓(xùn)匯報(bào)注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過(guò)程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員34培訓(xùn)匯報(bào)注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素36培訓(xùn)匯報(bào)

16、無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素：物料、器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟地操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放風(fēng)險(xiǎn)分析：各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：確定主要的風(fēng)險(xiǎn)第二步：風(fēng)險(xiǎn)控制第三步：定期回顧35培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估37培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證管理 36培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證管理 38培訓(xùn)匯報(bào)什么是驗(yàn)證 證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一些列活動(dòng)37培訓(xùn)匯報(bào)什么是驗(yàn)證 證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物驗(yàn)證的目的規(guī)范要求提供高度的質(zhì)量保障生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預(yù)期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品38培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證的目的規(guī)范要求40培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證帶來(lái)

17、的好處提高生產(chǎn)率降低產(chǎn)品不合格率減少返工減少生產(chǎn)過(guò)場(chǎng)中的檢驗(yàn)工作減少成品的檢驗(yàn)工作降低客戶投訴的發(fā)生工藝過(guò)程中出現(xiàn)的偏差能夠迅速得到調(diào)查工藝生產(chǎn)技術(shù)能被更快轉(zhuǎn)借生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備維修保養(yǎng)較為方便提高人員對(duì)過(guò)程的了解程度產(chǎn)品質(zhì)量得到有效控制39培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證帶來(lái)的好處提高生產(chǎn)率41培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證的步驟驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證方案驗(yàn)證過(guò)程的實(shí)施驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證工作的批準(zhǔn)（質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)）40培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證的步驟驗(yàn)證主計(jì)劃42培訓(xùn)匯報(bào)常用的驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證計(jì)算機(jī)驗(yàn)證41培訓(xùn)匯報(bào)常用的驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)備驗(yàn)證43培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證方法的適用性選擇預(yù)驗(yàn)證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)

18、備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備等、主要原輔料變更，滅菌設(shè)備及關(guān)鍵生產(chǎn)工序（如滅菌、無(wú)菌灌裝等）變更必須采用預(yù)驗(yàn)證有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)，不足以確保重要性的工藝或過(guò)程；產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過(guò)程；歷史資料不足，難以進(jìn)行回顧驗(yàn)證的工業(yè)或過(guò)程42培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證方法的適用性選擇預(yù)驗(yàn)證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，系指在新工驗(yàn)證方法的適用性選擇同步驗(yàn)證：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝進(jìn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。用實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達(dá)到預(yù)期的要求。特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)對(duì)所驗(yàn)證的對(duì)象有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握的情況下采用采用同步驗(yàn)證應(yīng)具備的

19、條件有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，其靈敏度、選擇性等較好生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計(jì)劃完善對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握注意：可能會(huì)給產(chǎn)品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用43培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證方法的適用性選擇同步驗(yàn)證：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝進(jìn)行的同時(shí)進(jìn)驗(yàn)證方法的適用性選擇回顧性驗(yàn)證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件下適用性和可靠性的驗(yàn)證。以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其它相關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過(guò)程、證實(shí)其控制條件的有效性應(yīng)具備的條件足夠連續(xù)合格的生產(chǎn)批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)批次數(shù)一般具有20個(gè)以上的數(shù)據(jù)有足以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢驗(yàn)結(jié)果，且檢驗(yàn)方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證有完整的批記錄有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)的44

20、培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證方法的適用性選擇回顧性驗(yàn)證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)驗(yàn)證方法的選擇類型驗(yàn)證策略產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（重要）預(yù)驗(yàn)證最佳最佳不適用仍屬最佳也許要求過(guò)嚴(yán)最佳同步驗(yàn)證推薦適用有令人信服數(shù)據(jù)可接收如果變更較小，且不影響關(guān)鍵因素可以使用，極力推薦回顧性驗(yàn)證不適用不適用不強(qiáng)烈推薦否否一知名企業(yè)的要求45培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證方法的選擇類型驗(yàn)證策略產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（已驗(yàn)證后狀態(tài)的保持預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)校驗(yàn)變更控制工藝情況控制產(chǎn)品年度回顧再驗(yàn)證周期性再驗(yàn)證（生產(chǎn)一定周期后）變更后的再驗(yàn)證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更）46培訓(xùn)匯報(bào)已驗(yàn)證后狀態(tài)的保持預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)48培訓(xùn)匯報(bào)設(shè)備驗(yàn)證

21、 47培訓(xùn)匯報(bào)設(shè)備驗(yàn)證 49培訓(xùn)匯報(bào)設(shè)備驗(yàn)證目的和控制范圍目的用來(lái)驗(yàn)證設(shè)施及設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，符合生產(chǎn)工藝要求，保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品達(dá)到并超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從設(shè)備方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供保證范圍設(shè)施、設(shè)備環(huán)境維護(hù)48培訓(xùn)匯報(bào)設(shè)備驗(yàn)證目的和控制范圍目的50培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證步驟 URSIQOQPQ提出設(shè)備要求確認(rèn)系統(tǒng)和設(shè)備的存在，并且按要求設(shè)計(jì)安裝確認(rèn)設(shè)備、系統(tǒng)在規(guī)定范圍內(nèi)穩(wěn)定運(yùn)行不帶產(chǎn)品、空車或模擬運(yùn)行實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)下進(jìn)行預(yù)防維修計(jì)劃潤(rùn)滑程序計(jì)劃設(shè)備操作SOP設(shè)備清潔SOP批記錄相關(guān)文件驗(yàn)證特征49培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證步驟 URSIQOQPQ提出設(shè)備要求確認(rèn)系統(tǒng)和設(shè)備的存在潔凈室的驗(yàn)證 50培訓(xùn)匯報(bào)潔凈室

22、的驗(yàn)證 52培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證內(nèi)容空調(diào)系統(tǒng)Heating Ventilation and Air Condition (HVAC)潔凈室及相關(guān)部件墻板、地面、天花板、門、燈具、地漏等監(jiān)控系統(tǒng)51培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證內(nèi)容空調(diào)系統(tǒng)53培訓(xùn)匯報(bào)參考規(guī)范國(guó)標(biāo)GB50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范國(guó)家GMP藥品質(zhì)量管理規(guī)范美國(guó)FDA頒布的CGMP,針對(duì)在美國(guó)上市產(chǎn)品的管理歐盟GMP（1997）附錄一“無(wú)菌藥品的生產(chǎn)”世界標(biāo)準(zhǔn)化組織頒布的ISO/TC209公司內(nèi)部的SOP針對(duì)規(guī)范應(yīng)有詳細(xì)的潔凈度驗(yàn)證要求每個(gè)階段驗(yàn)證包括的測(cè)試項(xiàng)目驗(yàn)證活動(dòng)的組織對(duì)于項(xiàng)目而言，可以起草潔凈度驗(yàn)證的主計(jì)劃52培訓(xùn)匯報(bào)參考規(guī)范國(guó)標(biāo)GB5007

23、3-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范54驗(yàn)證流程遵循生命周期法則VMPHVAC/FDSDQIQ/OQClean room/FDSDQIQPQVMPURS53培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證流程遵循生命周期法則VMPHVAC/FDSDQIQ/OQ滅菌柜的驗(yàn)證 54培訓(xùn)匯報(bào)滅菌柜的驗(yàn)證 56培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證流程遵循生命周期法則FDSDQURSFATIQPQSATOQ55培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證流程遵循生命周期法則FDSDQURSFATIQPQSAT驗(yàn)證參考資料GMP規(guī)范和藥典的規(guī)定（滅菌時(shí)間、溫度、F0）藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南Draft #12 INDUATRIAL MOIST HEAT STERILIZATION IN AUTOCLAVE CY

24、CLE DEVELOPMENT,validation and routine operation PDA technical monograph No.1-2002 revision November 2001HTM1020規(guī)定，針對(duì)純蒸汽的測(cè)試56培訓(xùn)匯報(bào)驗(yàn)證參考資料GMP規(guī)范和藥典的規(guī)定（滅菌時(shí)間、溫度、F0）5性能確認(rèn)-PQ前提條件IQ OQ完成程序及裝載的預(yù)測(cè)試完成純蒸汽的PQ第一第二階段完成壓縮空氣的PQ完成驗(yàn)證儀器的確認(rèn)完成SOP完成，所用的程序和裝載方式人員培訓(xùn)的完成所有的測(cè)試材料準(zhǔn)備完成57培訓(xùn)匯報(bào)性能確認(rèn)-PQ前提條件59培訓(xùn)匯報(bào)性能確認(rèn)-PQ重要測(cè)試項(xiàng)目對(duì)于每一種裝載重復(fù)3

25、次空腔體溫度分布最小裝載的溫度分布最大裝載的溫度分布中間裝載的溫度分布（根據(jù)實(shí)際情況）微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)性能的測(cè)試BD測(cè)試包的測(cè)試（每天）泄漏率的測(cè)試（定期進(jìn)行）Air Detetor 測(cè)試58培訓(xùn)匯報(bào)性能確認(rèn)-PQ重要測(cè)試項(xiàng)目60培訓(xùn)匯報(bào)滅菌驗(yàn)證的一些要求對(duì)于大容量的瓶子，熱電偶在瓶子中的位置必須進(jìn)行確認(rèn)如果采用替代物質(zhì)進(jìn)行PQ，必須進(jìn)行替代品和正式品德等同性測(cè)試必須確定產(chǎn)品滅菌的接受標(biāo)準(zhǔn)F0的范圍對(duì)于收集的數(shù)據(jù)，必須進(jìn)行及時(shí)分析、總結(jié)59培訓(xùn)匯報(bào)滅菌驗(yàn)證的一些要求對(duì)于大容量的瓶子，熱電偶在瓶子中的位置必須滅菌柜的再驗(yàn)證滅菌程序和裝載發(fā)生變化后，必須進(jìn)行再驗(yàn)證滅菌柜使用一定周期后，必須對(duì)程序和裝

26、載進(jìn)行再次確認(rèn)，通常為一年再驗(yàn)證的策略是列出程序和裝載的列表，有選擇地對(duì)關(guān)鍵裝載進(jìn)行再驗(yàn)證60培訓(xùn)匯報(bào)滅菌柜的再驗(yàn)證滅菌程序和裝載發(fā)生變化后，必須進(jìn)行再驗(yàn)證62培工藝驗(yàn)證 61培訓(xùn)匯報(bào)工藝驗(yàn)證 63培訓(xùn)匯報(bào)工藝驗(yàn)證十大原則The peocess is ready for validationValidtion do not experimentHave clear objectives and scopeExamine and understand the processAgree critical process parametersEstabish number of batches to

27、 be testedAgree sampling planAgree responsibilitiesDefine responsibiliesDiscuss your proposal62培訓(xùn)匯報(bào)工藝驗(yàn)證十大原則The peocess is ready fIs it ready for validation有完善的操作說(shuō)明書分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證關(guān)鍵檢測(cè)儀器經(jīng)過(guò)校驗(yàn)生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)有SOPs￥Batch sheets操作人員已培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)的素質(zhì)實(shí)驗(yàn)性工作完成63培訓(xùn)匯報(bào)Is it ready for validation有完善的Vlidation dont experim

28、ent驗(yàn)證目的在于建立工藝的一致性相關(guān)工藝必須進(jìn)行良好的定義相關(guān)工藝必須是穩(wěn)定的64培訓(xùn)匯報(bào)Vlidation dont experiment驗(yàn)證目的Have clear objective確定驗(yàn)證的起點(diǎn)和終點(diǎn)確定驗(yàn)證的對(duì)象和范圍65培訓(xùn)匯報(bào)Have clear objective確定驗(yàn)證的起點(diǎn)和終點(diǎn)Understand the process整個(gè)工藝分成幾個(gè)階段每個(gè)階段需要達(dá)到那些目標(biāo)如何對(duì)目標(biāo)進(jìn)行衡量影響過(guò)程的結(jié)果的因素66培訓(xùn)匯報(bào)Understand the process整個(gè)工藝分成幾個(gè)Agree the critical process Parameters關(guān)鍵工藝參數(shù)：影響關(guān)鍵工藝

29、屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以量化的屬性，這個(gè)屬性將會(huì)影響產(chǎn)品的安全、有效獲得相關(guān)參數(shù)的途徑進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)的部門以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗(yàn)廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)參數(shù)67培訓(xùn)匯報(bào)Agree the critical process ParAgree the critical process Parameters工藝應(yīng)經(jīng)受惡劣條件的挑戰(zhàn)，以證明工藝的實(shí)用性惡劣條件應(yīng)該是實(shí)際中能發(fā)生的情況一些惡劣條件或者挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)應(yīng)實(shí)驗(yàn)前的實(shí)驗(yàn)條件下完成，或者在OQ/PQ階段完成用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定最差條件 68培訓(xùn)匯報(bào)Agree the critical process ParEstabish validation ba

30、tch所有品種和規(guī)格必須進(jìn)行驗(yàn)證驗(yàn)證批次量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有等同行69培訓(xùn)匯報(bào)Estabish validation batch所有品種和Agree Sampling Plan取樣數(shù)目取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品貯存70培訓(xùn)匯報(bào)Agree Sampling Plan取樣數(shù)目72培訓(xùn)匯報(bào)Agree Testing Plan一般采取加強(qiáng)取樣點(diǎn)方式應(yīng)至少涵蓋將來(lái)例行檢查的范圍可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)71培訓(xùn)匯報(bào)Agree Testing Plan一般采取加強(qiáng)取樣點(diǎn)方式7Define responsibities誰(shuí)進(jìn)行取樣誰(shuí)檢測(cè)樣品誰(shuí)匯報(bào)結(jié)果誰(shuí)撰寫相關(guān)報(bào)

31、告建議按照職責(zé)的不同建立相應(yīng)的職責(zé)權(quán)限72培訓(xùn)匯報(bào)Define responsibities誰(shuí)進(jìn)行取樣74培訓(xùn)變更控制驗(yàn)證所標(biāo)明的只是驗(yàn)證當(dāng)時(shí)的一種狀態(tài)驗(yàn)證狀態(tài)的保持需要通過(guò)變更控制來(lái)實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證狀態(tài)的改變一般作為變更控制的一部分進(jìn)行評(píng)估如有規(guī)范的變更控制及產(chǎn)品評(píng)價(jià)則不需要再驗(yàn)證73培訓(xùn)匯報(bào)變更控制驗(yàn)證所標(biāo)明的只是驗(yàn)證當(dāng)時(shí)的一種狀態(tài)75培訓(xùn)匯報(bào)再驗(yàn)證一般使用的頻率比較低僅僅適用于一些成熟產(chǎn)品發(fā)生以下情況時(shí)需要進(jìn)行再驗(yàn)證重復(fù)發(fā)生的無(wú)原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差在回顧性總結(jié)文件中發(fā)現(xiàn)的不良趨勢(shì)通常以信息回顧的形式體現(xiàn)，回顧范圍包括分析數(shù)據(jù)，工藝參數(shù)，設(shè)備情況74培訓(xùn)匯報(bào)再驗(yàn)證一般使用的頻率比較低76培訓(xùn)匯報(bào)濕熱

32、滅菌工藝的微生物學(xué)驗(yàn)證 75培訓(xùn)匯報(bào)濕熱滅菌工藝的微生物學(xué)驗(yàn)證 77培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌工藝和滅菌工藝的比較無(wú)菌生產(chǎn)工藝的局限SAL通常為10-310-6影響因素多最終滅菌工藝的優(yōu)點(diǎn)SAL10-6生產(chǎn)中可變因素少，出現(xiàn)偏差的概率低幾乎能殺滅產(chǎn)品中的微生物76培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌工藝和滅菌工藝的比較無(wú)菌生產(chǎn)工藝的局限78培訓(xùn)匯報(bào)濕熱滅菌工藝研發(fā)合確認(rèn)滅菌工藝的驗(yàn)證工藝研發(fā)階段工藝確認(rèn)階段方法設(shè)計(jì)裝載類型工藝類型工藝開發(fā)性能確認(rèn)連續(xù)控制非產(chǎn)品特異性滅菌（過(guò)度殺滅法）產(chǎn)品特異性滅菌工藝蒸汽不可透過(guò)型物品（液體型）蒸汽不可透過(guò)型物品飽和蒸汽型預(yù)真空式重力式空氣超壓型蒸汽/空氣混合方式過(guò)熱水方式確定參數(shù)升溫階段保溫階段

33、降溫階段物理學(xué)方法溫度分布熱穿透生物學(xué)方法日常放行工藝評(píng)價(jià)系統(tǒng)適用性再確認(rèn)變更控制77培訓(xùn)匯報(bào)濕熱滅菌工藝研發(fā)合確認(rèn)滅菌工藝的驗(yàn)證工藝研發(fā)階段工藝確認(rèn)階段最終產(chǎn)品無(wú)菌的標(biāo)準(zhǔn)批檢不合格率、實(shí)際污染率和取樣量之間的相互關(guān)系取樣量實(shí)際污染率0.1151015100.010.090.40.660.8200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9578培訓(xùn)匯報(bào)最終產(chǎn)品無(wú)菌的標(biāo)準(zhǔn)批檢不合格率、實(shí)際污染率和取樣量之間的相互實(shí)現(xiàn)無(wú)菌要求的標(biāo)準(zhǔn)手段熱穩(wěn)定性產(chǎn)品（過(guò)度殺滅）美國(guó) 產(chǎn)品滅菌工藝的F0值不低于12分鐘歐

34、盟 12115分鐘，可取用其他方式，但效果等同熱敏感性樣品控制產(chǎn)品在滅菌前段帶菌量產(chǎn)品滅菌工藝的F0不低于8分鐘79培訓(xùn)匯報(bào)實(shí)現(xiàn)無(wú)菌要求的標(biāo)準(zhǔn)手段熱穩(wěn)定性產(chǎn)品（過(guò)度殺滅）81培訓(xùn)匯報(bào)滅菌程序的開發(fā)和設(shè)計(jì)根據(jù)滅菌前帶菌量進(jìn)行設(shè)計(jì)基于對(duì)滅菌前產(chǎn)品所含微生物的耐熱性和數(shù)量以及該品的熱穩(wěn)定性滅菌后的污染概率低于10-6過(guò)度殺滅法基于工藝程序能殺滅更加耐熱的微生物，并且加上一定的安全系數(shù)理論上對(duì)生物指示劑孢子的殺滅能力達(dá)到10-12將兩者結(jié)合兼顧產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性和無(wú)菌要求80培訓(xùn)匯報(bào)滅菌程序的開發(fā)和設(shè)計(jì)根據(jù)滅菌前帶菌量進(jìn)行設(shè)計(jì)82培訓(xùn)匯報(bào)滅菌效力的測(cè)定生物學(xué)手段用特定的生物指示劑作為微生物制劑用數(shù)據(jù)直接反

35、映滅菌效果有時(shí)可取代物理手段的不足較難進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析物理/數(shù)學(xué)手段用F0作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)精確測(cè)定熱分布和熱穿透狀況便于計(jì)算不同滅菌條件下的滅菌效果便于統(tǒng)計(jì)分析81培訓(xùn)匯報(bào)滅菌效力的測(cè)定生物學(xué)手段83培訓(xùn)匯報(bào)滅菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)（IQ、OQ)滅菌設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)要求驗(yàn)證（PQ)產(chǎn)品滅菌程序的有效性和重要性評(píng)估滅菌時(shí)產(chǎn)品可能發(fā)生的變化給滅菌效果帶來(lái)的影響82培訓(xùn)匯報(bào)滅菌工藝驗(yàn)證確認(rèn)（IQ、OQ)84培訓(xùn)匯報(bào)熱力滅菌的基本規(guī)律在一定溫度下微生物的數(shù)量的對(duì)數(shù)值和滅菌時(shí)間的線性關(guān)系滅菌時(shí)間微生物數(shù)量的對(duì)數(shù)值83培訓(xùn)匯報(bào)熱力滅菌的基本規(guī)律在一定溫度下微生物的數(shù)量的對(duì)數(shù)值和滅菌時(shí)間耐熱參數(shù)DD一定溫度下，將微生物

36、殺滅90%所需要的時(shí)間（time for dicinal reduction）LgN0LgNtLgCFUt時(shí)間（分鐘）DLgN0- LgNt=kt/2.303=t/D84培訓(xùn)匯報(bào)耐熱參數(shù)DD一定溫度下，將微生物殺滅90%所需要的時(shí)耐熱參數(shù)D測(cè)定方法Direct Enumeration Method（直接計(jì)數(shù)法）又稱為Survival Curve Method（殘存曲線法）Frection Negative Method（陰性分?jǐn)?shù)法）Spearman-Karber（史丕曼-卡伯法）Stumbo，Murphy，and Cochran Method85培訓(xùn)匯報(bào)耐熱參數(shù)D測(cè)定方法Direct Enum

37、eration 耐熱參數(shù)ZZ指當(dāng)某種微生物的D值下降或上升一個(gè)對(duì)數(shù)值時(shí)，其溫度應(yīng)升高的或降低的度數(shù)LgD溫度ZZ=（T1-T2）/（LgD2-LgD1）86培訓(xùn)匯報(bào)耐熱參數(shù)ZZ指當(dāng)某種微生物的D值下降或上升一個(gè)對(duì)數(shù)值F0的定義F0在某特定溫度下所產(chǎn)生的滅菌效果與在121.1 下相等時(shí)所需要的滅菌時(shí)間100t溫度87培訓(xùn)匯報(bào)F0的定義F0在某特定溫度下所產(chǎn)生的滅菌效果與在121.F0的其意義用于評(píng)價(jià)熱滅菌工藝對(duì)微生物的殺滅效果可用于比較不同溫度下的滅菌效果可用生物學(xué)方法測(cè)定，也可以用數(shù)學(xué)方法測(cè)定F0=D121.1（LgN0-LgNt）F0=10(T-121.1)/Z dt生物學(xué)物理學(xué)88培訓(xùn)匯報(bào)

38、F0的其意義用于評(píng)價(jià)熱滅菌工藝對(duì)微生物的殺滅效果F0=D12生物指示劑驗(yàn)證過(guò)度殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對(duì)象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑（B.stearthermophilus ATC 7953 被視為標(biāo)準(zhǔn)菌株D121.1=1.5分鐘，單位數(shù)量10-510-6個(gè)孢子）生物指示劑與溫度探頭并列在同一位置（1020支）按規(guī)定條件培養(yǎng)生物指示劑對(duì)生物指示劑用培養(yǎng)基進(jìn)行促生長(zhǎng)檢查進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)所有經(jīng)受挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的樣品均呈陰性89培訓(xùn)匯報(bào)生物指示劑驗(yàn)證過(guò)度殺滅工藝91培訓(xùn)匯報(bào)非過(guò)度殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對(duì)象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑生物指示劑的耐熱性不得低于孢子在相應(yīng)產(chǎn)品中的耐熱性不得低于產(chǎn)品

39、中污染菌的耐熱性用于每次挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的所有BI批號(hào)必須一致生物指示劑的接種量計(jì)算生物指示劑驗(yàn)證F0=D121.1（LgN0-LgNt）90培訓(xùn)匯報(bào)非過(guò)度殺滅工藝生物指示劑驗(yàn)證F0=D121.1（LgN0-非過(guò)度殺滅程序的日常監(jiān)控批產(chǎn)品滅菌前含菌量控制 與監(jiān)測(cè)建立控制指標(biāo)，通過(guò)相應(yīng)的控制措施來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)批產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控樣品對(duì)批產(chǎn)品應(yīng)具有代表性（灌裝前、中、后取樣）總需氧菌含量（薄膜過(guò)濾法）污染均等耐熱性（沸水處理+過(guò)濾+TGB培養(yǎng)）一旦污染均等耐熱性超過(guò)BI耐熱性，則需用污染菌對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后，相關(guān)產(chǎn)品方可放行91培訓(xùn)匯報(bào)非過(guò)度殺滅程序的日常監(jiān)控批產(chǎn)品滅菌前含菌量控制 與監(jiān)測(cè)93培參數(shù)放行指根據(jù)

40、對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝進(jìn)行有效的控制、監(jiān)測(cè)和相關(guān)文檔資料，來(lái)代替最終滅菌產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌檢查到無(wú)菌評(píng)價(jià)放行程序美國(guó)對(duì)濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和輻射滅菌實(shí)行參數(shù)放行歐洲對(duì)濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌實(shí)行參數(shù)放行92培訓(xùn)匯報(bào)參數(shù)放行指根據(jù)對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝進(jìn)行有效的控制、監(jiān)測(cè)和相關(guān)參數(shù)放行要求參數(shù)放行必須得到政府部門的批準(zhǔn)嚴(yán)格控制和監(jiān)測(cè)滅菌前后產(chǎn)品中的微生物污染狀況嚴(yán)格控制滅菌工藝必須用指示劑監(jiān)控每個(gè)滅菌批必須有區(qū)分已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的系統(tǒng)容器的密封完好性驗(yàn)證93培訓(xùn)匯報(bào)參數(shù)放行要求參數(shù)放行必須得到政府部門的批準(zhǔn)95培訓(xùn)匯報(bào)容器的密封完好性驗(yàn)證樣品準(zhǔn)備在生產(chǎn)線上將培養(yǎng)基灌裝至產(chǎn)品容器中，并在生

41、產(chǎn)線上完成壓塞、軋蓋工序經(jīng)最高溫度-F0值組合程序滅菌培養(yǎng)14天，確認(rèn)無(wú)微生物生長(zhǎng)確認(rèn)培養(yǎng)基的靈敏度測(cè)試用微生物銅綠假單胞菌ATCC902794培訓(xùn)匯報(bào)容器的密封完好性驗(yàn)證樣品準(zhǔn)備96培訓(xùn)匯報(bào)批產(chǎn)品參數(shù)放行前應(yīng)確認(rèn)和檢查的無(wú)菌保證相關(guān)項(xiàng)目產(chǎn)品完好性滅菌前產(chǎn)品和滅菌釜冷卻介質(zhì)的微生物污染水平滅菌指示劑的變化情況過(guò)濾器完好性試驗(yàn)的測(cè)試數(shù)據(jù)滅菌釜已完成計(jì)劃性預(yù)修和常規(guī)檢查，所有非計(jì)劃性維修均經(jīng)無(wú)菌保證保證工程師和微生物專家審批所有儀器、儀表均校準(zhǔn)滅菌釜通過(guò)產(chǎn)品裝載確認(rèn)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品灌裝量、送往滅菌釜的數(shù)量、滅菌釜內(nèi)數(shù)量、移出滅菌釜的數(shù)量、送往包裝工序的數(shù)量和考慮放行的數(shù)量均處于平衡狀態(tài)滅菌過(guò)程記錄經(jīng)相關(guān)人

42、員審核放行95培訓(xùn)匯報(bào)批產(chǎn)品參數(shù)放行前應(yīng)確認(rèn)和檢查的無(wú)菌保證相關(guān)項(xiàng)目產(chǎn)品完好性97無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn) 96培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn) 98培訓(xùn)匯報(bào)為什么進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之一，確保產(chǎn)品無(wú)菌是該工藝最大的難點(diǎn)減少無(wú)菌工藝藥品污染風(fēng)險(xiǎn)的兩項(xiàng)重要措施人員培訓(xùn)無(wú)菌工藝驗(yàn)證97培訓(xùn)匯報(bào)為什么進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)無(wú)菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之無(wú)菌工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證每個(gè)因素在無(wú)菌保證體系中所占的比重98培訓(xùn)匯報(bào)無(wú)菌工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證每個(gè)因素在無(wú)菌保證體系中所占的比重10培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)定義使用培養(yǎng)基模擬藥品進(jìn)行無(wú)菌灌封，對(duì)無(wú)據(jù)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。又稱為“工藝模擬

43、試驗(yàn)”目的證明生產(chǎn)線采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的能力對(duì)人員進(jìn)行資格確認(rèn)符合cGMP要求通常做法將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器膠塞密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作對(duì)裝有培養(yǎng)基地密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)評(píng)價(jià)結(jié)果，確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的可能性99培訓(xùn)匯報(bào)培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)定義101培訓(xùn)匯報(bào)實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備設(shè)備確認(rèn)HVAC （通風(fēng)系統(tǒng)）的確認(rèn)設(shè)備的清洗和消毒滅菌工藝驗(yàn)證濕熱、干熱滅菌工藝除菌過(guò)濾掉驗(yàn)證空氣完好性的檢測(cè)容器/膠塞密閉性測(cè)試人員培訓(xùn)潔凈室環(huán)境達(dá)到設(shè)計(jì)要求100培訓(xùn)匯報(bào)實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備設(shè)備確認(rèn)102培訓(xùn)匯報(bào)制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的最長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間及其造成的風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的次數(shù)、類

44、型和次數(shù)是否有凍干工序設(shè)備的無(wú)菌裝配總?cè)藬?shù)和所從事的工作無(wú)菌加入和無(wú)菌轉(zhuǎn)移到次數(shù)班次更換、暫停和必要的更衣無(wú)菌設(shè)備的拆卸和連接環(huán)境監(jiān)測(cè)101培訓(xùn)匯報(bào)制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的最長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間及其造成的風(fēng)險(xiǎn)103制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的配置和運(yùn)行速度產(chǎn)品重量檢查 容器/密封系統(tǒng)與無(wú)菌操作相關(guān)的各種特殊規(guī)定總的原則綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的模擬實(shí)驗(yàn)102培訓(xùn)匯報(bào)制定方案應(yīng)考慮到因素生產(chǎn)線的配置和運(yùn)行速度104培訓(xùn)匯報(bào)增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)變更及其評(píng)估對(duì)產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估如果通過(guò)評(píng)估認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影

45、響到無(wú)菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平，則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)比如，設(shè)施和設(shè)備的變化、生產(chǎn)線配置的變動(dòng)、人員重要變動(dòng)、環(huán)境監(jiān)控結(jié)果異常、容器-膠塞系統(tǒng)變更、停車時(shí)間延長(zhǎng)、無(wú)菌檢查結(jié)果陽(yáng)性等103培訓(xùn)匯報(bào)增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)變更及其評(píng)估105培訓(xùn)匯報(bào)試驗(yàn)用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度的選擇注意事項(xiàng)適應(yīng)光譜微生物生長(zhǎng)，包括細(xì)菌和真菌較好的澄明度，較小的粘度易于除菌過(guò)濾常用培養(yǎng)基：3%大豆胰蛋白肉湯（TSB）厭氧培養(yǎng)基僅在特殊條件下使用培養(yǎng)溫度FDA 2035，目標(biāo)值2.5 ，不小于14天；如選擇兩個(gè)溫度，則每一溫度下至少培養(yǎng)7天，從低溫開始PIC 2025至少14天，或，先2025下7天，然后3035下7

46、天104培訓(xùn)匯報(bào)試驗(yàn)用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度的選擇注意事項(xiàng)106培訓(xùn)匯報(bào)灌裝體積和數(shù)量體積每只灌裝體積不小于總?cè)莘e的1/3，同時(shí)，也不能過(guò)大應(yīng)考慮到瓶旋轉(zhuǎn)時(shí)，培養(yǎng)基能充分接觸容器和密封件的內(nèi)表面，又要保證容器內(nèi)的氧氣支持微生物生長(zhǎng)數(shù)量FDA （5000）：如果正常生產(chǎn)的批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少為實(shí)際生產(chǎn)的最大量PIC （3000）：如果正常生產(chǎn)的批次量小于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少為實(shí)際生產(chǎn)的最大量105培訓(xùn)匯報(bào)灌裝體積和數(shù)量體積107培訓(xùn)匯報(bào)灌封時(shí)間和批次量控制灌封時(shí)間對(duì)于初始性驗(yàn)證，應(yīng)安排在一周內(nèi)的不同時(shí)間進(jìn)行對(duì)于在驗(yàn)證，可選擇在一周結(jié)束或其他最差條件下進(jìn)行要涵蓋整個(gè)實(shí)際生產(chǎn)班次

47、批次量控制對(duì)于初始性驗(yàn)證，應(yīng)至少連續(xù)成功灌封三個(gè)批次對(duì)于在驗(yàn)證，應(yīng)至少成功灌封一個(gè)批次106培訓(xùn)匯報(bào)灌封時(shí)間和批次量控制灌封時(shí)間108培訓(xùn)匯報(bào)凍干制劑對(duì)培養(yǎng)基灌封的要求凍干制劑從藥液除菌過(guò)濾或滅菌開始，到完成無(wú)菌灌裝，進(jìn)行部分凍干程序，然后軋蓋培養(yǎng)基灌封凍干模擬實(shí)驗(yàn)容器內(nèi)灌封好培養(yǎng)基，以半壓塞狀態(tài)裝入凍干機(jī)凍干機(jī)內(nèi)部分抽真空（500mbar），在室溫放置一定時(shí)間，不得冷凍用無(wú)菌空氣破真空（不使用惰性氣體），全壓塞、軋蓋注意：如果所使用的容器透明度不高，應(yīng)將內(nèi)容物倒出檢查107培訓(xùn)匯報(bào)凍干制劑對(duì)培養(yǎng)基灌封的要求凍干制劑109培訓(xùn)匯報(bào)培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)FDA（2004）標(biāo)準(zhǔn)灌封量5000瓶時(shí)，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查，并重新驗(yàn)證（3批）灌封量為500010000瓶時(shí)，若有1瓶污染，視調(diào)查結(jié)果決定是否需要重新進(jìn)行1批培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)；若有2瓶，必須重新驗(yàn)證（3批），同時(shí)徹底調(diào)查灌封量10000瓶時(shí)，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查；若有2瓶，必須重新驗(yàn)證（3批），同時(shí)徹底調(diào)查108培訓(xùn)匯報(bào)培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)FDA（2004）標(biāo)準(zhǔn)110培訓(xùn)匯報(bào)最差條件的討論定義高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件儲(chǔ)存時(shí)間灌封設(shè)備和部件、貯罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能放置的最長(zhǎng)時(shí)間