衛(wèi)生毒理學(xué)第十一章管理毒理學(xué)課件

1、衛(wèi)生毒理學(xué)第十一章管理毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)第十一章管理毒理學(xué)2歐洲婦女因服用反應(yīng)停引起的大量新生兒畸形；日本發(fā)生因甲基汞污染所致的水俁病。印度博帕爾因劇毒物質(zhì)異氰酸甲酯泄露造成的眾多居民中毒死亡等事件，給人類(lèi)帶來(lái)了慘痛教訓(xùn)。第一節(jié) 管理毒理學(xué)概述4歐洲婦女因服用反應(yīng)停引起的大量新生兒畸形；第一節(jié) 管理毒3同時(shí)使人們深刻認(rèn)識(shí)到，科學(xué)評(píng)價(jià)外源化學(xué)物產(chǎn)生毒害的可能性，并依法對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督管理,具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義和實(shí)用價(jià)值。為適應(yīng)上述需要，管理毒理學(xué)應(yīng)運(yùn)而生并迅速發(fā)展起來(lái)。管理毒理學(xué)概述5同時(shí)使人們深刻認(rèn)識(shí)到，科學(xué)評(píng)價(jià)外源化學(xué)物產(chǎn)生毒害的可能性，4管理毒理學(xué)是毒理學(xué)的分支學(xué)科，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)

2、果應(yīng)用于化學(xué)物的監(jiān)督管理，并為法律法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等的制定提供科學(xué)依據(jù)，以達(dá)到防止人類(lèi)中毒性健康危害的發(fā)生和保護(hù)環(huán)境的目的。管理毒理學(xué)概述6管理毒理學(xué)是毒理學(xué)的分支學(xué)科，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究5一、管理毒理學(xué)的定義 收集、處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，并基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物的有害效應(yīng)制定保護(hù)健康和環(huán)境的決策。管理毒理學(xué)概述7一、管理毒理學(xué)的定義管理毒理學(xué)概述6管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容 外源化學(xué)物的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)定以及相關(guān)法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定及貫徹執(zhí)行。管理毒理學(xué)概述8管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容管理毒理學(xué)概述7管理毒理學(xué)自然科學(xué)行為：對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、環(huán)境污染調(diào)查和暴露人

3、群健康損害的流行病學(xué)調(diào)查，再經(jīng)過(guò)綜合分析做出危險(xiǎn)度評(píng)定。行政行為：依據(jù)危險(xiǎn)度評(píng)定確定可接受危險(xiǎn)度，提出安全限值和管理辦法，經(jīng)衛(wèi)生管理部門(mén)批準(zhǔn)和頒布，并用行政手段強(qiáng)制執(zhí)行。9管理毒理學(xué)自然科學(xué)行為：對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、環(huán)境8管理毒理學(xué)的特點(diǎn)： 既有預(yù)防醫(yī)學(xué)的自然科學(xué)屬性，又有衛(wèi)生行政管理的方針政策特征，需要毒理學(xué)工作者和行政管理部門(mén)密切配合。管理毒理學(xué)概述10管理毒理學(xué)的特點(diǎn)：管理毒理學(xué)概述9毒理科學(xué)主要闡明化學(xué)物危害人類(lèi)健康的現(xiàn)象和機(jī)制，探討其作用規(guī)律及如何防治其危害，為政府部門(mén)安全管理化學(xué)物提供科學(xué)依據(jù)；管理科學(xué)主要規(guī)范人們的行為，根據(jù)法規(guī)與事實(shí)，帶有強(qiáng)制性地處理有關(guān)化學(xué)物的問(wèn)題，

4、解決其爭(zhēng)端。管理毒理學(xué)概述11毒理科學(xué)主要闡明化學(xué)物危害人類(lèi)健康的現(xiàn)象和機(jī)制，探討其作10毒理學(xué)作為管理科學(xué)與政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行管理，兩者目標(biāo)不同：管理毒理學(xué)：研究和解釋自然現(xiàn)象；政府：影響人們的行為規(guī)范，尋求解決方式而不一定探求真理。管理毒理學(xué)概述12毒理學(xué)作為管理科學(xué)與政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行管理，兩者目標(biāo)不同：管理11毒理科學(xué)是不斷發(fā)展的，而管理科學(xué)只接受毒理學(xué)的基本原理、普遍規(guī)律及公認(rèn)觀點(diǎn)，不能隨著學(xué)術(shù)的發(fā)展時(shí)時(shí)改動(dòng)，只能在經(jīng)過(guò)一段時(shí)期后作階段性的修訂或更改。管理毒理學(xué)概述13毒理科學(xué)是不斷發(fā)展的，而管理科學(xué)只接受毒理學(xué)的基本原理、12管理毒理學(xué)的使命是在合適的法規(guī)范圍內(nèi)，協(xié)助行政管理部門(mén)管理并控制社會(huì)

5、及環(huán)境中的相關(guān)健康損害危險(xiǎn)因素。在大多數(shù)國(guó)家，管理毒理學(xué)的功能主要是通過(guò)政府管理部門(mén)制定法規(guī)并強(qiáng)制執(zhí)行實(shí)現(xiàn)的。管理毒理學(xué)概述14管理毒理學(xué)的使命是在合適的法規(guī)范圍內(nèi)，協(xié)助行政管理部門(mén)管13一方面毒理學(xué)的各種研究資料為毒物對(duì)健康的危險(xiǎn)度評(píng)定提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)，為合理地制定法規(guī)及各種管理控制措施提供必不可少的科學(xué)依據(jù)。另一方面，這些法規(guī)和管理控制措施又對(duì)毒理學(xué)提出了更高的要求，促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展。管理毒理學(xué)概述例如，許多國(guó)家的化學(xué)物注冊(cè)登記制度，都要求必須有足夠的毒理學(xué)研究資料，且對(duì)毒理學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施做出了明確的規(guī)定和要求。15一方面毒理學(xué)的各種研究資料為毒物對(duì)健康的危險(xiǎn)度評(píng)定提供實(shí)1

6、4管理毒理學(xué)的具體框架在很大程度上決定于社會(huì)的管理理念、文化價(jià)值的取向、社會(huì)歷史背景及社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展程度等。因此，管理毒理學(xué)在不同的國(guó)家，其內(nèi)容、運(yùn)作模式及管理理念等方面存在一定的差別。管理毒理學(xué)概述16管理毒理學(xué)的具體框架在很大程度上決定于社會(huì)的管理理念、文15 二、管理對(duì)毒理學(xué)的影響（一）法規(guī)毒理學(xué)和GLP（二）動(dòng)物保護(hù)和3R原則（三）人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求管理毒理學(xué)概述17 二、管理對(duì)毒理學(xué)的影響管理毒理學(xué)概述16管理部門(mén)具有法定的權(quán)威性，它根據(jù)人群健康保障要求及管理需要制定與毒理學(xué)有關(guān)的具有法律效應(yīng)的相關(guān)規(guī)定，以保護(hù)人類(lèi)免受化學(xué)物的危害，促進(jìn)了毒理學(xué)的發(fā)展。有關(guān)管理法規(guī)18管理部

7、門(mén)具有法定的權(quán)威性，它根據(jù)人群健康保障要求及管理需17世界各國(guó)衛(wèi)生法規(guī)要求產(chǎn)品上市前必須進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，在銷(xiāo)售前必須獲得管理部門(mén)的許可。 但各國(guó)由于政治、經(jīng)濟(jì)、歷史文化等差異，所頒布的相關(guān)的法規(guī)、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)或指南有所不同。為了解決其沖突，國(guó)際上通過(guò)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）、國(guó)際協(xié)調(diào)組織（ICH）、聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）等機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)調(diào)。有關(guān)管理法規(guī)19世界各國(guó)衛(wèi)生法規(guī)要求產(chǎn)品上市前必須進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，18有關(guān)管理法規(guī)為了確保毒理學(xué)安全性試驗(yàn)科學(xué)規(guī)范、資料真實(shí)可靠， 目前被廣泛接受的是良好實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范（GLP）。GLP現(xiàn)已成為毒理學(xué)研究資料在國(guó)際間互認(rèn)的共同要求， 對(duì)毒理

8、學(xué)研究和檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化起到了推動(dòng)作用。 20有關(guān)管理法規(guī)為了確保毒理學(xué)安全性試驗(yàn)科學(xué)規(guī)范、資料真實(shí)可19GLP（good laboratory practice）是指非臨床實(shí)驗(yàn)研究中，嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)室管理的一整套規(guī)章制度。實(shí)驗(yàn)室管理： 包括實(shí)驗(yàn)室建設(shè)、設(shè)備和人員條件、各種管理制度和操作規(guī)程，及實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)可等。規(guī)章制度：包括對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作、記錄、報(bào)告監(jiān)督等一系列行為和實(shí)驗(yàn)條件的規(guī)范。良好實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范（GLP）21GLP（good laboratory practice20GLP核心組成有：對(duì)組織機(jī)構(gòu)和工作人員的要求；對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料的要求；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operati

9、ng procedures, SOP）；對(duì)實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及研究工作實(shí)施過(guò)程的要求；對(duì)檔案及其管理工作的要求；實(shí)驗(yàn)室資格認(rèn)證及監(jiān)督檢查。SOP是為保證研究工作質(zhì)量而制定的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)操作程序，作用是統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，使各項(xiàng)工作規(guī)范化，盡量減少由操作方法上的差異而帶來(lái)的誤差，增加可比性。22GLP核心組成有：SOP是為保證研究工作質(zhì)量而制定的標(biāo)準(zhǔn)21動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)、疾病機(jī)制研究、藥物和疫苗研制等方面起著舉足輕重的作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物則是實(shí)施并完成這些任務(wù)的關(guān)鍵基礎(chǔ)，對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了不可忽視的貢獻(xiàn)。所有的研究人員都應(yīng)尊重生命，善待動(dòng)物。 動(dòng)物保護(hù)和3R原則23動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)、疾病

10、機(jī)制研究、藥物和疫苗研2219世紀(jì)以來(lái)興起了動(dòng)物保護(hù)主義，各國(guó)成立各種動(dòng)物保護(hù)組織。 科學(xué)家和大多數(shù)民眾主張對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以規(guī)范，通過(guò)立法保障動(dòng)物福利。中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例中規(guī)定“對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須愛(ài)護(hù)，不得戲弄或虐待”。在毒理學(xué)研究中提倡3R原則。動(dòng)物保護(hù)和3R原則2419世紀(jì)以來(lái)興起了動(dòng)物保護(hù)主義，各國(guó)成立各種動(dòng)物保護(hù)組織233R原則： 替代、減少和優(yōu)化替代(replacement)：指應(yīng)用無(wú)知覺(jué)材料的方法來(lái)代替活的有知覺(jué)脊椎動(dòng)物的方法。減少(reduction)：指在能保證獲取有效數(shù)量與精確度的數(shù)據(jù)信息的前提下，盡量減少動(dòng)物的使用數(shù)量。優(yōu)化(refinement)：指在必須使用動(dòng)物時(shí)，要盡量減

11、少非人道程序的影響范圍和程度。動(dòng)物保護(hù)和3R原則253R原則： 替代、減少和優(yōu)化動(dòng)物保護(hù)和3R原則24人群的臨床及流行病學(xué)研究較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)更有價(jià)值，但因其研究對(duì)象是“人”，從而不可避免地要受到人類(lèi)倫理關(guān)系的制約。人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求26人群的臨床及流行病學(xué)研究較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)更有價(jià)值，25涉及人體試驗(yàn)應(yīng)遵循世界醫(yī)學(xué)會(huì)的 赫爾辛基宣言、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)的人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南和中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中的倫理原則進(jìn)行。其中最重要的是建立倫理審查委員會(huì)和知情同意原則。人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求27涉及人體試驗(yàn)應(yīng)遵循世界醫(yī)學(xué)會(huì)的 赫爾辛基宣言、國(guó)際醫(yī)26三、

12、毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用參與有關(guān)法律、法規(guī)的制定；對(duì)化學(xué)品分類(lèi)、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)咨詢(xún)和技術(shù)支持；提出需優(yōu)先管理的化學(xué)品；對(duì)優(yōu)先管理的化學(xué)品進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)和流行病學(xué)調(diào)查等研究，制定安全限值；管理毒理學(xué)概述28三、毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用管理毒理學(xué)概述27毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用對(duì)新化學(xué)物和新產(chǎn)品進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，并參與其專(zhuān)業(yè)技術(shù)評(píng)審；對(duì)重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危險(xiǎn)度評(píng)定；參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援。29毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用對(duì)新化學(xué)物和新產(chǎn)品進(jìn)行毒理學(xué)28新化學(xué)物質(zhì)新產(chǎn)品行政管理部門(mén)行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境中現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)健康標(biāo)準(zhǔn)/環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)安全性評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)認(rèn)證實(shí)驗(yàn)

13、室/質(zhì)量保證管理毒理學(xué)與毒理學(xué)評(píng)價(jià)和研究的關(guān)系審批監(jiān)督30新化學(xué)物質(zhì)行政管理部門(mén)行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境中現(xiàn)有健康標(biāo)29第二節(jié) 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度介紹31第二節(jié) 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度介紹30 隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，化學(xué)品對(duì)人類(lèi)或環(huán)境的潛在危害越來(lái)越突出，可持續(xù)發(fā)展的問(wèn)題也隨之越來(lái)越受到重視。 對(duì)化學(xué)品的不正確分類(lèi)和標(biāo)記，使得化學(xué)品在整個(gè)生命周期中均可能對(duì)人體或環(huán)境造成危害。32 隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，化學(xué)品對(duì)人類(lèi)或環(huán)境的31管理毒理學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度Globally Harmonized System of Classification and Laberl

14、ling of Chemicals （GHS）的產(chǎn)生。是對(duì)危險(xiǎn)化學(xué)品的危害性進(jìn)行分類(lèi)定級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)方法。是指導(dǎo)各國(guó)控制化學(xué)品危害和保護(hù)人類(lèi)與健康的規(guī)范性文件。33管理毒理學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度G32GHS(2003年) 國(guó)際勞動(dòng)組織由 經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織 聯(lián)合國(guó)危險(xiǎn)貨物運(yùn)輸專(zhuān)家委員會(huì)旨在對(duì)世界各國(guó)不同的危險(xiǎn)化學(xué)品分類(lèi)方 法進(jìn)行統(tǒng)一，最大限度地減少危險(xiǎn)化學(xué)品對(duì)健康和環(huán)境造成危害。共同提出34GHS(2003年) 國(guó)際勞動(dòng)組織由 經(jīng)33GHS是適用于所有化學(xué)品和化學(xué)品混合物的統(tǒng)一制度，包括導(dǎo)言、物理危害、健康危害和環(huán)境危害4個(gè)部分及10個(gè)附件。全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度35GHS

15、是適用于所有化學(xué)品和化學(xué)品混合物的統(tǒng)一制度，包括導(dǎo)343635GHS是包括兩個(gè)要素：一是按其健康、環(huán)境和物理危害對(duì)化學(xué)品和混合物進(jìn)行分類(lèi)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。二是統(tǒng)一危害公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求。全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度37GHS是包括兩個(gè)要素：全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度36目的：確定化學(xué)品和混合物中的內(nèi)在危害，并傳達(dá)關(guān)于這些危害的信息。該文件統(tǒng)一了危害分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、危害說(shuō)明、符號(hào)和信號(hào)詞，形成綜合危害公示制度。該制度將有助于全球各國(guó)化學(xué)品管理工作的接軌，也將促進(jìn)毒理學(xué)的全面發(fā)展。全球化學(xué)品統(tǒng)一分類(lèi)和標(biāo)簽制度該制度到2008年全面運(yùn)轉(zhuǎn)。38目的：確定化學(xué)品和混合物中的內(nèi)在危害，并傳達(dá)關(guān)于這

16、些危害37健康危險(xiǎn)度評(píng)定毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)建立安全的決策程序 估計(jì)危險(xiǎn)的決策程序 管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)39健康危險(xiǎn)度評(píng)定毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)建立安全的估計(jì)危險(xiǎn)的管38第三節(jié) 安全性評(píng)價(jià)40第三節(jié) 安全性評(píng)價(jià)39一、安全性和安全性評(píng)價(jià)安全性：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。安全性評(píng)價(jià)：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。41一、安全性和安全性評(píng)價(jià)安全性：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)40二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容安全性評(píng)價(jià)42二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容安全性評(píng)價(jià)41

17、（一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作 盡可能地收集受試樣品的相關(guān)資料,包括樣品的化學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。這些是進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。 安全性評(píng)價(jià)43（一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作安全性評(píng)價(jià)42（二）不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)四階段試驗(yàn) 安全性評(píng)價(jià)44（二）不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目安全性評(píng)價(jià)43第一階段急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)是絕大多數(shù)毒理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)，主要是測(cè)定LD50、LC50或其近似值，從而為后續(xù)的致畸試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和某些致突變?cè)囼?yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。安全性評(píng)價(jià)45第一階段急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)44LD5010倍，進(jìn)行下一階段

18、毒理學(xué)試驗(yàn)。10倍左右，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。46LD50動(dòng)物毒理學(xué)研究資料 體外試驗(yàn)定量結(jié)構(gòu)-反應(yīng)關(guān)系研究資料。危害識(shí)別75目前主要采用證據(jù)權(quán)重法進(jìn)行危害識(shí)別。危害識(shí)別74 危害表征第二階段定義：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質(zhì)。目的：尋找受試物品的劑量與機(jī)體效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，它是危險(xiǎn)度評(píng)定的第二階段。 危險(xiǎn)度評(píng)定76 危害表征第二階段定義：定性或定量地描述具有引起有害751. 劑量反應(yīng)的外推外推危害表征771. 劑量反應(yīng)的外推外推危害表征76動(dòng)物試驗(yàn)資料外推到人的不確定性： （1）動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)采用的動(dòng)物數(shù)量少； （ 2）人體的毒物代謝方

19、式、解毒方式可能與動(dòng)物之間存在差別； （ 3）使用的試驗(yàn)劑量相對(duì)較高。危害表征78動(dòng)物試驗(yàn)資料外推到人的不確定性：危害表征772.劑量的度量： 動(dòng)物和人體的毒理學(xué)等價(jià)劑量是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 一般常規(guī)使用mg/kg作為物種間的度量。 US EPA提出度量單位為mg/kg3/4。危害表征792.劑量的度量：危害表征783. 遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物 遺傳毒性致癌作用不存在閾值；表遺傳毒性致癌物能夠用閾值方法進(jìn) 行管理。危害表征803. 遺傳毒性和表遺傳毒性致癌物危害表征79遺傳毒性致癌作用不存在閾值： 20世紀(jì)40年代早期，當(dāng)時(shí)便已認(rèn)識(shí)到癌癥的發(fā)生有可能源于某一種體細(xì)胞的突變。理論上，幾個(gè)分子

20、、甚至單個(gè)分子引起突變，在動(dòng)物或人體內(nèi)持續(xù)而最終發(fā)展成為腫瘤。理論上，通過(guò)這種機(jī)理致癌的物質(zhì)是沒(méi)有安全劑量的。危害表征81遺傳毒性致癌作用不存在閾值：危害表征80表遺傳毒性致癌物： 本身不能誘發(fā)突變，可作用于被其他致癌物或某些物理化學(xué)因素啟動(dòng)的細(xì)胞的致癌過(guò)程的后期； 可以作用在其他遺傳位點(diǎn)，導(dǎo)致強(qiáng)化細(xì)胞增殖和/或在靶位上維持機(jī)能亢進(jìn)或機(jī)能不良；危害表征82表遺傳毒性致癌物：危害表征81表遺傳毒性致癌物： 存在劑量大小不同時(shí)會(huì)產(chǎn)生致癌或不致癌的效果； 理論上可以用閾值法進(jìn)行規(guī)范，例如“NOAEL不確定系數(shù)”方法；危害表征83表遺傳毒性致癌物：危害表征82有閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定常用方法：N

21、OAEL 不確定系數(shù)法 （或NOAEL 安全系數(shù)法） 通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究獲得待評(píng)物質(zhì)的NOAEL或LOAEL值，除以適當(dāng)?shù)牟淮_定系數(shù)（安全系數(shù)），即得到該物質(zhì)的安全限值。危害表征閾值又叫臨界值，是指一個(gè)效應(yīng)能夠產(chǎn)生的最低值或最高值。84有閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定常用方法：NOAEL 83US EPA對(duì)非致癌物的危險(xiǎn)度提出了 參考劑量（reference dose, RfD ）： 參考濃度（reference concentration, RfC ）：危害表征 RfD和RfC是對(duì)某一物質(zhì)日平均暴露劑量或濃度的估計(jì)值，即當(dāng)人群終生暴露于該水平，預(yù)期發(fā)生非致癌或非突變的有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可以忽略。85U

22、S EPA對(duì)非致癌物的危險(xiǎn)度提出了危害表征 84（1）選擇適宜的臨界效應(yīng)指標(biāo)，即在最低暴露劑量下出現(xiàn)的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有害效應(yīng)，它是推導(dǎo)參考劑量的依據(jù)。NOAEL 不確定系數(shù)法評(píng)定的主要步驟86（1）選擇適宜的臨界效應(yīng)指標(biāo)，即在最低暴露劑量下出現(xiàn)的具85（2）從流行病學(xué)調(diào)查和（或）動(dòng)物試驗(yàn)中獲得臨界效應(yīng)的NOAEL或LOAEL，作為劑量 效應(yīng)關(guān)系外推的起始點(diǎn)。NOAEL 不確定系數(shù)法評(píng)定的主要步驟87（2）從流行病學(xué)調(diào)查和（或）動(dòng)物試驗(yàn)中獲得臨界效應(yīng)的NO86（3）選擇不確定系數(shù)（uncertainty factor，UF）。 UF又稱(chēng)安全系數(shù)、外推系數(shù)或轉(zhuǎn)換系數(shù)。 由于人類(lèi)對(duì)多數(shù)化學(xué)物的毒性

23、反應(yīng)比動(dòng)物敏感，在把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人的過(guò)程中，存在許多不確定因素造成的誤差。故在計(jì)算參考劑量時(shí)，應(yīng)把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲得的 NOAEL縮小一定倍數(shù)以校正誤差，保證安全，該縮小倍數(shù)即為UF。NOAEL 不確定系數(shù)法評(píng)定的主要步驟88（3）選擇不確定系數(shù)（uncertainty facto87 UF可分為:標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)（Ufs）修正系數(shù)(MF )一般情況下，MF為專(zhuān)家根據(jù)綜合分析考慮研究的科學(xué)性及尚未能包括的不確定因素而確定的附加UF。UF具有保守性質(zhì)，可防止低估有害物質(zhì)對(duì)人類(lèi)健康的危害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定系數(shù)起點(diǎn)為100，可根據(jù)效應(yīng)的性質(zhì)及其他綜合影響而改變。89 UF可分為:一般情

24、況下，MF為專(zhuān)家根據(jù)綜合分析考慮研究88（4）確定劑量反應(yīng)關(guān)系?？捎孟率接?jì)算： RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF) RfD 參考劑量； UF不確定系數(shù)； MF 修正系數(shù)。NOAEL 不確定系數(shù)法評(píng)定的主要步驟90（4）確定劑量反應(yīng)關(guān)系?？捎孟率接?jì)算： RfD=NO89確定RfD時(shí)，UF的選擇主要受以下因素的影響：人群中個(gè)體敏感性的變異帶來(lái)的不確定性，一般取10倍系數(shù)；從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料外推到人的不確定性，一般取10倍系數(shù)；從亞慢性毒性試驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)；當(dāng)以LOAEL代替NOAEL計(jì)算RfD時(shí)，最大可取10倍系數(shù)；當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫(kù)不完整，用單個(gè)研

25、究來(lái)解釋整體有害結(jié)局存在的不確定性，最大可取10倍系數(shù)。91確定RfD時(shí)，UF的選擇主要受以下因素的影響：90 RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF)在此公式中， NOAEL或LOAEL 是關(guān)鍵參數(shù)。但它們受試驗(yàn)組數(shù)、每組動(dòng)物數(shù)、試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的變異程度等因素的影響，準(zhǔn)確性不高；且它們僅是劑量反應(yīng)關(guān)系中的一個(gè)點(diǎn)值，不能全面反映化學(xué)物有害效應(yīng)的全部特征。以NOAEL或LOAEL計(jì)算RfD的不足92 RfD=NOAEL或LOAEL/(UFMF)以NO91為了彌補(bǔ)這些不足，美國(guó)EPA提出用基準(zhǔn)劑量法代替NOAEL不確定系數(shù)法來(lái)推導(dǎo)RfD?；鶞?zhǔn)劑量（benchmark dose, BMD

26、）是根據(jù)環(huán)境物質(zhì)的某種暴露劑量引發(fā)某種不良即可效應(yīng)的反應(yīng)率發(fā)生預(yù)期變化而推算出的一種劑量。BMD的95%可信區(qū)間下限被建議為健康危險(xiǎn)度評(píng)定的起點(diǎn)。計(jì)算公式：RfD=BMD/(UFMF)以NOAEL或LOAEL計(jì)算RfD的不足93為了彌補(bǔ)這些不足，美國(guó)EPA提出用基準(zhǔn)劑量法代替NOAE92近年來(lái)，對(duì)有閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定發(fā)展了一些新方法：分類(lèi)回歸法概率危險(xiǎn)度分析法化學(xué)特異性調(diào)節(jié)因子法等有閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定94近年來(lái)，對(duì)有閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定發(fā)展了一些新方93無(wú)閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定：非閾值法 遺傳毒性致癌物無(wú)閾值化學(xué)物 致突變物這類(lèi)化學(xué)物的致癌變或致突變效應(yīng)在除零

27、以外的所有劑量均可能發(fā)生，而毒理學(xué)試驗(yàn)研究不能直接確定NOAEL以下劑量范圍反應(yīng)關(guān)系 。危害表征95無(wú)閾值化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定：非閾值法危害表征94傳統(tǒng)致癌物的管理辦法有兩種：（1）禁止商業(yè)化使用該種化學(xué)物品；（2）建立一個(gè)足夠小的被認(rèn)為是可以忽略的、對(duì)健康影響甚微的或社會(huì)能夠接受的風(fēng)險(xiǎn)水平。 危害表征 后一種管理方法的實(shí)施導(dǎo)致了致癌物定量的危險(xiǎn)度評(píng)定。96傳統(tǒng)致癌物的管理辦法有兩種：危害表征 后一種管理方法的95數(shù)學(xué)外推模型：推斷當(dāng)致癌物的劑量相當(dāng)于人類(lèi)實(shí)際暴露水平時(shí)與其致癌效應(yīng)發(fā)生概率之間的關(guān)系。 非閾值法數(shù)學(xué)外推模型概率分布模型機(jī)制模型97數(shù)學(xué)外推模型：推斷當(dāng)致癌物的劑量相當(dāng)于人類(lèi)實(shí)

28、際暴露水平時(shí)96也是危險(xiǎn)度評(píng)定的關(guān)鍵步驟。目的：確定暴露人群的暴露總量并闡明其暴露特征，為危險(xiǎn)度評(píng)定提供暴露數(shù)據(jù)或估測(cè)值。由于難以獲得完整、確切的人群暴露資料，故暴露評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定中最不確定的部分。 暴露評(píng)定第三階段危險(xiǎn)度評(píng)定98也是危險(xiǎn)度評(píng)定的關(guān)鍵步驟。 暴露評(píng)定第三階段危險(xiǎn)度評(píng)97暴露評(píng)定是定性和定量評(píng)定暴露程度，暴露頻率，暴露持續(xù)時(shí)間和內(nèi)劑量。暴露評(píng)定：過(guò)去暴露量有否蓄積；現(xiàn)在暴露量直接測(cè)量；將來(lái)暴露量模型估計(jì)。暴露評(píng)定99暴露評(píng)定是定性和定量評(píng)定暴露程度，暴露頻率，暴露持續(xù)時(shí)間98暴露評(píng)價(jià)的基本要素：暴露劑量原因變異不確定性暴露評(píng)定100暴露評(píng)價(jià)的基本要素：暴露評(píng)定99暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容

29、暴露：包括人群的暴露途徑、暴露的時(shí)間和頻率、亞人群（高暴露或高敏感人群）的暴露特征個(gè)體暴露水平。101暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容暴露：包括100暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容劑量：包括體內(nèi)劑量與暴露途徑、暴露類(lèi)型及暴露量的關(guān)系、人群與重要亞人群的體內(nèi)劑量分布特點(diǎn)、個(gè)體內(nèi)劑量水平。102暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容劑量：包括101暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容原因：包括污染物來(lái)源、在環(huán)境中存在的形式和總量、在不同介質(zhì)中的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化情況和消長(zhǎng)規(guī)律。103暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容原因：包括102暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容變異：包括個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間、不同人群之間、不同時(shí)間（如不同季節(jié)）之間、不同空間（如不同國(guó)家、地區(qū)）之間暴露的差異104暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容變異：包括103暴露評(píng)價(jià)

30、的內(nèi)容不確定性：包括資料的缺乏或不準(zhǔn)確、對(duì)暴露特征的不同理解導(dǎo)致的錯(cuò)誤。105暴露評(píng)價(jià)的內(nèi)容不確定性：包括104暴露評(píng)價(jià)暴露劑量的計(jì)算：環(huán)境濃度的檢測(cè)；人體攝入量的計(jì)算；估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量；亞人群暴露量估計(jì)；內(nèi)劑量和生物有效劑量的計(jì)算。106暴露評(píng)價(jià)暴露劑量的計(jì)算：105應(yīng)正確選擇采樣點(diǎn)及采樣時(shí)間，準(zhǔn)確測(cè)定各種環(huán)境介質(zhì)中待評(píng)物質(zhì)的濃度；同時(shí)檢測(cè)其他干擾因子，以進(jìn)一步確定待評(píng)物質(zhì)與暴露人群健康損害的因果關(guān)系。（一）環(huán)境濃度的檢測(cè)107應(yīng)正確選擇采樣點(diǎn)及采樣時(shí)間，準(zhǔn)確測(cè)定各種環(huán)境介質(zhì)中待評(píng)106人體的攝入量的影響因素復(fù)雜，對(duì)于個(gè)體暴露量通常采用氣體個(gè)體采樣儀、膳食、飲水調(diào)查等方式進(jìn)行測(cè)量。

31、由于在實(shí)際暴露期間可能存在暴露濃度不一致、時(shí)間存在間隔等問(wèn)題，因此需要采用公式補(bǔ)充適當(dāng)?shù)膮?shù)，并作必要的糾正。（二）人體攝入量的計(jì)算108人體的攝入量的影響因素復(fù)雜，對(duì)于個(gè)體暴露量通常采用氣體107多介質(zhì)和多途徑的暴露計(jì)算較為復(fù)雜，需要將多種介質(zhì)、各種暴露途徑的攝入都考慮進(jìn)入，進(jìn)行綜合計(jì)算得到總暴露量。 （三）估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量109多介質(zhì)和多途徑的暴露計(jì)算較為復(fù)雜，需要將多種介質(zhì)、各種108由于在有些情況下，人的年齡、性別等因素會(huì)造成暴露量的明顯差異，因此暴露劑量的計(jì)算有時(shí)還需考慮亞人群的暴露劑量。（四）亞人群暴露量估計(jì)110由于在有些情況下，人的年齡、性別等因素會(huì)造成暴露量的明10

32、9內(nèi)劑量和生物有效劑量不僅與暴露環(huán)境中有害物質(zhì)的濃度、暴露時(shí)間有關(guān)，還與人體的個(gè)體差異、代謝狀態(tài)、解毒功能有關(guān)。通常不能直接測(cè)量，而通過(guò)公式推算。 （五）內(nèi)劑量和生物有效劑量的計(jì)算111內(nèi)劑量和生物有效劑量不僅與暴露環(huán)境中有害物質(zhì)的濃度、暴110暴露評(píng)價(jià)暴露表征：包括對(duì)暴露來(lái)源、路徑和途徑路徑的完整描述； 對(duì)評(píng)定人群的完整描述。 112暴露評(píng)價(jià)暴露表征：包括111（一）危險(xiǎn)度表征是危險(xiǎn)度評(píng)定的最后一步，是對(duì)上述危害識(shí)別與表征、暴露評(píng)價(jià)的綜合結(jié)果。指在規(guī)定條件下定性或定量地確定某規(guī)定機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。 危險(xiǎn)度表征第四階段危險(xiǎn)度評(píng)定113（

33、一）危險(xiǎn)度表征 危險(xiǎn)度表征第四階段危險(xiǎn)度評(píng)定1121. 有閾值化學(xué)毒物的表征R=(EED/RfD) 10-6 R為發(fā)生某種健康危害的終生危險(xiǎn)度； EED為人群總接觸量估計(jì)值； RfD為參考劑量； 10-6為與RfD對(duì)應(yīng)的可接受危險(xiǎn)度水平。 危險(xiǎn)度表征1141. 有閾值化學(xué)毒物的表征危險(xiǎn)度表征1132. 無(wú)閾值化學(xué)毒物的表征 數(shù)學(xué)外推模型 一次命中模型 多階段模型 Logistic模型 Weibull模型 多次命中模型 概率單位模型危險(xiǎn)度表征主要指致癌物1152. 無(wú)閾值化學(xué)毒物的表征危險(xiǎn)度表征主要指致癌物114（二）不確定性和變異性 用一個(gè)數(shù)值范圍來(lái)判定暴露與有害健康作用之間關(guān)系的模型結(jié)構(gòu)的不確定性，此種范圍來(lái)源于數(shù)據(jù)的變異性和不確定性。危險(xiǎn)度表征116（二）不確定性和變