2022年版GMP附錄原料藥

1、2022GMP第一章 范圍第一條 本附錄適用于非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)及無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作。其次條 原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求全都。其次章 廠房與設(shè)施第三條 非無(wú)菌原料藥精制、枯燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)依據(jù)D 級(jí)干凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)工程的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別留意防止微生物污染，依據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求實(shí)行相應(yīng)的把握措施。第五條 質(zhì)量把握試驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無(wú)不利影響時(shí)，中間把握試驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章 設(shè)備第六條 設(shè)備所需的潤(rùn)滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等

2、，應(yīng)當(dāng)避開(kāi)與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，當(dāng)處理，保證對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無(wú)不良影響。第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或翻開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避開(kāi)污染的措施。第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止穿插污染的措施。第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專(zhuān)用。第十條 設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一 備進(jìn)展清潔，防止污染物如降解產(chǎn)物、微生物的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物， 更換批次時(shí)，必需對(duì)設(shè)備進(jìn)展徹底的清潔。二特別是從粗品精制開(kāi)頭的非專(zhuān)用設(shè)備進(jìn)展徹底的清潔，防止穿插污染。三第十一條 非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合

3、純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四章 物料第十二條 進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣或檢驗(yàn)合格后，可與現(xiàn)有的庫(kù)存如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料的操作規(guī)程。第十三條 承受非專(zhuān)用槽車(chē)運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)實(shí)行適當(dāng)措施避開(kāi)來(lái)自槽車(chē)所致的穿插污染。第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。第十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供給商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供給商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它工程的測(cè)試。第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特別物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)展目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄。 第十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)首次選購(gòu)的最

4、初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)展局部工程的檢性、準(zhǔn)確性。第十八條 可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清楚的標(biāo)識(shí)，并在開(kāi)啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)展適當(dāng)清潔。第十九條 必要時(shí)如長(zhǎng)期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中，應(yīng)當(dāng)依據(jù)狀況重評(píng)估物料的質(zhì)量，確定其適用性。第五章 驗(yàn)證其次十條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝把握中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或依據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。其次十一條 驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量尤其是純度和雜質(zhì)等有重要影響的關(guān)鍵操作。一工藝已有變更等緣由，難以從原料

5、藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)展同步驗(yàn)證。二如沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)展回憶性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于以下?tīng)顩r：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定適宜的中間把握工程和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未消滅較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題；已明確原料藥的雜質(zhì)狀況。三補(bǔ)充。其次十三條 驗(yàn)證打算：一性如簡(jiǎn)單的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝。二工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)展監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)把握的參數(shù)，無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。三雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理爭(zhēng)辯批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。其次

6、十四條 清潔驗(yàn)證：一質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。二物，而殘留物的限度則需依據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。三化學(xué)或微生物取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可承受目檢法確定可承受限度。四取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法如直接萃取法，以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)展檢驗(yàn)。五或生理活性來(lái)確定，也可依據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來(lái)確定。六闡述。七操作規(guī)程的有效性。第六章 文件其次十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)依據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供給商的質(zhì)量評(píng)估狀況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其次十六條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影

7、響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其次十七條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：一所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱(chēng)。二標(biāo)知名稱(chēng)和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。三 應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正值理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。四生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備型號(hào)及材質(zhì)等。五生產(chǎn)操作的具體說(shuō)明，包括：1.操作挨次；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說(shuō)明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限如適用；按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；必要時(shí)，需遵循的特別預(yù)防措施、留意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；限。第七章 生產(chǎn)治理其次十八條 生產(chǎn)操作：一相適應(yīng)的精度。二以下內(nèi)容：物料的名稱(chēng)或代碼；接

8、收批號(hào)或流水號(hào)；分裝容器中物料的重量或數(shù)量；必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重評(píng)估日期。三所用物料正確無(wú)誤。四差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。五終點(diǎn)或加工步驟的完成是依據(jù)中間把握的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的，則不適用時(shí)限把握。六需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。一序如分別和純化中間把握越嚴(yán)格。二 產(chǎn)操作進(jìn)展必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生的中間把握檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)展調(diào)查。三應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，具體規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。四品被污染。第三十條 病毒的去除或滅活：一應(yīng)當(dāng)依據(jù)閱歷證的操作規(guī)程進(jìn)展病毒去除和滅活。二與其它操作區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。三同一設(shè)備通常不得用于不同

9、產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作 作。第三十一條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合：一 如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心在生產(chǎn)中 不視為混合。二不得將不合格批次與其它合格批次混合。三擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)依據(jù)規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。四混合操作可包括：將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。五標(biāo)準(zhǔn)。六混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。七物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥，其混合工藝 堆密度的檢測(cè)。八混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)展穩(wěn)定性考察。九混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)依據(jù)參與混合的最早

10、批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。一連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在肯定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。二為一批。第三十三條 污染的把握：一物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。二生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。三原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別留意防止污染。第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：一 污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。二應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)展清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)展消毒其適用性。三應(yīng)當(dāng)依據(jù)操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)展清潔四變化。第八章 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理第三十五條

11、不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)展返工或重加工。不合格物料的最終處理狀況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條 返工：一它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。二多數(shù)批次都要進(jìn)展的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。三物的不利影響。四一 證明重加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量一樣 的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。二的方法。第三十八條 物料和溶劑的回收：一回收反響物、中間產(chǎn)品或原料藥如從母液或?yàn)V液中回收，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二 應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。三未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)說(shuō)明其對(duì)生

12、產(chǎn)工藝的適用性。四回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。第九章 質(zhì)量治理如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素把握要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)如保存時(shí)間、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類(lèi)別如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑。雜質(zhì)分 產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不肯定有雜質(zhì)分布圖。第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條 原料藥的持

13、續(xù)穩(wěn)定性考察：一穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品一樣或相仿。二正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察打算，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。三有效期短的原料藥，在進(jìn)展持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章 承受傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特別要求第四十三條 承受傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)行防止微生物污染的措施。第四十四條 工藝把握應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：一工作菌種的維護(hù)。二接種和擴(kuò)增培育的把握。三發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。四菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控。五收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。六在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)展微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)展細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。

14、第四十五條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培育基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護(hù)和記錄的保存：一只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所。二菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)力量到達(dá)要求水平，并防止污染。三菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。四應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。五必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)展菌種鑒別。第四十七條 菌種培育或發(fā)酵：一 初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料培育基、緩沖液使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有把握措施避開(kāi)污染。二當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí)三操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培育基時(shí)實(shí)行特別的防護(hù)措施。四應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)如溫度、pH 值、攪拌速度、通

15、氣量、壓力進(jìn)展監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝全都。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)展監(jiān)控。五必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。六菌種培育基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。七料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)展鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。八應(yīng)當(dāng)保存全部微生物污染和處理的記錄。九到最低程度。第四十八條 收獲、分別和純化：一收獲步驟中的裂開(kāi)后除去菌體或菌體碎片 應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。二規(guī)程，實(shí)行措施削減產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。三分別和純化承受敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。四設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分別、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的把握措施，如使用專(zhuān)用的層析介質(zhì)或進(jìn)展額外的檢驗(yàn)。第十一