《無菌藥品》課件

1、無菌藥品第一章 范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。 第二章 原則第三條 無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規(guī)程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。第二章 原則第四條 無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全

2、部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。第五條 無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條 物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內分區(qū)域（室）進行。第七條 應當根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區(qū)的級別。每一步生產操作的環(huán)境都應當達到適當的動態(tài)潔凈度標準，盡可能降低產品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級：高風險操作區(qū)，如灌裝

3、區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的懸浮粒子為限度標準。

4、B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免5.0m懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測

5、：（一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現不符合標準的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕﨎級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當

6、考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。 （六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現少量5.0 m的懸浮粒子時，應當進行調查。（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經1520分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。（九）應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。注：（

7、1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第四章 隔離操作技術第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。第十五條 隔離操作器只有經過適當的確認后方可投入使用。確認時應當考慮隔

8、離技術的所有關鍵因素，如隔離系統(tǒng)內部和外部所處環(huán)境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應當進行常規(guī)監(jiān)測，包括經常進行必要的檢漏試驗。 第五章 吹灌封技術第十七條 用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當達到標準。用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在

9、線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。第十章 生產管理第四十六條 生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采取措施降低污染。第四十七條 無菌生產工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應當根據產品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產中可能出現的各種干預和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基

10、模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品，培養(yǎng)基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：（一）灌裝數量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（三）灌裝數量超過10000支時：1.有1支污染，需調查；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。第四十八條 應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。第四十九條 無菌

11、原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。第五十條 必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內毒素，保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。第五十一條 當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔凈區(qū)內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。第五十二條 應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。第五十三條 潔凈區(qū)內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程

12、中，不得使用此類容器和物料。第五十四條 應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。第五十六條 應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。第五十七條 應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。第五十八條 應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內毒素。第五十九條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它

13、物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區(qū)，或以其它方式進入無菌生產區(qū)，但應當避免引入污染。第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產周期內生產的均 質產品為一批；（三）凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。第十一章 滅菌工藝第六十一條 無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行

14、最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大

15、變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。第六十六條 應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。第六十七條 應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質量。使用生物指示劑時，應當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條 應當有明確區(qū)分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條 每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產品

16、放行的依據之一。第十二章 滅菌方法第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：（一）在驗證和生產過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監(jiān)控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫

17、度后開始計算滅菌時間。（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應當符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與

18、滅菌介質充分接觸。第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：（一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。（二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰(zhàn)試驗。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求：（一）經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合中華人民共和國藥典和注冊批準的相關要求。（二）輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻

19、射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。（五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。（六）應當在規(guī)定的時間內達到總輻射劑量標準。（七）輻射滅菌應當有記錄。第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應當符合以下要求：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應當符合中華人民共和國藥典和注冊批準的相關要求。（二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環(huán)氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。（三）應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微

20、生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。（五）每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結果應當納入相應的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。（七）滅菌后的物品應當存放在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規(guī)定的限度內。第七十五條 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求：（一）可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22m（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。（二）應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點