阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)2021

1、阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)2021中國(guó)是世界上癡呆患者最多的國(guó)家。癡呆給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是最常見(jiàn)的癡呆類型，其起病隱匿、早期診斷困難，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、精神行為問(wèn)題和社會(huì)及生活功能喪失。而輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于認(rèn)知正常和AD癡呆的中間階段，具有向AD癡呆轉(zhuǎn)歸的高可能性。流行病學(xué)調(diào)查指出中國(guó)60歲以上人口中癡呆患者約1 507萬(wàn)，其中AD約983萬(wàn)人，MCI約3 877萬(wàn)人。AD的發(fā)展分為三個(gè)階段：臨床前AD（preclinical AD）、A

2、D源性MCI（MCI due to AD）和AD源性癡呆（dementia due to AD）。由此可知，MCI是干預(yù)防控AD的重要關(guān)口，針對(duì)MCI階段的干預(yù)可能是延緩AD發(fā)生最為有效的策略。MCI通常分為兩大亞型：遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）和非遺忘型MCI（non-amnestic MCI，naMCI）。aMCI主要表現(xiàn)為明顯的記憶功能損傷；而naMCI主要表現(xiàn)為其他認(rèn)知功能損傷，如注意力、語(yǔ)言、視覺(jué)空間功能或執(zhí)行功能損傷。aMCI很可能會(huì)進(jìn)展為AD，但并不完全等同于AD源性MCI，naMCI可能會(huì)進(jìn)展為其他類型癡呆，如血管型癡呆、額顳葉癡呆等（圖1）。aMCI：遺

3、忘型MCI；naMCI：非遺忘型MCI；AD：阿爾茨海默病圖1輕度認(rèn)知障礙（MCI）分類根據(jù)ATN淀粉樣蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷（N）診斷框架，PET或腦脊液檢測(cè)提示腦內(nèi)淀粉樣蛋白（A）陽(yáng)性，無(wú)論認(rèn)知功能正常、輕度損害還是癡呆，都可納入AD疾病譜系（Alzheimers continuum）。處于MCI階段的，可確定為“AD源性MCI”。共識(shí)專家討論認(rèn)為，對(duì)于不能通過(guò)病理和生物學(xué)標(biāo)志物確認(rèn)的MCI患者，符合神經(jīng)心理認(rèn)知損害臨床特征（海馬型遺忘障礙綜合征）和頭顱MRI結(jié)構(gòu)影像特征者，并排除其他類型的MCI（如帕金森病、血管性、路易體病、自身免疫性腦病等所致的MCI

4、），則可臨床診斷為“很可能的AD源性MCI”。本共識(shí)分為AD源性MCI的流行病學(xué)、病因及病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、非藥物和藥物治療、給醫(yī)護(hù)人員和照護(hù)者的建議、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸、預(yù)防8個(gè)部分。共識(shí)對(duì)目前國(guó)內(nèi)AD源性MCI現(xiàn)狀做出概述，根據(jù)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外證據(jù)做出工作框架和推薦，旨在為AD的早期診斷、早期干預(yù)、精準(zhǔn)治療提供專家共識(shí)和指導(dǎo)方案。本共識(shí)根據(jù)改編版的推薦分級(jí)評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Grades of Recommendation，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）制定循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級(jí)別和推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。AD源性MCI的流行病學(xué)不同地區(qū)MCI

5、患病率和發(fā)病率差異較大，全球60歲以上老年人MCI患病率為5.0%36.7%。薈萃分析結(jié)果顯示我國(guó)60歲以上老年人的MCI整體患病率約為14.7%，呈女性高于男性、農(nóng)村高于城市的分布特點(diǎn)；在患有多種慢性疾病的人群中，MCI患者發(fā)病率相對(duì)更高。從病因?qū)W角度，分析評(píng)估MCI是否由AD引起的流行病學(xué)研究非常有限，因判斷標(biāo)準(zhǔn)和研究手段不同，分析結(jié)果差別較大。2016年動(dòng)脈粥樣硬化的社區(qū)風(fēng)險(xiǎn)研究（ARIC）中10 713名受試者使用美國(guó)國(guó)立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（National Institute of Aging-Alzheimers Association，NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)和精神障礙診斷與

6、統(tǒng)計(jì)手冊(cè) 第5版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行認(rèn)知功能和神經(jīng)病理分析結(jié)果顯示：MCI的患病率分別為9%和21%，病因分析顯示有47%的患者M(jìn)CI為單一病因，其中主要病因?yàn)锳D的MCI患者占66%。國(guó)內(nèi)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院納入10 276名65歲以上人群的多中心研究結(jié)果顯示，鄉(xiāng)村受試者的MCI患病率達(dá)23.4%，高于城市受試者的16.8%。MCI的病因分為前驅(qū)期AD所致MCI、腦血管病所致MCI（mild cognitive impairment due to cerebral vascular dise

7、ase，MCI-CVD）、血管危險(xiǎn)因素所致MCI（mild cognitive impairment due to vascular risk factors，MCI-VRF）和其他原因所致MCI，4種類型占比分別為29.5%、18.3%、23.7%和28.5%，即血管危險(xiǎn)因素相關(guān)MCI（MCI-CVD+MCI-VRF）占比相對(duì)最高，而參照NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)診斷的前驅(qū)期AD所致MCI位列第二。此結(jié)果與ARIC隊(duì)列研究病因?qū)W分析的結(jié)果有差異，可能與中國(guó)老年人中高血壓、糖尿病、高脂血癥和腦血管病的患病率更高有關(guān)；若加入上述類似風(fēng)險(xiǎn)因素分析，可能會(huì)得到相似結(jié)論。推薦意見(jiàn)：（1）中國(guó)MCI發(fā)病率與世界其

8、他國(guó)家相似，建議開(kāi)展更大規(guī)模、全國(guó)性、統(tǒng)一規(guī)范的AD源性MCI的流行病學(xué)調(diào)查以及提供流行病學(xué)調(diào)查后的AD源性MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)以供使用（a推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）在流行病學(xué)調(diào)查中，應(yīng)重視統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡量使用權(quán)威量表、生物學(xué)標(biāo)志物等檢查手段以提高診斷準(zhǔn)確率（專家共識(shí)）。AD源性MCI的病因及病理機(jī)制AD是一個(gè)連續(xù)疾病譜，包括臨床前AD、AD源性MCI、輕度AD、中度AD和重度AD多個(gè)階段；其主要病理學(xué)特征為A沉積形成神經(jīng)炎性斑塊、tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）以及神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生等。AD漫長(zhǎng)的臨床前階段出現(xiàn)于臨床癥狀前

9、1020年，此時(shí)A已開(kāi)始在楔前葉和大腦皮質(zhì)區(qū)域逐漸沉積，隨后出現(xiàn)這些區(qū)域的低代謝、tau病理和海馬體積縮小等，最終表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。關(guān)注AD源性MCI病因及病理機(jī)制，及早發(fā)現(xiàn)并管理AD源性MCI，將有助于更長(zhǎng)時(shí)間地維持患者現(xiàn)有認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展。AD源性MCI的病因假說(shuō)主要包括以下幾種：1.淀粉樣蛋白假說(shuō)：研究結(jié)果表明AD源性MCI患者大腦中A首先在后扣帶回、前額葉、楔前葉、顳頂葉等區(qū)域沉積，使得這些區(qū)域與其他大腦間的功能連接減少，從而影響默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能的完整性。A的異常沉積是神經(jīng)元變性的重要標(biāo)志物。淀粉樣蛋白假說(shuō)最早由1991年 Hardy和Allsop提出。沉積在海馬和基底前腦的A斑塊

10、會(huì)聚集更多的A形成不溶性聚集物，誘發(fā)線粒體損傷，破壞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致突觸功能障礙。值得注意的是，可溶性A寡聚體比不溶性的A原纖維和斑塊更具毒性。可溶性A寡聚體是導(dǎo)致AD發(fā)生一系列病理變化的起始因素，其機(jī)制之一是寡聚態(tài)A損害了早期小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)晚期纖絲狀A(yù)的吞噬功能下降，同時(shí)誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)毒性效應(yīng)而損害神經(jīng)元。這些證據(jù)的發(fā)現(xiàn)形成了“A寡聚體致病理論”假說(shuō)。研究結(jié)果表明，約有不到5%的AD人群有陽(yáng)性家族史，淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）和早老素2（presenilin 2，PS2）基因突

11、變是導(dǎo)致早發(fā)型家族性AD的主要致病基因，這些基因突變能增加A的生成。此外，晚發(fā)型散發(fā)性AD被認(rèn)為是復(fù)雜多基因相互作用導(dǎo)致的退行性疾病。ApoE4等位基因是其主要遺傳危險(xiǎn)因素，可使AD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加410 倍并使發(fā)病年齡提前，約50%的AD患者攜帶有ApoE4基因。盡管該等位基因不影響A的生成，但是能減少A的清除，從而增加A的總負(fù)荷，并參與tau蛋白過(guò)度磷酸化等AD多個(gè)關(guān)鍵病理過(guò)程。2.tau蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)：1988年，Wischik等從AD患者大腦組織中分離出tau蛋白，首次證明tau蛋白可能是AD的病因之一。AD患者大腦中tau蛋白的過(guò)度磷酸化導(dǎo)致構(gòu)型改變，使其與微管蛋白聚合能力喪失，

12、從而導(dǎo)致微管功能受損。大量游離在胞質(zhì)中的tau蛋白相互作用聚合形成不溶性的直絲（straight filaments）和雙股螺旋細(xì)絲（paired helical filaments，PHF），最終導(dǎo)致NFTs。NFTs會(huì)減少突觸的數(shù)量，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起細(xì)胞功能障礙。而可溶性tau蛋白可能比NFTs 更有毒性作用，不僅有助于病理性tau蛋白的傳播，還可以影響神經(jīng)變性和認(rèn)知功能。3.朊蛋白樣傳播假說(shuō)：朊蛋白是一種由宿主編碼的特殊構(gòu)象的蛋白質(zhì)，具有自我復(fù)制的能力、強(qiáng)大的感染力、頑強(qiáng)的生存能力以及保持隱蔽的能力。研究結(jié)果表明，A通過(guò)類似于朊蛋白的機(jī)制在大腦中傳播。注射到轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的AD患者腦

13、源性A具有朊蛋白樣表現(xiàn)，可誘導(dǎo)斑塊形成和A的廣泛沉積。tau蛋白也以朊蛋白樣的方式在大腦和脊髓中傳播。tau蛋白水平與臨床表現(xiàn)契合度更高，因?yàn)镹FTs的豐度與AD的腦萎縮程度和認(rèn)知能力下降直接相關(guān)。4.A和腦血管異常的相互作用：血管危險(xiǎn)因素在AD和MCI的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。AD早期病理生理上表現(xiàn)為腦血流量的減少，其原因可能是神經(jīng)元損傷后代謝需要減少所致，也可能是血管危險(xiǎn)因素或淀粉樣血管病導(dǎo)致血管狹窄，進(jìn)而引起血流量減少和區(qū)域性腦低灌注狀態(tài)。它啟動(dòng)一系列病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致病情進(jìn)展和惡化。MCI患者腦血管血流動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，即使在認(rèn)知功能減退的早期階段，患者的腦血管血流動(dòng)力學(xué)和組織氧合

14、參數(shù)均顯著降低。腦血流量的降低不僅減少了必需養(yǎng)分向神經(jīng)元的輸送，還損害了腦組織對(duì)神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物和蛋白的清除。這可能是加速A沉積和tau蛋白異常磷酸化的重要病理機(jī)制。5.神經(jīng)炎癥假說(shuō)：1988年，Rogers等從尸檢病理發(fā)現(xiàn)AD患者腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞被主要組織相容性復(fù)合體抗體所標(biāo)記，表明人腦可能不是完全免疫豁免的器官。越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示神經(jīng)炎癥參與了AD的發(fā)病。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，MCI患者病程伴隨明顯的炎性反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)可引起系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，破壞血腦屏障，在菌群異常代謝產(chǎn)物共同作用下觸發(fā)神經(jīng)變性病，如AD。通過(guò)分析MCI患者腸道菌群情況，發(fā)現(xiàn)在MCI階段即出現(xiàn)菌群失調(diào)。腸道菌群的檢測(cè)

15、可能成為AD發(fā)病前的生物學(xué)標(biāo)志物，提示“腦-腸軸”在AD發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。在AD源性MCI患者的小規(guī)模隊(duì)列研究中觀察到了血漿苯丙氨酸和異亮氨酸濃度的升高以及血液中介導(dǎo)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子Th1細(xì)胞的增加。在動(dòng)物模型中，降低腸道菌群外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積聚，可減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的損傷。推薦意見(jiàn)：（1）AD是涉及多種病理生理變化的慢性復(fù)雜疾病，發(fā)病機(jī)制假說(shuō)多元化，需要重新審視AD的發(fā)病機(jī)制，以整體觀、系統(tǒng)性地論證不同機(jī)制假說(shuō)之間的關(guān)聯(lián)，以尋找AD源性MCI的有效防治靶標(biāo)（專家共識(shí)）。（2）根據(jù)AD發(fā)生的可能病因和病理生理變化，確定MCI階段的生物學(xué)標(biāo)志物的主要特征，

16、可用于觀察AD源性MCI疾病修飾治療過(guò)程中病情的演變（專家共識(shí)）。AD源性MCI主要臨床表現(xiàn)AD源性MCI主要臨床表現(xiàn)分為三部分：1.認(rèn)知功能減退：認(rèn)知功能減退是2003年國(guó)際工作組（International Working Group，IWG）MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)（IWG-1）、2011年NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)、2014年IWG MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)（IWG-2）的診斷要點(diǎn)，也是AD源性MCI患者最常見(jiàn)的癥狀，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)新知識(shí)能力、近期記憶力減退，如患者記憶新人名的能力較同齡老年人下降、健忘更為頻繁和持久、出現(xiàn)重復(fù)提問(wèn)或贅述、更多使用便簽和記事本、無(wú)法記清時(shí)間和預(yù)約事件、無(wú)法識(shí)別熟人的相貌等。此外，

17、MCI患者還可出現(xiàn)其他認(rèn)知域的損傷：語(yǔ)言功能障礙可表現(xiàn)為找詞困難、命名困難、贅述、句子及短語(yǔ)重復(fù)障礙；視空間功能障礙可表現(xiàn)為定向力障礙、物體識(shí)別障礙等；執(zhí)行功能障礙可表現(xiàn)無(wú)法提前制定計(jì)劃、對(duì)事情的理解和反應(yīng)失當(dāng)、重復(fù)動(dòng)作等；注意下降可表現(xiàn)為坐臥不安、注意力容易渙散等。2.復(fù)雜的工具性日常能力輕微損害：AD源性MCI患者的基本日常生活能力正常，如穿衣、吃飯、洗澡等，但存在理財(cái)、購(gòu)物、出訪等工具性日常能力或社會(huì)功能輕度損害?；颊唠y以處理復(fù)雜財(cái)務(wù)問(wèn)題，使用現(xiàn)金購(gòu)物、轉(zhuǎn)賬的能力較同齡健康人下降；在日常做飯，使用電話、遙控器、手機(jī)或其他復(fù)雜家用電器，搭乘公共交通工具等行為上存在困難。社會(huì)功能輕度損害表現(xiàn)

18、為社會(huì)關(guān)系減少，與親友交流方式改變等，從而影響患者生活質(zhì)量。AD源性MCI，常表現(xiàn)為aMCI，較naMCI更易出現(xiàn)日常能力損害；多認(rèn)知域受損的MCI，較單認(rèn)知域受損的MCI更易出現(xiàn)日常能力損害。3.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀（neuropsychiatric symptoms，NPS）：患病率在35%85%?？稍贛CI患者疾病早期出現(xiàn)，甚至早于認(rèn)知功能損害；由于部分癥狀表現(xiàn)不明顯，易被患者本人、家屬及接診醫(yī)生忽視。MCI患者常見(jiàn)的NPS中，淡漠、抑郁、焦慮的患病率相對(duì)較高。出現(xiàn)NPS是預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)；NPS癥狀個(gè)數(shù)越多、程度越嚴(yán)重，轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)越大，轉(zhuǎn)化速度也越快，但各種NPS轉(zhuǎn)

19、化至AD的風(fēng)險(xiǎn)存在差異。推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)所有MCI患者進(jìn)行工具性日常能力或社會(huì)功能檢查（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）重視MCI患者認(rèn)知領(lǐng)域損害特征和向AD轉(zhuǎn)化的特征（專家共識(shí)）。（3）應(yīng)重視對(duì)疑似MCI及MCI患者NPS表現(xiàn)的評(píng)估，指導(dǎo)診斷和治療以改善患者生活質(zhì)量（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。AD源性MCI的診斷與鑒別診斷MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下4點(diǎn)：（1）患者或知情者報(bào)告，或有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害；（2）存在1個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害的客觀證據(jù)（神經(jīng)心理測(cè)試），其中情景記憶損害最為常見(jiàn)；（3）復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微的損害，但保持獨(dú)立的日常生活能力；（4）尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2011年

20、NIA-AA工作組發(fā)布的AD診斷指南中首次提出了AD源性MCI的診斷，即在MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加AD相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)（詳見(jiàn)體液檢查和影像學(xué)檢查部分）。MCI的診斷遵循以下流程：（1）依據(jù)患者的認(rèn)知功能和日常生活能力（經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試證實(shí)），根據(jù)MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)做出是否罹患MCI的診斷。（2）如果是MCI，結(jié)合認(rèn)知評(píng)估結(jié)果，根據(jù)損害的認(rèn)知領(lǐng)域?qū)颊哌M(jìn)行初步分類；如果尚不滿足MCI診斷，建議隨訪，6個(gè)月后或認(rèn)知功能出現(xiàn)明顯改變時(shí)再行認(rèn)知功能檢查。（3）結(jié)合MCI的起病和發(fā)展情況、認(rèn)知損害特征、有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)?。ɑ驊?yīng)激事件）或系統(tǒng)性疾病的病史和體征以及必要的輔助檢查，做出MCI的病因?qū)W診斷。

21、對(duì)于首診MCI的患者建議需至少隨訪1年，以進(jìn)一步明確診斷。AD源性MCI的診斷與鑒別診斷分病史采集、體格檢查、神經(jīng)心理評(píng)估、體液檢查和影像學(xué)檢查5個(gè)部分。一、病史采集在詢問(wèn)患者的同時(shí)，還應(yīng)向其家屬或知情者獲取必要的信息。采集內(nèi)容：起病時(shí)間、起病形式、具體表現(xiàn)、進(jìn)展方式、診治經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸；認(rèn)知障礙是否對(duì)日常能力和社會(huì)功能產(chǎn)生影響；是否伴有NPS，NPS的具體表現(xiàn)，以及與認(rèn)知障礙發(fā)生的先后順序；認(rèn)知障礙可能的誘發(fā)因素或事件；伴隨的肢體功能異常或其他系統(tǒng)疾病的癥狀體征。神經(jīng)變性病所致的MCI起病隱襲，持續(xù)進(jìn)展，病程中一般沒(méi)有導(dǎo)致認(rèn)知障礙的已知疾病，常無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征或選擇性累及某一系統(tǒng)。需詳細(xì)詢問(wèn)家

22、族史、有無(wú)腫瘤病史（排查副腫瘤綜合征）、輸血及冶游史（梅毒或HIV感染），采集既往病史，尤其注意詢問(wèn)是否有導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾病或誘發(fā)因素，如腦血管病、帕金森病及帕金森疊加綜合征、正常壓力性腦積水、腦外傷、腦炎、癲癇、長(zhǎng)期腹瀉或營(yíng)養(yǎng)不良（維生素B1或B12等缺乏）、甲狀腺功能障礙、肝腎功能不全、酗酒、一氧化碳中毒、藥物濫用、血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓和糖尿?。⒁钟?、睡眠呼吸障礙等。二、體格檢查包括一般體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。神經(jīng)系統(tǒng)檢查包括意識(shí)、高級(jí)皮質(zhì)功能檢查（理解力、定向力、遠(yuǎn)近記憶力、計(jì)算力和判斷力等）、腦神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)（肌容積、肌張力、肌力、不自主運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)、步態(tài)）、感覺(jué)系統(tǒng)（淺感覺(jué)、深感覺(jué)

23、、復(fù)合感覺(jué)）、反射（淺反射、深反射、病理反射）和腦膜刺激征等。不同病因的MCI伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)體征不同，體格檢查需要因人制宜。三、神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估通過(guò)對(duì)患者的認(rèn)知功能、日常和社會(huì)活動(dòng)能力、NPS三部分的評(píng)估，有助于MCI診斷的確立；可以明確患者認(rèn)知障礙的特征，以進(jìn)行進(jìn)一步的分類和病因?qū)W診斷；可以監(jiān)測(cè)認(rèn)知能力的變化。（一）認(rèn)知功能評(píng)估1. 總體認(rèn)知功能篩查：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），涵蓋的認(rèn)知領(lǐng)域較廣，包括注意力與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)能力、抽象思維、計(jì)算和定向力，是專門(mén)為篩查MCI而設(shè)計(jì)的，在識(shí)別MC

24、I時(shí)有較高的敏感度（80%100%）和特異度（50%76%）。目前MoCA的劃界分在不同研究中有所差異。國(guó)內(nèi)溫洪波等在北京地區(qū)人群中發(fā)現(xiàn)劃界分為26分時(shí)，MoCA的敏感度為92.4%，特異度為83.72%。改良版Addenbrooke認(rèn)知功能檢查量表（Addenbrookes Cognitive Examination-，ACE-）由26個(gè)獨(dú)立部分組成5個(gè)子項(xiàng)目，每個(gè)子項(xiàng)目分別代表1個(gè)特定的認(rèn)知功能：注意力和定向力（18分）、記憶力（26分）、詞語(yǔ)流暢性（14分）、語(yǔ)言（26分）和視空間能力（16分）；ACE-滿分為100分。研究結(jié)果顯示，ACE-診斷MCI的準(zhǔn)確性優(yōu)于MMSE和MoCA，如A

25、CE-以85分為劃界值，診斷MCI的敏感度為 97.3%、特異度為90.7%、曲線下面積（area under curve，AUC）為0.978。2. 記憶力評(píng)估：情景記憶障礙是AD源性MCI診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)。對(duì)情景記憶的檢查主要通過(guò)學(xué)習(xí)和延遲回憶測(cè)驗(yàn)，包括各種版本的聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)等、韋氏記憶量表邏輯記憶分測(cè)驗(yàn)等。詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)鑒別aMCI和正常老年人的敏感度和特異度分別為73%和71%。其中California詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（California Verbal Learning Test）在鑒別由MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的檢測(cè)效能方面優(yōu)于其他詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)；漢化版的Hopkins詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（H

26、opkins Verbal Learning Test）在鑒別MCI與正常人時(shí)也具有較好的敏感度（69.1%）和特異度（70.7%）。延遲自由線索回憶（Free and Cued Selective Reminding Test）被認(rèn)為在鑒別MCI時(shí)有更好的敏感度（76%）和特異度（81%），對(duì)MCI轉(zhuǎn)化為AD也有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。需要注意的是，在MCI的診斷過(guò)程中，對(duì)于高文化程度的個(gè)體，縱向隨訪對(duì)比非常重要；如果受試者評(píng)估結(jié)果較之前有明顯下降，即使檢查結(jié)果在正常范圍之內(nèi)，也應(yīng)視為異常。3. 執(zhí)行功能評(píng)估：執(zhí)行功能指有效地啟動(dòng)并完成有目的活動(dòng)的能力，是一項(xiàng)復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程，涉及計(jì)劃、啟動(dòng)、順序、運(yùn)

27、行、反饋、決策和判斷，其核心成分包括抽象思維、工作記憶、定勢(shì)轉(zhuǎn)移和反應(yīng)抑制等。連線測(cè)試B、A識(shí)別腦小血管病變所致MCI的敏感度和特異度分別為88%和76%；改良后的連線測(cè)試在鑒別MCI與正常人時(shí)具有良好的敏感度（78%）和特異度（90%）。數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)區(qū)分正常老人和血管源性MCI的敏感度是72.5%，特異度是90%。國(guó)內(nèi)郭起浩和洪震研究發(fā)現(xiàn)，中學(xué)教育程度者，5059、6069、7079歲年齡組連線測(cè)試A的劃界分分別為85、90、120分，大學(xué)教育程度者則分別為70、80、85分；連線測(cè)試B的劃界分在中學(xué)教育程度者中，5059、6069、7079歲年齡組分別為200、230、290分，大學(xué)教

28、育程度者則分別為200、210、240分。Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（Stroops Color Word Test）是經(jīng)典的檢測(cè)注意力和反應(yīng)抑制的測(cè)試，在識(shí)別早期輕度AD具有良好的敏感度，MCI患者常通過(guò)延長(zhǎng)閱讀時(shí)間來(lái)保證閱讀準(zhǔn)確性，而輕度AD患者則常通過(guò)犧牲閱讀準(zhǔn)確性來(lái)?yè)Q取閱讀速度。4. 語(yǔ)言能力評(píng)估：語(yǔ)言是利用符號(hào)進(jìn)行交流的能力，包括對(duì)符號(hào)的理解和運(yùn)用，因腦部病變引起的語(yǔ)言能力受損或喪失稱為“失語(yǔ)”。由于病變部位不同，失語(yǔ)可分為多種類型，表現(xiàn)多樣，患者的表達(dá)、理解、復(fù)述、命名、閱讀和書(shū)寫(xiě)能力都可能受損。常用的包括Boston命名測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、漢語(yǔ)失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)等。其中詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)因其簡(jiǎn)

29、單易行，在臨床實(shí)際使用較多，具體操作時(shí)可選擇語(yǔ)義流暢性（盡可能列舉動(dòng)物等）或音位流暢性測(cè)驗(yàn)，由于語(yǔ)義流暢性更多反映記憶功能，而音位流暢性更多反映執(zhí)行功能，因此針對(duì)AD源性MCI更推薦語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)的使用。此類評(píng)估可以用于區(qū)分額顳葉變性，因?yàn)轭~顳葉變性源性MCI早期會(huì)出現(xiàn)語(yǔ)言障礙，患者的表達(dá)命名和理解能力減退。5. 視空間和結(jié)構(gòu)能力評(píng)估：視空間結(jié)構(gòu)能力包含兩個(gè)方面，一是視感知覺(jué)，二是空間結(jié)構(gòu)能力。視感知覺(jué)障礙可以導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)能力異常。評(píng)價(jià)視空間結(jié)構(gòu)能力的測(cè)驗(yàn)包括兩大類，一類為圖形的臨摹或自畫(huà)，另一類為三維圖案的拼接。常用的視空間能力評(píng)估測(cè)驗(yàn)包括氣球劃銷測(cè)驗(yàn)、鐘劃銷測(cè)驗(yàn)、Benton面孔再認(rèn)測(cè)驗(yàn)、

30、Rey-Osterricth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)、積木測(cè)驗(yàn)等。其中畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)是一種操作非常簡(jiǎn)便的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，該任務(wù)的完成除需要空間結(jié)構(gòu)技巧外，尚需多種認(rèn)知功能參與，可檢測(cè)視空間結(jié)構(gòu)能力、語(yǔ)言記憶和執(zhí)行功能等。畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)對(duì)早期認(rèn)知功能障礙篩查的敏感度更高，也是一個(gè)可預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的有用指標(biāo)。（二）日常和社會(huì)能力評(píng)估日常生活能力的評(píng)估包括基本日常生活能力（basic activities of daily living）和工具性日常生活能力（instrumental activites of daily living）評(píng)估。前者指獨(dú)立生活所必須的基本功能，如穿衣、吃飯、如廁等，后者包括復(fù)雜的

31、日?；蛘呱鐣?huì)活動(dòng)能力，如出訪、工作、家務(wù)等，需要更多的認(rèn)知功能的參與。MCI患者復(fù)雜社會(huì)功能也存在一定程度的損害，而且患者完成相同日常活動(dòng)所消耗的時(shí)間明顯長(zhǎng)于正常老年人。MCI患者對(duì)自己日常生活能力的評(píng)價(jià)和照料者也可能存在不一致，應(yīng)當(dāng)根據(jù)本人和知情者的報(bào)告綜合評(píng)價(jià)患者的日常生活能力。常用的評(píng)價(jià)日常能力應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的量表包括阿爾茨海默病協(xié)作研究組MCI日?；顒?dòng)量表（Alzheimer Disease Cooperative Study Scale for Activites of Daily Living in MCI，ADCS-MCI-ADL）、Lawton工具性日?；顒?dòng)能力量表（Instrume

32、ntal Activites of Daily Living Scale of Lawton）、社會(huì)功能問(wèn)卷（Functional Activities Questionnaire，F(xiàn)AQ）等。ADCS-MCI-ADL對(duì)診斷MCI的敏感度和特異度分別達(dá)89%和97%，提示復(fù)雜日常能力評(píng)估能夠幫助識(shí)別和診斷MCI患者。日?；顒?dòng)能力評(píng)估還有助于預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)歸。FAQ 和工具性日?；顒?dòng)能力量表涉及復(fù)雜的社會(huì)能力和日?；顒?dòng)。研究結(jié)果表明FAQ分?jǐn)?shù)升高及理財(cái)能力下降預(yù)示著MCI向AD轉(zhuǎn)化，尤其當(dāng)知情者報(bào)告患者能力減退，而患者本人否認(rèn)時(shí)這種預(yù)測(cè)作用更強(qiáng)。（三）NPS評(píng)估MCI患者NPS患病率介于老年人和

33、癡呆者之間，社區(qū)和門(mén)診MCI患者存在一種NPS的比例為36.7%70.3%，最常見(jiàn)的癥狀是淡漠、抑郁、焦慮和夜間睡眠行為異常。情緒障礙可以造成認(rèn)知障礙的假象，也可以加重認(rèn)知障礙，還可以是MCI的共患癥狀。情緒障礙這一認(rèn)知障礙的早期癥狀在臨床診斷中經(jīng)常被忽視或誤診。對(duì)于情緒障礙的患者要同時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，動(dòng)態(tài)觀察二者以及時(shí)識(shí)別MCI或是單純的情緒障礙。通常精神行為的評(píng)估包括情緒情感、脫抑制行為、活動(dòng)過(guò)度類行為異常以及精神病樣癥狀的評(píng)估。漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale）/漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale）、神經(jīng)精神問(wèn)卷（Neur

34、opsychiatric Inventory，NPI）可以作為參考用的評(píng)估量表。以上測(cè)試可以通過(guò)計(jì)算機(jī)電子評(píng)估手段來(lái)實(shí)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)管理的MCI篩查系統(tǒng)（Computer- Administered Neuropsychological Screen for MCI）是為初級(jí)保健醫(yī)師設(shè)計(jì)的MCI篩查系統(tǒng)，在中學(xué)及以下文化程度受試者群體中的敏感度和特異度均為100%；在受教育程度13年以上的群體中敏感度為100%，特異度為84.8%。目前國(guó)內(nèi)研究者開(kāi)發(fā)的計(jì)算機(jī)輔助測(cè)試軟件也逐步趨于成熟，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。推薦意見(jiàn)：（1）AD源性MCI神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估需要包括：認(rèn)知功能、日常和社會(huì)能力、NPS的全面評(píng)

35、估（專家共識(shí)）。（2）AD源性MCI神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估，推薦MoCA和（或）改良版ACE-作為篩查量表；主要認(rèn)知功能領(lǐng)域的評(píng)估包括：記憶力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、視空間和結(jié)構(gòu)能力方面（專家共識(shí)）。（3）情景記憶障礙是AD源性MCI診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)，可以選擇California詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、漢化版Hopkins詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、延遲自由線索回憶。執(zhí)行功能評(píng)估建議選擇連線測(cè)試、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)；語(yǔ)言能力評(píng)估可以選擇Boston命名測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)、漢語(yǔ)失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)。視空間和結(jié)構(gòu)能力評(píng)估可以選擇Rey-Osterricth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)、畫(huà)鐘測(cè)試等。計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能評(píng)估可以作為AD源性MCI評(píng)估的一種選

36、擇（專家共識(shí)）。（4）對(duì)高文化程度的個(gè)體進(jìn)行MCI的診斷，建議通過(guò)定期神經(jīng)心理量表測(cè)試、縱向隨訪比較以發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知能力的下降以及向AD的轉(zhuǎn)化過(guò)程（專家共識(shí)）。四、體液檢查（一）血液檢查1.一般血液指標(biāo)的檢測(cè)：認(rèn)知障礙可能是由代謝、感染、中毒等因素導(dǎo)致，血液檢查可以為病因診斷提供重要參考價(jià)值。建議對(duì)所有首診患者進(jìn)行以下血液學(xué)檢測(cè)：紅細(xì)胞沉降率、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、血鈣、血糖、肝腎功能和甲狀腺素水平（血清游離三碘甲腺原氨酸、血清游離甲狀腺素、敏感性促甲狀腺激素以及抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體等甲狀腺相關(guān)抗體）、維生素B12、葉酸、梅毒血清學(xué)檢測(cè)、艾滋病相關(guān)檢測(cè)等。2.AD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)

37、志物的檢測(cè)：隨著AD新型疾病修飾療法的發(fā)展，無(wú)創(chuàng)性、成本更低的基于血液學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)是熱門(mén)研究方向?；趩畏肿用庖哧嚵屑夹g(shù)（single-molecule array）檢測(cè)的-淀粉樣蛋白42（amyloid -protein 42，A42）、-淀粉樣蛋白40（amyloid -protein 40，A40）、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）181和神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）被證實(shí)與腦脊液及PET結(jié)果具有很好的相關(guān)性，有可能替代腦脊液和PET檢查。目前這些指標(biāo)都已被納入AD研究標(biāo)準(zhǔn)ATN框架中。A是AD病理

38、過(guò)程中的特征性標(biāo)志物，外周血漿中A42/A40比值相較于A42或A40，在預(yù)測(cè)正常人向MCI或者AD轉(zhuǎn)化時(shí)更有價(jià)值（AUC = 0.77）。tau蛋白的過(guò)度磷酸化是AD的另一典型病理表現(xiàn)。據(jù)最近阿爾茨海默病神經(jīng)成像計(jì)劃（ADNI）中大型前瞻性老年人隊(duì)列的縱向數(shù)據(jù)估計(jì)，血漿P-tau181分別在腦脊液和PET發(fā)現(xiàn)A異常前6.5年和5.7年達(dá)到異常水平，提示血漿P-tau181可作為AD癡呆前階段的新型診斷和篩查工具。血漿P-tau181還是一種可用于監(jiān)測(cè)神經(jīng)變性和認(rèn)知功能減退的標(biāo)志物，且對(duì)于AD具有特異性。NfL是神經(jīng)軸突損傷的標(biāo)志。在認(rèn)知功能減退等臨床癥狀出現(xiàn)前10年，血漿NfL就已經(jīng)發(fā)生改變

39、。MCI患者的血漿 NfL 水平快速增加，與海馬萎縮更快、葡萄糖代謝率更低以及整體認(rèn)知惡化更快有關(guān)。血漿P-tau217是近年基于電化學(xué)發(fā)光平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新指標(biāo)。研究結(jié)果表明其可區(qū)分AD與其他神經(jīng)變性疾病，準(zhǔn)確率明顯高于其他血漿和基于MRI的影像生物學(xué)標(biāo)志物。P-tau217的升高與認(rèn)知功能的惡化和腦萎縮相關(guān)。因此，血漿P-tau217水平有望作為早期AD病理學(xué)的生物學(xué)標(biāo)志物。上述血液標(biāo)志物的異常均提示AD病理進(jìn)展，但目前尚無(wú)用于診斷AD源性MCI的統(tǒng)一臨界（cut-off）值，在臨床應(yīng)用這些指標(biāo)時(shí)要注意對(duì)異常值的定義。（二）腦脊液檢查1.一般檢查：對(duì)于MCI患者進(jìn)行腰椎穿刺檢查有助于鑒別MCI的

40、病因。對(duì)血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者須進(jìn)行腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析檢測(cè)。對(duì)疑似自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征的患者應(yīng)完善腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤抗體的檢測(cè)。2.AD病理相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)：研究結(jié)果顯示，腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物中A42、P-tau、總tau蛋白（total tau，T-tau）三項(xiàng)核心標(biāo)志物與AD源性MCI高度相關(guān)。使用免疫分析儀電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)區(qū)分AD患者和認(rèn)知正常人時(shí)A42 臨界值為1 100 pg/ml，其敏感度和特異度分別為91%和72%。在MCI患者中出現(xiàn)這些指標(biāo)的異常，高度指向該患者為AD源性MCI。研究證實(shí)，腦脊液P-tau181和P-ta

41、u217區(qū)分AD和其他類型的癡呆均有較高的準(zhǔn)確性，與A-PET均具有很強(qiáng)的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，A42/A40、T-tau/A42、P-tau/A42具有較好的診斷效能，與A-PET也具有很強(qiáng)的相關(guān)性；當(dāng)MCI患者腦脊液中A42降低和tau蛋白升高同時(shí)出現(xiàn)，進(jìn)展為AD的可能性極大。腦脊液中的NfL是神經(jīng)軸突損傷的一種敏感的生物學(xué)標(biāo)志物。NfL是一個(gè)被證明可以直接從腦脊液轉(zhuǎn)移到血漿的標(biāo)志物。腦脊液 NfL 可作為預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的生物學(xué)標(biāo)志物。（三）基因檢測(cè)遺傳因素在AD中扮演重要角色。目前已確認(rèn)位于14、1、21號(hào)染色體上的PS1基因、PS2基因、APP基因?yàn)锳D致病基因；其中PS1基因突

42、變占75%80%，APP基因突變占15%20%，PS2基因突變不足5%；位于19號(hào)染色體上載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）4等位基因作為易患基因與晚發(fā)性散發(fā)型AD相關(guān)。ApoE4也是AD源性MCI的危險(xiǎn)因素。對(duì)MCI人群中不加選擇地進(jìn)行突變基因的篩查，其陽(yáng)性率低、花費(fèi)較高。而對(duì)具有明確家族史的病例、早發(fā)型病例及特殊臨床表型的病例，根據(jù)臨床表型對(duì)候選基因進(jìn)行篩查有助于提高檢出率。靶向捕獲二代測(cè)序具有高通量、準(zhǔn)確性好、陽(yáng)性率高等特點(diǎn)，已在臨床逐漸應(yīng)用。候選基因檢測(cè)陰性者可以根據(jù)情況考慮全基因或全外顯子測(cè)序。推薦意見(jiàn)：（1）血漿A42/A40、P-tau217、P-tau18

43、1和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷和疾病進(jìn)展的評(píng)估（a級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）腦脊液A42、A42/A40、P-tau181、P-tau217、T-tau、NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進(jìn)展的評(píng)估（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（3）以下情況推薦腦脊液檢測(cè)：存在主觀認(rèn)知能力下降的患者（根據(jù)客觀測(cè)試認(rèn)知能力未受損）；持續(xù)、進(jìn)展性和無(wú)法解釋的MCI；癥狀提示可能存在AD的患者；MCI發(fā)病年齡較早（65歲）者；以行為改變?yōu)橹饕Y狀（如偏執(zhí)妄想、不明原因的譫妄和抑郁癥）且診斷考慮為AD的患者（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（4）有明確癡呆家族史的MCI患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以幫助診斷（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

44、（5）基因檢測(cè)適用于有明確家族史，且有明顯的常染色體顯性遺傳危險(xiǎn)的個(gè)體（b級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（6）ApoE基因型檢測(cè)可用于MCI患者危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)其向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，并可應(yīng)用于臨床研究中的療效分析（a級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（7）基因診斷應(yīng)該在專業(yè)的、有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，以確保檢測(cè)的準(zhǔn)確性（專家共識(shí)）。五、影像學(xué)檢查MRI結(jié)構(gòu)影像可以顯示大腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦腫瘤、腦積水、腦萎縮等不同病變，有助于MCI病因診斷和監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。AD源性MCI最常見(jiàn)的腦局部變化是海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的萎縮。應(yīng)用自動(dòng)MRI測(cè)量分析方法，內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度、海馬體積識(shí)別MCI的敏感度和特異度分別為74%90%和91%94%。A

45、D源性MCI患者的18F-FDG-PET和SPECT主要表現(xiàn)為海馬、顳頂葉和后扣帶回的葡萄糖代謝和灌注降低。18F-FDG-PET對(duì)早期診斷有用，可以作為AD源性MCI進(jìn)展的有效影像學(xué)標(biāo)志物。C11標(biāo)記的匹茲堡B復(fù)合物可附著于腦內(nèi)A，通過(guò)PET成像，顯示腦內(nèi)A沉淀的水平和部位，可以檢測(cè)體內(nèi)纖維狀A(yù)斑塊，具有很高的敏感度和特異度。一項(xiàng)評(píng)估A-PET預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的研究的薈萃分析結(jié)果顯示，其敏感度為93%（95%CI：71.3%99.9%），特異度為56%（95%CI：47.2%64.8%）。歐洲藥品管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)3種含氟A-PET示蹤劑（18F-氟苯達(dá)彼、18F-氟苯

46、達(dá)本和18F-氟苯達(dá)莫）用于臨床。使用tau蛋白示蹤劑能顯示腦內(nèi)tau蛋白異常沉積情況。新一代的tau-PET示蹤劑為18F標(biāo)記THK系列喹啉衍生物（18F-THK-523、18F-THK-5105和18F-THK-5117），對(duì)AD中tau蛋白的選擇性結(jié)合明顯高于A。18F-THK5105、18F-THK5117與tau蛋白的親和力約是A的25倍。THK523不能與皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳葉變性病等tau病理中的tau蛋白結(jié)合，可作為AD的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。THK-5117是三者中最好的顯示劑，可用于輕、中、重度AD的顯像。因此，tau-PET陽(yáng)性也提示AD相關(guān)病理過(guò)程，對(duì)于

47、MCI患者的病因篩查具有提示意義。18F-FDG-PET成像雖然可以作為神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物，但特異性低，不能幫助揭示MCI的病因。通常A斑塊和tau蛋白異常磷酸化形成的NFTs發(fā)生于腦結(jié)構(gòu)和代謝變化之前幾年。依據(jù)2011年NIA-AA、2014年IWG2，基于以上的標(biāo)志物檢出的組合，結(jié)果判別如下：（1）如果A生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性，神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物也是陽(yáng)性，那么受試者的MCI很可能是AD源性MCI；（2）如果神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物沒(méi)檢測(cè)或無(wú)法檢測(cè)，但A生物學(xué)標(biāo)志物為陽(yáng)性，或者A生物學(xué)標(biāo)志物沒(méi)檢測(cè)或無(wú)法檢測(cè)，但神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性，那么受試者是AD源性MCI可能性處于中等水平；（3）

48、如果A和神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物均為陰性，那么不太可能是AD源性MCI；（4）如果A和神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物都沒(méi)檢測(cè)，或者檢測(cè)結(jié)果不明確，那么就不能根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物做出判斷。推薦意見(jiàn)：（1）AD源性MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦采用NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011年、2018年）和IWG-2（2014年），重視AD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物在診斷AD源性MCI的應(yīng)用（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）在無(wú)法開(kāi)展病理、體液或分子影像（PET）標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)，通過(guò)臨床神經(jīng)心理特征和影像資料等識(shí)別，排除其他類型來(lái)源的MCI（帕金森病、血管性、路易體病、自身免疫性腦病等相關(guān)的MCI），符合AD源性MCI神經(jīng)心理認(rèn)知損害特征（如海馬

49、型遺忘障礙綜合征）和頭顱MRI影像特征的MCI患者，可以從臨床工作層面診斷“AD源性MCI”（專家共識(shí)）。AD源性MCI的非藥物治療和藥物治療一、非藥物治療1.生活方式干預(yù)：相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，飲食（如地中海飲食、控制煙酒攝入）、改善睡眠質(zhì)量等生活方式干預(yù)對(duì)MCI患者有益。地中海飲食可改善整體認(rèn)知能力。世界衛(wèi)生組織建議以地中海飲食降低認(rèn)知功能下降或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。保證睡眠質(zhì)量也可降低發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。MCI患者可表現(xiàn)為入睡后易醒、總睡眠時(shí)間少、睡眠效率低、入睡潛伏期長(zhǎng)、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠潛伏期延長(zhǎng)、第一期非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠N1時(shí)間延長(zhǎng)。保證睡眠質(zhì)量有望成為減緩認(rèn)知功能下降和預(yù)防癡呆的靶點(diǎn)。2.認(rèn)

50、知干預(yù)及多模式干預(yù)：薈萃分析結(jié)果提示，每周進(jìn)行56次持續(xù)1 h的認(rèn)知訓(xùn)練有助于改善MCI患者整體認(rèn)知功能。認(rèn)知訓(xùn)練還能在一定程度上改善MCI患者的注意力、詞匯學(xué)習(xí)、工作記憶等。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果顯示計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練有助于改善認(rèn)知功能。總體來(lái)看，將認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合的多模式干預(yù)收益最大。（1）記憶訓(xùn)練：觀看老照片并回憶過(guò)去的事件有助于幫助患者保持長(zhǎng)期記憶。通過(guò)讓患者回憶數(shù)字和日期、重復(fù)電話號(hào)碼等可以改善短期記憶。（2）定向訓(xùn)練：定向訓(xùn)練可以與日常生活結(jié)合。選擇患者感興趣或者有情感依賴的記憶材料來(lái)進(jìn)行訓(xùn)練，并強(qiáng)化事件的時(shí)間、地點(diǎn)和人物。（3）語(yǔ)言交流能力訓(xùn)練：讓患者嘗試訓(xùn)練圖片卡上的事物命

51、名和描述，先從簡(jiǎn)單的開(kāi)始，再逐漸提高難度。在此過(guò)程中應(yīng)給予患者積極的鼓勵(lì)和贊賞?？梢酝ㄟ^(guò)記錄、聽(tīng)寫(xiě)、基于圖片的寫(xiě)作或者寫(xiě)日記來(lái)增強(qiáng)寫(xiě)作技巧。閱讀和唱歌也可嘗試。（4）計(jì)算訓(xùn)練：簡(jiǎn)單的算術(shù)計(jì)算有利于患者計(jì)算能力的改善。計(jì)算訓(xùn)練的難度可以根據(jù)患者的情況漸進(jìn)式提高。3.運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：薈萃分析發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可使MCI患者的整體認(rèn)知功能得到改善。HUNT研究針對(duì)28 916名3060歲參與者進(jìn)行25年隨訪，發(fā)現(xiàn)至少每周1次進(jìn)行中至高強(qiáng)度的體力活動(dòng)可降低癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。定期有氧運(yùn)動(dòng)能顯著提升MCI患者的認(rèn)知功能，延緩腦萎縮速度。RCT證實(shí)，太極可以改善MCI患者的認(rèn)知功能。4.其他療法：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rep

52、etitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）以節(jié)律性和重復(fù)性形式提供系列脈沖，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)和皮質(zhì)興奮性。薈萃分析結(jié)果顯示，rTMS顯著改善患者整體認(rèn)知功能，有效改善MCI患者的MoCA評(píng)分、情景記憶能力及詞語(yǔ)流暢性。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種非侵入、無(wú)創(chuàng)性的腦刺激方法，通過(guò)陽(yáng)極和陰極在頭皮上施加弱電流來(lái)改變皮質(zhì)興奮性，增加或減少神經(jīng)元電活動(dòng)。對(duì)于MCI患者，連續(xù)5周，每周2次30 min 2 mA的tDCS顯著改善記憶、語(yǔ)言流暢性和執(zhí)行功能。而高頻 rTMS在

53、改善整體認(rèn)知方面比tDCS更有效。此外，音樂(lè)也可不同程度地改善MCI患者認(rèn)知功能?；诜姨mFINGER研究模式建立的全球FINGERS網(wǎng)絡(luò)項(xiàng)目（WW-FINGERS），納入了全球各大洲30多個(gè)國(guó)家、1 260名受試者，旨在評(píng)估一種多模式干預(yù)預(yù)防普通人群中高危老年人認(rèn)知功能減退的效果。結(jié)果顯示，飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練和血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等多種干預(yù)2年后，干預(yù)組較對(duì)照組綜合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分高25%，認(rèn)知功能如執(zhí)行能力高83%、處理速度高150%。對(duì)于接受認(rèn)知訓(xùn)練的老年MCI患者，聯(lián)合tDCS治療也能進(jìn)一步改善患者工作記憶和注意力。推薦意見(jiàn)：（1）推薦對(duì)AD源性MCI患者進(jìn)行非藥物干預(yù)，包括認(rèn)知訓(xùn)練、中等

54、強(qiáng)度的體育鍛煉和合理飲食（如地中海飲食）（a級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）rTMS治療有助于改善患者整體認(rèn)知功能、情景記憶和語(yǔ)言功能（b級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練可以作為AD源性MCI干預(yù)的有益補(bǔ)充（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（4）以飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等多種手段組成的多模式干預(yù)，可改善或維持人群中AD高危老年人的認(rèn)知功能，有助于延緩MCI向AD轉(zhuǎn)化（a級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。二、藥物治療目前，尚無(wú)用于AD源性MCI治療的藥物獲批。臨床嘗試使用AD治療藥物及以A抗體為主的免疫治療、分泌酶抑制劑等方法干預(yù)AD源性MCI。針對(duì)膽堿酯酶抑制劑的研究結(jié)果表明，多奈哌齊治療6個(gè)月顯著改善AD源性MC

55、I患者的步態(tài)并降低跌倒的發(fā)生率。對(duì)于前驅(qū)期AD（包括AD源性MCI）的患者，多奈哌齊10 mg/d治療1年降低患者海馬萎縮率45%，也降低皮質(zhì)厚度變化率和基底前腦萎縮的進(jìn)展。在AD源性MCI的治療中，在前2.5年左右具有延緩效果，但其之后的認(rèn)知障礙進(jìn)展速度加快。另一項(xiàng)RCT結(jié)果提示多奈哌齊在用藥第1年有延緩AD源性MCI向AD進(jìn)展的作用，但第3年其效果與安慰劑無(wú)差別。在一項(xiàng)納入1 018例MCI患者、48個(gè)月的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，利凡斯的明治療未能表現(xiàn)出對(duì)MCI向AD進(jìn)展的延緩；利凡斯的明組中17.3%進(jìn)展為AD，安慰劑組為21.4%，兩組間認(rèn)知測(cè)試評(píng)分未見(jiàn)差異。觀察加蘭他敏的兩項(xiàng)臨床研究分別納

56、入990例和1 058例MCI患者，在24個(gè)月的治療中，第一項(xiàng)研究結(jié)果表現(xiàn)出對(duì)臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical Dementia Rating scale，CDR）評(píng)分下降的改善，但第二項(xiàng)研究結(jié)果未見(jiàn)差異。值得注意的是，加蘭他敏治療組病死率略有增加（1.4% 比0.3%）。美金剛主要被批準(zhǔn)用于中、重度AD治療，其在MCI患者中應(yīng)用的研究較少。一項(xiàng)小樣本研究納入75名受試者，發(fā)現(xiàn)接受美金剛治療的患者的語(yǔ)義記憶得到改善。另有研究結(jié)果顯示，美金剛+加蘭他敏的治療對(duì)前驅(qū)性AD（包括AD源性MCI）患者的認(rèn)知改善有一定益處，但因加蘭他敏的安全性問(wèn)題提前終止。美金剛用于AD源性MCI的治療效果，仍需在更

57、大的隊(duì)列研究證實(shí)。此外，研究發(fā)現(xiàn)一些植物提取物如銀杏葉提取物EGb761對(duì)AD源性的MCI治療很可能有效。薈萃分析結(jié)果顯示EGb761對(duì)改善MCI患者的認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)和整體臨床評(píng)估均具有潛在獲益。針對(duì)阻斷或延緩AD源性MCI病理進(jìn)展的策略，可以被歸納為MCI的疾病修飾療法（disease modifying treatment，DMT）。在未觀察到膽堿能神經(jīng)元受損的情況下，能夠在疾病早期階段起效的藥物很有可能用于AD源性MCI的藥物干預(yù)。滿足DMT定義的干預(yù)手段應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件之一：（1）在臨床結(jié)果中表現(xiàn)出明顯的藥物-安慰劑差異，對(duì)AD病理學(xué)的一種或多種生物學(xué)標(biāo)志物具有一致的影響；（

58、2）設(shè)計(jì)延遲藥物或停藥臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果，與臨床過(guò)程長(zhǎng)期變化趨勢(shì)一致。AD的DMT集中于對(duì)病理蛋白的清除，主要包括A和tau蛋白。針對(duì)A的全人源IgG1單抗aducanumab（BIIB037），可以靶向與A聚集體結(jié)合，促使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬清除A，其兩項(xiàng)期臨床研究共納入AD源性MCI患者2 661例，結(jié)果顯示：EMERGE試驗(yàn)在78周后達(dá)到主要終點(diǎn)，高劑量組臨床癡呆評(píng)定總和量表（Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes）評(píng)分惡化較安慰劑減緩，患者認(rèn)知能力、精神行為和工具性日常能力均得到改善；A-PET和腦脊液tau蛋白結(jié)果證實(shí)，高劑量組生物學(xué)標(biāo)志

59、物水平呈劑量依賴性降低。此外，aducanumab的PRIME研究納入了165例臨床診斷為AD源性MCI或輕度AD患者，其中AD源性MCI患者68例，占比41%，治療54周結(jié)果顯示，aducanumab治療（3、6、10 mg/kg）患者大腦A斑塊顯著減少，認(rèn)知障礙惡化延緩，且呈劑量依賴性。另一個(gè)靶向可溶性A原纖維的人源化IgG1抗體lecanemab（BAN2401），2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，針對(duì)AD源性MCI人群的18個(gè)月分析結(jié)果顯示，高劑量組患者腦內(nèi)A顯著減少，認(rèn)知功能下降得到改善。其他針對(duì)A的抗體如gantenerumab等期研究也在進(jìn)行中。針對(duì)tau蛋白的在研新

60、藥分為小分子抑制劑、tau蛋白單克隆抗體、疫苗等。LMTM（TRx0237）是一種小分子tau蛋白聚集抑制劑，可防止tau蛋白聚集。該研究針對(duì)全因癡呆和AD的兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果均為陰性。其他進(jìn)入期臨床階段的tau蛋白藥物，包括單克隆抗體semorinemab、zagotenemab（LY3303560）。tau蛋白疫苗AADvac1在期臨床研究中有效減少了輕度AD患者的P-tau產(chǎn)生。AD源性MCI的治療還有很多靶點(diǎn)具有開(kāi)發(fā)潛力，如A生成機(jī)制上游的-分泌酶（BACE）的小分子藥物，包括elenbecestst（E2609）和verubecestat（MK8931）。但BACE為靶點(diǎn)的新藥普遍未能