盛瑞媛-深部真菌課件

1、深部真菌病北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科盛瑞媛1真菌（Fungi）是微生物中一個(gè)大類，為不含葉綠素的真核細(xì)胞，具細(xì)胞壁和真正的細(xì)胞核，以寄生或腐生方式生存。真菌形態(tài)有酵母型（yeast）, 霉菌型(Mold)。根據(jù)真菌侵犯人體部位的深淺，可將真菌分為淺部和深部真菌兩大類。 淺部真菌-主要侵犯皮膚表層角質(zhì)層、毛發(fā)、和指甲。 深部真菌-侵犯皮膚角質(zhì)層以下、粘膜、深部組織和內(nèi)臟器官， 在一定條件下可播散引起全身感染。2從致病性來看，深部真菌又分為 ：真性致病菌如球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、和芽生菌等；真性致病菌主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正常者，原發(fā)性真性致病菌感染往往有典型地理分布。條件性致病菌

2、如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隱球菌。條件致病菌多為內(nèi)源性感染，常發(fā)生于長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療或放療后以及AIDS患者。3真菌感染發(fā)病率增加1.腫瘤化療及器官移植術(shù)后大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用，濫用或長(zhǎng)期使用抗生素以及AIDS流行，免疫受損患者數(shù)目急劇上升，因此深部真菌感染的發(fā)病率大大增加。2.根據(jù)美國(guó)國(guó)家院內(nèi)感染檢測(cè)中心（NNIS）資料，1993年對(duì)美國(guó)115家醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，真菌感染在過去10年中翻了一番（90年住院病人深部真菌感染率為80年的1.9倍）。4念珠菌占78.3%, 非念珠菌7.3%, 曲霉菌1.3%, 其他13.1%。5獲得性院內(nèi)敗血癥病原體在變遷，80年代

3、院內(nèi)敗血癥的主要致病菌為革蘭陰性菌如綠膿桿菌和大腸桿菌；90年代真菌性敗血癥特別是白色念珠菌的比重在上升，超過大腸桿菌而占第4位（白念珠菌占7.7%,大腸桿菌為6.8%）。真菌感染病死率29%，念珠菌血癥總死亡率60-80%。6發(fā)生念珠菌感染的有關(guān)因素： 應(yīng)用抗生素、留置導(dǎo)管、靜脈高營(yíng)養(yǎng)、腫瘤化療以及移植后的免疫抑制治療，ICU住院治療、念珠菌尿及念珠菌口腔定植。71.菌體方面：如白色念珠菌細(xì)胞壁含甘露糖，能增強(qiáng)白念菌的粘附力，從而引起感染；其次它在組織內(nèi)內(nèi)常呈菌絲體，不易被吞噬，也增強(qiáng)了致病力。新型隱球菌在體外無莢膜，但在人體內(nèi)很快形成莢膜，莢膜多糖保護(hù)菌體不受吞噬作用的破壞，并使中樞神經(jīng)系

4、統(tǒng)發(fā)生機(jī)械性損傷。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有對(duì)抗白細(xì)胞吞噬作用等。有如組織胞漿菌被巨噬細(xì)胞攝入后不被殺死，可在巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，并引起播散或刺激細(xì)胞浸潤(rùn)形成肉芽腫。102.機(jī)體方面：中性粒細(xì)胞的功能和細(xì)胞免疫低下的基礎(chǔ)病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等?；?yàn)椴【肭謩?chuàng)造條件增加感染機(jī)會(huì)。3.過敏反應(yīng)也為另一發(fā)病因素，多數(shù)真菌的病原的抗原經(jīng)皮內(nèi)注射后可有明顯的局部反應(yīng)或全身反應(yīng)，如球孢子菌病的結(jié)節(jié)紅斑和胸腔結(jié)液可能為過敏反應(yīng)的一種表現(xiàn)。11念珠菌病的臨床表現(xiàn)口腔念珠菌?。喝榘咨啄じ采w口腔粘膜。一般說，健康成人多為繼發(fā)性口咽念珠菌病，一旦出現(xiàn)要尋找常見的誘因，甚至應(yīng)作HIV抗體的檢出

5、。食道念珠菌?。和萄世щy、胸骨后疼痛、燒灼感、惡心、嘔吐，臨床診斷有賴于放射線和內(nèi)鏡檢查。12真菌感染的診斷 特異性 非特異性血培養(yǎng) 胸部X線檢查抗體檢測(cè) 檢測(cè)1-3-Beta-D-glucan抗原檢測(cè) 檢測(cè)共同的DNADNA檢測(cè)組織活檢BAL高分辨CT16真菌感染的臨床表現(xiàn)不明顯，深部真菌病的診斷困難，極易誤診。早期治療則預(yù)后改善（尸檢發(fā)現(xiàn)50%播散性念珠菌病生前血培養(yǎng)陰性，30%生前未接受抗真菌治療）。在臨床實(shí)踐中若有真菌感染高危誘發(fā)因素：長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞低下、廣譜抗生素的應(yīng)用、器官移植、接受免疫抑制劑或大劑量激素治療者若出現(xiàn)不明原因長(zhǎng)期發(fā)熱，應(yīng)警惕深部真菌感染。應(yīng)多取痰、尿、血、胸水、腦脊

6、液等標(biāo)本作涂片直接鏡檢并做真菌培養(yǎng)以早期發(fā)現(xiàn)真菌感染、早期進(jìn)行抗真菌治療。真菌感染的診斷和病原體的檢測(cè)技術(shù)十分復(fù)雜且耗時(shí)，因此，一旦懷疑就需行經(jīng)驗(yàn)治療。17治療目前臨床上常用的抗深部真菌藥有多烯類、三唑類等。1.多烯類：抗真菌作用機(jī)制：藥物與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，致真菌細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)重要成分外漏，破壞細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)子梯度而致細(xì)胞死亡。18二性霉素B 為50年代研制出來的廣譜抗真菌藥，對(duì)念珠菌、新型隱球菌、粗球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)部分曲霉菌有效。 目前臨床仍為全身性真菌感染如念珠菌性敗血癥、隱球菌腦膜炎和播散性組織胞漿菌病的首選藥。 臨

7、床耐藥菌株少（很少發(fā)生繼發(fā)耐藥）細(xì)胞膜類固醇改變可降低真菌毒性，減緩真菌生長(zhǎng)率。19二性霉素B的腎毒性較大，從而限制了其臨床應(yīng)用。目前新劑型二性霉素脂質(zhì)體增加了藥物對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的親和力，降低了對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜膽固醇的親和力，提高了抗真菌活力，且對(duì)宿主器官的損傷大大降低即毒性降低。為降低二性霉素B的毒性，提高其治療指數(shù)，目前有三種二性霉素B的脂質(zhì)體。這種新的脂質(zhì)配方是將二性霉素包入脂質(zhì)體現(xiàn)已商品化。23ABLC的療效與二性霉素相當(dāng)，但腎毒性較低，肌酐升高一倍的發(fā)生率為，而二性霉素為，腎毒性出現(xiàn)時(shí)間較二性霉素晚天。近期FDA已同意ABLC用于二性霉素治療后復(fù)發(fā)和不能耐受二性霉素侵襲性真菌感

8、染的替代治療。242. 5-氟胞嘧啶(5-Flucytosine）作用機(jī)制：藥物進(jìn)入菌體后被酶脫氨形成5-氟尿嘧啶，后者為代謝拮抗劑，抑制真菌核酸合成。本品體外對(duì)隱球菌、白念珠菌、曲霉菌等具抑菌作用，對(duì)組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌無作用?？拐婢V較窄且易產(chǎn)生耐藥性，故不主張單獨(dú)應(yīng)用?？诜樟己?，CSF中藥物濃度為血濃度的6468%。25二性霉素B 與5-氟胞嘧啶合用具有協(xié)同作用，治療隱球菌腦膜炎時(shí)前者破壞隱球菌的細(xì)胞膜，有利于后者滲入菌體，二者聯(lián)用時(shí)既可減少二性霉素B的劑量并防止耐藥性的產(chǎn)生。劑量為100mg/kg/d。主要副作用為消化道癥狀和骨髓抑制，ALT增高，皮疹。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸

9、胎作用，孕婦慎用。263.唑類抗真菌藥(azoles）咪唑類（克霉唑、酮康唑、咪康唑）和三唑類（氟康唑、伊曲康唑）?？拐婢鷻C(jī)制：特異性地與真菌細(xì)胞色素P450結(jié)合，抑制羊毛甾醇142-去甲基酶，使細(xì)胞膜脂類合成障礙，膜通透性增加，胞漿外滲，抑制真菌生長(zhǎng)。三唑類還加速真菌脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞壁。27酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)在體外具廣譜抗真菌活性，但臨床應(yīng)用并未取得預(yù)期療效，對(duì)哺乳動(dòng)物P450系統(tǒng)有較強(qiáng)抑制作用。酮康唑吸收差，生物利用度低，僅有口服制劑，CSF滲透性差，有中毒性肝炎的報(bào)道。用于慢性皮膚粘膜念珠菌病治療。28氟康唑(Fluconazole)

10、：為三唑類抗真菌藥有口服、靜脈兩種劑型，口服生物利用度高（90%）。對(duì)酵母菌療效好，體內(nèi)廣泛分布，易透過血腦屏障，腦脊液藥物濃度為血藥濃度的50-60%，組織滲透性好，14天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。半衰期長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)，每日只需用藥一次（200400mg/d）， 病情穩(wěn)定后改口服，使用方便。與酮康唑相比，藥物相互作用小，但同時(shí)服利福平可降低本品血藥水平。29安全性好，耐受性好，對(duì)真菌細(xì)胞色素P450選擇性比酮康唑強(qiáng)20-25倍，對(duì)人和動(dòng)物細(xì)胞色素P450作用甚微。副反應(yīng)2%（2/102） 二性霉素B 37%(30/103)。口干、惡心、一過性肝酶增高，停藥后下降。289例陰道念珠菌病患者，孕前及孕期服Flu，未發(fā)現(xiàn)有害影響。目前應(yīng)用較廣，療效較好的抗真菌藥，對(duì)曲菌療效較差。對(duì)隱球菌腦膜炎