重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象的危險因素分析

1、 重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象的危險因素分析 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 李瑾 尚珂*，武漢 430030摘要 目的:回顧性分析研究重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象的危險因素。方法:對本醫(yī)院1970年-2011年實施的胸腺切除術(shù)的306例MG患者進行回顧分析，利用Logistic回歸從多種相關(guān)因素（例如年齡、分型、術(shù)前術(shù)后處理、手術(shù)方式、預(yù)后等）中篩選出危險因素。結(jié)果:術(shù)后（半年內(nèi)）發(fā)生肌無力危象與患者發(fā)病年齡、手術(shù)時間、病程、術(shù)前分型、術(shù)前是否累及吞咽肌、術(shù)前是否發(fā)生危象、是否確定為胸腺瘤相關(guān)，并且關(guān)系著患者的預(yù)后。結(jié)論:術(shù)前吞咽肌受累、術(shù)前發(fā)生危象、確診胸腺瘤是

2、預(yù)測胸腺切除術(shù)后肌無力危象發(fā)生的獨立危險因素。關(guān)鍵詞 重癥肌無力 胸腺切除術(shù) 危險因素 術(shù)后肌無力危象 重癥肌無力(Myasthenic Gravis,MG)是一種主要由抗乙酰膽堿受體的抗體作用于神經(jīng)肌肉接頭突出后膜，介導(dǎo)乙酰膽堿受體AChRs失去傳導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致肌肉疲勞無力的自身免疫疾病。少數(shù)患者可能存在抗MuSK抗體介導(dǎo)的重癥肌無力。目前常用的治療手段包括膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療、血漿置換、丙種球蛋白及胸腺擴大切除手術(shù) ADDIN NE.Ref.412250B5-CBD5-436A-B774-365EEB3A087C1。在合并胸腺增生或胸腺瘤的全身型MG患者中，胸腺切除術(shù)是在病情控制

3、穩(wěn)定時的首選方法，效果要優(yōu)于單純藥物治療的患者 ADDIN NE.Ref.C936CCA9-9A84-4270-A017-6AFCC517CEA72, 3。肌無力危象(Myasthenic Crisis,MC)是MG在臨床上最為危急的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為累及吞咽肌引起呼吸衰竭，嚴重時需要氣管插管等人工輔助呼吸。約有1/5-1/3全身型MG的患者可以發(fā)生肌無力危象 ADDIN NE.Ref.66B3C310-DE2B-4E0A-972E-0C985C8775DB4。同時它還是胸腺切除術(shù)后常見的并發(fā)癥(術(shù)后肌無力危象 Postoperative Myasthenic Crisis,PMC)，會增

4、加病人的死亡風(fēng)險、延長住院時間和增多花費 ADDIN NE.Ref.674B67B7-B742-4307-A766-E29F77623FFD5, 6。因此通過研究PMC的相關(guān)危險因素來預(yù)測其發(fā)生的傾向性，對于評估手術(shù)效果和預(yù)防發(fā)生危象是非常有幫助的。我們對我們醫(yī)院1970年5月-2011年5月實施的胸腺切除術(shù)的306例MG患者進行了回顧分析，系統(tǒng)分析了PMC的危險因素，提出了有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測因子，現(xiàn)報道如下。對象與方法該研究回顧性地分析了武漢同濟醫(yī)院1970年5月至2011年5月期間的306名實施了胸腺切除術(shù)的確診MG患者（包括眼肌型和全身型），以得出PMC的相關(guān)危險因素。已剔除該隨訪時間內(nèi)

5、脫失或結(jié)局不明的患者。這些MG患者的確診主要憑借以下三個證據(jù)：1、受累肌肉疲勞和無力癥狀的波動性；2、重復(fù)頻率電刺激試驗陽性；3、新斯的明試驗陽性。采用MGFA臨床分型對MG患者病情嚴重程度及預(yù)后進行分類。術(shù)后發(fā)生肌無力危象的患者已排除心肺功能衰竭、膽堿能危象、膈神經(jīng)麻痹等其他原因所致的呼吸衰竭。所有MG患者常規(guī)進行胸部CT或MRI檢查以確定是否有胸腺增生或胸腺瘤，對于合并胸腺異?；蛘呶春喜⑿叵佼惓５娜硇蚆G患者進行胸腺切除術(shù)，采用的術(shù)式包括前胸正中切口和胸腔鏡手術(shù)，術(shù)后對切除的胸腺組織進行病理分型。部分侵襲性胸腺瘤患者在術(shù)后接受了放療或化療（硫唑嘌呤或他克莫司）。將患者按照是否發(fā)生PMC分

6、為兩組，觀察的指標(biāo)包括：性別，發(fā)病年齡，手術(shù)年齡，病程（起病距手術(shù)時間），術(shù)前分型，是否有術(shù)前危象，術(shù)前激素、吡斯的明、免疫抑制劑用量，術(shù)后激素、吡斯的明、免疫抑制劑用量，手術(shù)方式，是否確診胸腺瘤，預(yù)后（緩解、改善、無變化、惡化、死亡），隨訪時間。所有數(shù)據(jù)通過軟件SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以平均值誤差表示，采用t檢驗分析；分類變量采用卡方檢驗或Fishers檢驗；采用單因素和多因素Logistic回歸分析相關(guān)的危險因素。表1全體進行了胸腺切除術(shù)的MG患者病人數(shù)量306性別（男:女）155:151發(fā)病年齡（歲）（均值）34.1614.74手術(shù)年齡（歲）（均值）31.5416.37發(fā)

7、病與手術(shù)的間隔時間（月）（均值）33.4351.12術(shù)前MGFA分型I116II117(IIA:IIB = 46:71)III53(IIIA:IIIB = 4:49)IV3(IVB = 3)V17術(shù)前發(fā)生肌無力危象的病人數(shù)量17術(shù)后發(fā)生肌無力危象的病人數(shù)量49前胸正中切口：胸腔鏡手術(shù)274:32放療患者的數(shù)量15胸腺瘤：非胸腺瘤174:132隨訪時長（年）8.296.58結(jié)果一共306名接受了胸腺切除術(shù)的MG患者接受了為期8.296.58年的隨訪。306名MG患者中男性為155名，占50.65%，女性為151名，占49.35%。平均發(fā)病年齡為34.1614.74歲，平均手術(shù)年齡為31.5416

8、.37歲，平均病程（發(fā)病與手術(shù)的間隔時間）為33.4351.12月。術(shù)前MGFA分型I-V型患者分別有116、117、53、3、17名。術(shù)前發(fā)生肌無力危象的病人共17名，術(shù)后發(fā)生則有49名。手術(shù)方式上，前胸正中切口與胸腔鏡手術(shù)的比例為274:32，術(shù)后進行放療的患者共15名。術(shù)后經(jīng)病理切片證實的胸腺瘤與非胸腺瘤患者比例為174:132（見表1）。其中危象組死亡病人為17例，死亡原因包括術(shù)后半年內(nèi)MC（6例）、術(shù)后半年外MC（6例）、腫瘤浸潤（4例）、并發(fā)癥（1例）；非危象組死亡病人為16例，死亡原因包括術(shù)后半年外MC（3例）、腫瘤浸潤（9例）、并發(fā)癥（1例）。采用病例-對照研究方法，將306名

9、MG患者按照術(shù)后是否發(fā)生肌無力危象分為兩組，研究兩組患者之間各種預(yù)測因素的分布是否具有統(tǒng)計學(xué)差異。研究的因素包括：性別、起病年齡、手術(shù)年齡、病程（發(fā)病與手術(shù)間隔的時間）、術(shù)前（MGFA分型、吞咽肌是否受累、是否發(fā)生危象、是否使用激素、使用激素的用量、是否使用吡斯的明、吡斯的明用量是否較大、是否使用免疫抑制劑或血漿置換及丙種球蛋白）、術(shù)后（是否使用激素、激素用量、是否吡斯的明用量較大、吡斯的明用量、是否免疫抑制劑或血漿置換及丙種球蛋白、是否放療）、手術(shù)方式、是否胸腺瘤、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及隨訪時間（表2及圖1與圖2）。并對上述有統(tǒng)計學(xué)差異的及臨床認為可能相關(guān)的因素再次進行Logistic單因素回歸分析（表

10、3），得出的危險因素再次入多因素回歸分析，從而得出三項獨立危險因素：術(shù)前發(fā)生肌無力危象，術(shù)前累及吞咽肌及確診胸腺瘤（表4）。表2術(shù)后非危象組術(shù)后危象組P值性別比（男:女）125:13230:190.106術(shù)前0.009*MGFA I105110.023*MGFA II95220.295MGFA III4490.833MGFA IV301.000MGFA V1070.010*吞咽肌受累106120.025*非危象/危象247:1042:70.004*是/否激素161:9632:170.848是/否吡斯的明240mg/d24:2336:430.531是/否免疫抑制劑5:2520:490.712是/

11、否血漿置換或丙種球蛋白2:2552:470.062術(shù)后是/否激素152:10535:140.145是/否吡斯的明240mg/d14:24315:340.000*是/否免疫抑制劑25:23213:360.001*是/否血漿置換或丙種球蛋白7:25010:390.000*前胸正中切口:胸腔鏡228:2946:30.408胸腺瘤136(52.92%)3877.55%)0.002*是/否放療11:2464:450.249預(yù)后0.109緩解40(15.56%)3(6.12%)0.129改善144(56.03%)11(22.45%)0.000*無變化39(15.18%)7(14.29%)1.000惡化18

12、(7.00%)11(22.45%)0.002*死亡16(6.23%)17(34.69%)0.000*圖1圖2討論肌無力危象目前仍然MG患者死亡的主要原因之一，死亡率約為3%-8% ADDIN NE.Ref.72BDC464-5320-47E7-8D2A-98156CD9BE297，而約15-20%的MG患者一生中至少會發(fā)生1次肌無力危象 ADDIN NE.Ref.8DF88CEC-062A-4629-B9CF-E860A4B91F8D8，嚴重影響了MG患者的遠期預(yù)后，這也是本回顧性研究進行長時間隨訪的目的所在，即對胸腺瘤切除術(shù)患者的遠期預(yù)后進行分析預(yù)判。目前普遍認為胸腺是MG患者的主要病因，介

13、導(dǎo)了MG發(fā)病過程中的自身免疫過程，因此胸腺切除術(shù)被認為是治療MG的重要方法 ADDIN NE.Ref.75AA7A0B-3C4D-4B14-933E-A762E44070CC9。MG患者經(jīng)歷手術(shù)這一有創(chuàng)過程面臨著許多挑戰(zhàn)，諸如麻醉、創(chuàng)傷、術(shù)后氣道管理等，手術(shù)本身可能誘發(fā)肌無力危象的發(fā)生，從而影響著患者的預(yù)后。因此還有許多問題亟待研究解決，比如非胸腺瘤的MG患者是否需要切除胸腺，或者進行了胸腺切除術(shù)的患者遠期預(yù)后究竟如何，所以研究胸腺切除術(shù)的MG患者的并發(fā)癥、遠期預(yù)后及相關(guān)危險因素是十分必要的。我們對本院1970年-2011年期間進行了胸腺切除術(shù)的306名MG患者進行了回顧分析，該樣本中男女占比

14、基本一致，包括了所有類型的MG患者。術(shù)后發(fā)生肌無力危象的患者有49名，占所有入組患者的16.01%，樣本基本特征參照表1。通過卡方檢驗分析發(fā)現(xiàn)，在眾多可能參與了PMC發(fā)生的因素中（表2），數(shù)種因素在術(shù)后非危象組和術(shù)后危象組的分布是具有統(tǒng)計學(xué)差異的。兩組之間的性別比、術(shù)前治療、手術(shù)方式、是否采用放療、隨訪時間是沒有明顯差異的。隨訪時間的無差異提示該樣本的抽樣是比較合理的，性別比則提示性別可能不是PMC發(fā)生的相關(guān)因素。兩組之間的發(fā)病年齡、手術(shù)年齡和病程均有統(tǒng)計學(xué)差異，術(shù)后危象組的發(fā)病年齡和手術(shù)年齡均較非危象組高，提示一定范圍內(nèi)高齡可能是MG患者術(shù)后發(fā)生肌無力危象的危險因素，但是術(shù)后危象組的病程卻顯

15、著低于非危象組，可能在病程早期病情尚未穩(wěn)定的時候進行胸腺切除術(shù)有可能促進PMC的發(fā)生，這提示選擇進行胸腺切除術(shù)的時機需要進一步研究。術(shù)前MG患者的MGFA分型、吞咽肌是否受累及是否發(fā)生危象在兩組之間的分布顯著不同，這三者基本代表了MG患者病情類型本質(zhì)和嚴重程度，與術(shù)后是否發(fā)生肌無力危象可能有著關(guān)聯(lián)，其中術(shù)前發(fā)生危象在兩組之間的比例分別為：術(shù)后非危象組10/257，術(shù)后危象組7/49，前者低于后者。值得一提的是，術(shù)前的各種內(nèi)科治療，無論是激素、吡斯的明、免疫抑制劑、血漿置換或是丙種球蛋白的使用以及手術(shù)方式的選擇，在兩組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示術(shù)前的治療及手術(shù)方式對于術(shù)后是否發(fā)生肌無力危象影響較小

16、，這些治療可能僅為改善了MG的臨床癥狀，并未從病因上徹底解決病理生理機制中的自身免疫過程，PMC的發(fā)生本質(zhì)上可能還是在于MG患者原發(fā)病情的類型；術(shù)后兩組內(nèi)科治療方面基本具有統(tǒng)計學(xué)差異，包括激素用量、吡斯的明用量較大、使用了免疫抑制劑、血漿置換、丙種球蛋白等，因為術(shù)后發(fā)生肌無力危象基本上會相應(yīng)采取上述內(nèi)科治療，這一部分的分析因果關(guān)系相對模糊，可能不具有實際預(yù)測價值。術(shù)后病理證實為胸腺瘤在兩組之間也是存在顯著差異的，其中非危象組52.92%危象組22.45%，惡化百分率7.00%22.45%，死亡百分率6.23%28、癥狀持續(xù)2年 ADDIN NE.Ref.30A1F338-857A-41DE-B

17、03E-7E4D5F027B5915、溴吡斯的明用量360mg/day、術(shù)后肺部感染 ADDIN NE.Ref.0DB77169-A46F-467A-A7B1-8DEE165181A311, 16、術(shù)前焦慮狀態(tài) ADDIN NE.Ref.59EE724D-91D3-481F-AA40-8CB66A03CCB216等，這些不同的獨立危險因素均有一定的提示意義，在不同研究中存在不一致的結(jié)論，提示在這些回顧性研究的基礎(chǔ)上有必要進行隊列研究或納入更多考慮因素的回顧性研究以排除混雜因素的影響。表3單因素分析OR值95%可信區(qū)間P值性別1.6670.955-2.9110.072發(fā)病年齡1.0341.017

18、-1.0510.000*手術(shù)年齡1.0311.014-1.0490.000*病程（發(fā)病與手術(shù)相距時間）0.9890.981-0.9970.006*術(shù)前發(fā)生危象4.1141.735-9.7560.001*術(shù)前激素1.2050.724-2.0030.473術(shù)前吡斯的明1.5330.722-3.2550.266術(shù)前吞咽肌受累2.9051.557-5.4190.001*確診胸腺瘤4.0691.992-8.3140.000*放療1.7600.671-4.6150.250手術(shù)方式0.5940.227-1.5590.290表4多因素分析OR值95%可信區(qū)間P值術(shù)前吞咽肌受累3.3611.703-6.6310

19、.000*術(shù)前發(fā)生危象3.1031.319-7.3000.009*確診胸腺瘤3.1261.400-6.9800.005* ADDIN NE.Bib參考文獻 1Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravisJ. Lancet, 2001,357:2122-2128. 2Gritti P, Sgarzi M, Carrara B, et al. A standardized protocol for the perioperative management of myasthenia gravis patients. Experienc

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