腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性課件

1、中 樞 神 經 的 可 塑 性第一頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性1 中樞神經系可塑性概述2成年人腦新生神經元3神經元的凋亡4成年腦神經的再生 5 中樞神經在生的研究(ynji)與焦點 第二頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性 中 樞 神 經 可 塑 性 概 述一般認為主動適應和反映外界環(huán)境各種變化，神經系統(tǒng)能發(fā)生結構和功能的改變，并維持一定時間的變化稱為神經可塑性（plasticity），它包括了生理性和病理性兩個方面。學習和記憶就是中樞神經腦可塑性的典型例證，揭示學習和記憶的奧秘是當代自然科學面臨最大挑戰(zhàn)之一。神經系統(tǒng)結構和功能的可塑性是神經系統(tǒng)的重要特征。各種可塑性的變化可在

2、神經發(fā)育期，成年期和老年期出現。生理和病理條件(tiojin)下均可能出現。 第三頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性 結構可塑性：包括神經元，突觸結構，神經回路等分類 宏觀：學習、記憶，行為和精神活 功能(gngnng)可塑性 微觀：神經遞質，神經受體及離子通道 等功能(gngnng) 發(fā) 育 可 塑 性中樞神經發(fā)育早期的可塑性最大，更易受內外界環(huán)境因素影響。中樞神經可塑性一般有一關鍵期，此期前神經對各種因素最敏感，此期以后則敏感程度大大降低。在此期間單位皮質的神經元突觸數量最大。中樞神經系統(tǒng)發(fā)生在發(fā)育期或幼年期，則其功能恢復情況比同樣(tngyng)損傷發(fā)生在成年期預后好許多。另外在胚

3、胎發(fā)育期，神經回路的聯(lián)系相對過量，這種過量的神經連接是形成成熟神經網絡的必須基礎。它決定環(huán)境因素和基因因素調控其可塑性。第四頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性突 觸 傳 遞 的 可 塑 性生物遺傳和后天環(huán)境因素決定中樞神經系的結構復雜程度。同一種動物可由于接受較多環(huán)境信息刺激，其神經系發(fā)育程度，突觸數量，樹突長度和分支及膠質細胞數量等遠勝過貧乏環(huán)境生長的動物。后天的學習，訓練等因素能影響改變神經和突觸的組織結構和生理效能。成年神經系盡管不具備分裂增殖力，但卻能產生新的樹突棘，形成新的突觸連接能力，主要是中樞神經可塑性的物質基礎。突觸可塑性的證據是英國神經生物學家Bliss證明的。對家兔的

4、海馬傳入N纖維給予短暫高頻刺激，可誘發(fā)增大的興奮性突觸后電位，潛伏期明顯縮短，使海馬結構的突觸傳遞效能增強。這種增強現象(xinxing)可以持續(xù)數小時至數周，稱為突觸傳遞長時程增強（long term potentiation,LTP）。LTP的發(fā)現使突觸可塑性和學習，記憶實驗研究進入重要里程碑。學習和記憶實際上是神經學的一種功能活動。其基礎是神經元的連結，即突觸在形態(tài)及功能上的改變。 第五頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性成 年 體 損 傷 后 的 可 塑 性在神經(shnjng)損傷反應中，既有已存的突觸脫失，又有神經(shnjng)出芽（sprouting）形成新的突觸連接。神經

5、損傷還可以跨突觸出現遠離部位的損傷。如周圍神經元的損傷可引起中樞相應皮質內突觸結構變化和神經回路的改建，一側神經損傷可引發(fā)對側相應部位突觸的重排或增減。大腦皮質層具有重組（Reorganization）能力。由Merzenich等人對猴大腦皮層電生理研究證實，切斷結扎正中神經和截指可引起大腦相應感覺區(qū)皮層區(qū)的重組。受損支配的區(qū)域（沉寂區(qū)）可以被完全或部分代償。在損傷區(qū)的周圍發(fā)生了重組，提示了皮層的重組能力可能是腦損傷后功能恢復的神經基礎。神經系統(tǒng)損傷后的再生是可塑性的另一種形式。脊髓損傷后，可塑性的變化表現形式為附近未受損傷神經元軸突的側枝出芽(lateral sprouting )最先發(fā)生；

6、若受損神經元仍存活時，可出現再生性出芽（regenerating sprouting）。在發(fā)育神經元軸突側枝受損傷時，其正常的其它側枝可發(fā)新芽代償性出芽（compensatory sprouting）。 第六頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性成年人腦中的新生神經元幾乎所有的人體組織能夠在一生中某種程度上修復自身。如皮膚劃傷后，正常情況下幾天之內將愈合。骨折的病人，斷骨亦將逐漸愈合。這是由于“干細胞”的作用結果。干細胞除外自身復制，也能產生許多不同種類的其它細胞，骨髓中的干細胞能產生所有血液中的各種細胞。紅細胞每分鐘可生成251012個。直到20世紀80年代，全世界的科學家還堅定不移地相信

7、高等脊髓動物腦干不可能有神經元的再生。因為腦中缺乏再生神經元的干細胞。直到1997年，Eberhard Fuchs和Elizaberth Gould研究小組發(fā)現類似靈長類的樹句的海馬中有神經元的再生。98年又在狨猴中發(fā)現同一現象存在。這些發(fā)現使他們認為成年人腦中完全有可能存在神經元再生的現象。但卻無法在人腦中直接實驗(shyn)證實。Eriksson Doc.從患有舌癌和喉癌晚期病人（溴脫氧尿苷Brdu示蹤的分裂細胞）腦中，第一次證實了人類成體腦中存在新生的神經元。第七頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性產生新生神經元的干細胞位于海馬齒狀回溝門的邊界上，它們在那里不斷分裂，產生與雙親實驗完

8、全一樣的后代。但許多新生的神經元分裂之后即死亡了。一些則遷移到周圍粒細胞層深處，一些遷移到嗅球中。99年美國Princeton大學的Elizaberth Could在Since發(fā)表了成年恒河猴腦中進入新皮層的新生NC起源于室管膜下區(qū)（Subrantricular zone SVZ）并通過皮層遷移到新皮層，在那里與周圍神經元形成聯(lián)系，成為發(fā)育完善的功能神經元。（SVZ產生神經干細胞 Deatsch F 1997, Neuroscince , Johansson 1999, Cell.） 這一最新發(fā)現證明了人中樞神經系統(tǒng)具有強大(qingd)的可塑性。它使我們未來能否利用和誘導這種可塑性成為可能。

9、誘發(fā)激活處于靜止狀態(tài)的神經干細胞，并使其遷移到特定的區(qū)域發(fā)育成為相應的神經元，為治療腦損傷或神經元疾病帶來了曙光。 第八頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性神經元的凋亡（Apoptosis）自然死亡是生物體內普遍現象在神經系統(tǒng)發(fā)生發(fā)育過程中，細胞的分裂、生長、分化和細胞死亡的精確配合有著重要作用。在中樞和周圍神經系統(tǒng)中，半數以上的神經元在發(fā)育中死亡。神經元發(fā)育過程中這種死亡認為是一種主動過程，稱為程序化細胞死亡（programmed cell death ,PCD）。神經元在競爭有限(yuxin)的神經營養(yǎng)因子（NTFS）過程中，會在特定部位和時間中按自身程序死亡。在成人中，億萬細胞 /

10、每小時死亡，發(fā)生PCD，在貓視網膜，80%視神經節(jié)細胞死亡，雞的視網膜有40%死亡，兩棲類和魚類則沒有。一般說來，在繼續(xù)生長的動物中，神經元死亡不十分明顯。 PCD在調節(jié)細胞增殖過程中發(fā)揮重要作用，細胞的這種死亡在神經系統(tǒng)中也稱為細胞凋亡（Apoptosis）。如染色質濃縮，核酸內切酶將核小體DNA裂解為160-180bp片段，電泳的圖譜呈梯形，細胞呈泡狀外形，形成有包膜的凋亡小體。細胞凋亡與細胞壞死不同，后者為細胞膨脹分解并出現炎癥反應。 第九頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性神經凋亡的主要原因并不是這些神經元自身有缺陷，死亡的主要原因是神經元和靶細胞群體數目必須匹配。它們之間存在著調

11、節(jié)這種比例的機制。發(fā)育過程中，過量神經元的產生，可能是進化上選擇新通路的條件。實驗證明(zhngmng)，特定神經元群的靶組織存在其神經元遷移到達之前被移走，則85%-90%神經元將會死亡，在正常時則僅50%左右神經元會死亡。細胞凋亡和死亡基因有關：主要死亡的基因為ced-3和ced-4，存活的基因為ced-9，它能抑制ced-4，保護神經元及其它細胞的存活。它們可在個體發(fā)育過程中自動調控細胞的存活。細胞死亡受體和死亡配基：細胞死亡的受體主要是腫瘤壞死因子TNF/NGF受體家族成員，如TNFR1，Apo-1/P75(NTR)，DR-3/Apo-3，DR-4和DR-5等。它們通過其腦外結構域產生

12、相應的死亡配基因子結合，觸發(fā)死亡受體胞內結構域產生死亡信號，傳給胞質信號分子導致細胞死亡。P75與NGF結合后，可誘導細胞凋亡產生，但NGF抗體預先處理后，便可阻止細胞凋亡出現。這說明神經系統(tǒng)在內源性的NGF與死亡受體結合后，能導致神經細胞凋亡。 第十頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性形態(tài)學變化為3個時期：I： 核仁崩解，染色質固縮成塊，集于核膜，胞質濃縮，細胞體積縮小，但細胞器變化不大，如C和D圖。II： 核膜內陷，包被染色質塊，成小球狀，形成凋亡小體，如F和E圖。III：死亡細胞大部分或全部形成凋亡小體，并周圍出現(chxin)巨噬細胞吞噬， 如G圖 第十一頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-

13、中樞神經可塑性脊椎動物成體腦中神經元的再生以往認為，高等脊椎動物的CNS在發(fā)育到胚胎期即已告完成。成年的CNS僅存有限的神經突起和神經網絡的補償性再生和修復功能。但20世紀80年代中期，美國洛克菲勒大學的Goldmann和Nottebdlm首次證明了成體雞禽金絲雀腦中存在神經元再生的現象。他第一次否定了高等脊椎動物腦中不會有神經元再生的結論。對成體CNS的可塑性有了新的認識(rn shi)，同時推動了對哺乳動物大腦皮層神經元的起源遷移和分化過程的研究。它是一種揭示高等哺乳類CNS可塑性機制研究的極好的動物模型。第十二頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性雞禽金絲雀對語言的掌握是通過對外界聲音

14、的刺激模仿獲得的。金絲雀鳴囀學習有三個時期：年幼的金絲雀聲音具有高度的不穩(wěn)定性和變異性，性成熟前聲音形成了成鳥具有的鳴囀模式，但偶爾仍回發(fā)出不穩(wěn)定的變異聲音，此期為“可塑期”，金絲雀已達性成熟，聲音亦為穩(wěn)定成熟期，聲譜結構分析證明，它們發(fā)出的聲音為極其固定的鳴囀模式，音符及短語均有明顯的順序規(guī)律。然而不可思議的是，當春天繁殖季節(jié)一過后，到夏季和早秋時，該雀的鳴囀結構發(fā)生了重新的變異，從穩(wěn)定變?yōu)榱瞬环€(wěn)定，即成雀鳴囀變?yōu)橛兹傅镍Q囀，其中40%舊音符丟失了。直到次年的春天新繁殖季節(jié)到來，它們的鳴囀聲音又變得和從前一樣穩(wěn)定了。金絲雀的這種隨季節(jié)發(fā)生可塑性的變化(binhu)引起了人們的極大興趣，這種聲

15、音的變化(binhu)反映了發(fā)音的神經系可塑性的變化(binhu)。在1983年，由Goldmann和Nottebdlm在金絲雀腦中發(fā)現新生的神經元變化得以了證實。 第十三頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性應用3H放射自顯影和熒光逆行神經示蹤技術證明，發(fā)聲神經核團（HVC）中向RA投射的神經元產生具有明顯季節(jié)的規(guī)律。金絲雀在9-12月，其腦中新的神經元數量逐漸增加，次年1月其數量不再變化直到繁殖季節(jié)結束為止。統(tǒng)計表明：新增加的神經元可達50-75%，再新生的神經元80%發(fā)生在9月中旬。該現象表明：繁殖季節(jié)過后，金絲雀聲音結構發(fā)生變異，不穩(wěn)定時，恰是大量RA投射神經元加入到HVC發(fā)聲神經核

16、團的時間，它們參加到原有的發(fā)聲神經核網絡中，正是金絲雀鳴囀學習的必須物質保證。當到第二個春季繁殖季節(jié)時，新的神經元已和原有的神經元形成新的功能聯(lián)系，因而新的神經元不再增加。最近美國的Goge和Eriksson在世界上首次報道了他們驚人的發(fā)現，在五位年齡57-72病人（舌癌及喉癌）腦中，發(fā)現了新生的神經元 （Brud是一種溴脫氧尿苷示蹤劑）。在海馬的齒狀回，新生神經元的密度高達100-300個/mm3，其中一個(y )病人的腦中新生神經元存活了781天。證明了人腦中損傷及死亡神經元的替換有了突破性進展。不僅對神經科學的基礎理論研究還是臨床醫(yī)學應用前景都具有重大意義。 第十四頁，共三十頁。腦神經系

17、統(tǒng)-中樞神經可塑性 第十五頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性中 樞 神 經 再 生 研 究 的 歷 史 和 焦 點中樞神經損傷后再生的研究已將近一個世紀。目前雖未根本解決，但已取得了舉世矚目的進展。從近80年對中樞神經損傷再生研究歷史看，大致可分為三個階段。第一階段：形態(tài)和組織學水平時期20世紀20年代70年代為中樞神經損傷與再生的研究啟蒙時期，以形態(tài)和病理組織學研究為主。 中樞神經系無Schwann細胞兩種觀點 疤痕形成阻礙神經纖維的通過 58年 Lia and Chambers發(fā)現側枝生芽現象兩個發(fā)現 69年 Raisman的有名神經回路網的可塑實驗(shyn)這些實驗結果說明了多年

18、一些不能解釋的臨床現象。如腦血管瘤導致的偏癱病人，經過一定時間，機能上有一定程度的恢復；為緩解或消除頑痛，行三叉神經脊束切斷術或脊髓側索切斷術，一段時期后疼痛復發(fā)等癥。 第十六頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性第 二 階 段：細胞水平及分子水平時期 從80年代來，在神經系統(tǒng)發(fā)現多種與神經生長、發(fā)育有關的因子，稱之為神經營養(yǎng)因子（neurotroplic factor, NTFS），指能支持神經元存活，促進其生長，分化，維持功能，受損時可保護存活促進再生的化學因子，包括NGF，CNTF，BDNF，NT3，NT4，NT5/6，GDNF等家族。從52年，Lem Monfalcini 發(fā)現NGF

19、，開創(chuàng)了神經因子發(fā)現先例，它仍對神經元的保護作用引起(ynq)了人們極大興趣。如GDNF可挽救發(fā)育中中樞神經元的自然“編程死亡”，促進神經元存活。挽救損傷后運動神經元的大量喪失。NGF促進神經斷端軸突的再生，局部用BDNF可防止大鼠坐骨神經元的死亡；NT3可誘導損傷的皮質脊髓束側枝生長出芽，挽救損傷的clarke神經元存活，阻止斷離的脊髓神經元萎縮等。我們的研究亦證實了中樞脊髓受損后，內源性的NGF，BDNF，NT3和NT4均有不同程度的增加，提示中樞神經的受損修復與上述NTFS因子密切相關?？梢灶A期隨著NTFS的深入廣泛研究，NTFS的獲取和給藥途徑的改進，中樞神經損傷修復將會得到極大的改善

20、。 第十七頁，共三十頁。腦神經系統(tǒng)-中樞神經可塑性第 三 階 段為什么周圍神經損傷可以再生，中樞神經損傷后不能再生？為什么下運動神經元損傷可以再生，上運動神經元損傷后不能再生？這兩個矛盾是解開中樞再生之迷的線索(xin su)。是疤痕妨礙纖維再生，還是中樞神經的內環(huán)境有什么特殊抑制性物質存在。81年David和Aguayo發(fā)現了成年動物神經元的軸突可以在周圍神經移植物中再生，在中樞卻不能。后Schwab證實了中樞神經內少突膠質細胞產生鞘質抑制因子相關蛋白。如MAG（myeliu associated glycoprotein tenascin-r tenascin-c,arretin）和Nogo