手性藥物的應(yīng)用課件

1、手性藥物1004200137彭麗莉前言 手性（Chirality)是自然界的本質(zhì)屬性之一。含手性因素的的化學(xué)藥物的對映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當(dāng)前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。 手性藥物（chiral drug ）：手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效對映體為主。研究必要性 1953年，聯(lián)邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應(yīng)停”正式推向市場。兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)現(xiàn)，本

2、地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000多名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的海豹嬰兒！這一事件成為醫(yī)學(xué)史上的一大悲劇。后來經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停是一種手性藥物，它的左旋體有鎮(zhèn)靜作用，但是右旋體對胚胎有很強(qiáng)的致畸作用。 很明顯，研究手性藥物對于科學(xué)研究以及人類健康有著重要意義。圖1反應(yīng)停的結(jié)構(gòu)式制取方法： 1、從天然產(chǎn)物中提取 在某些生物體中含有具備生理活性的天然產(chǎn)物，可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛《玫绞中曰衔?，某些手性藥物是從?dòng)植物中提取的氨基酸、萜類化合物和生物堿。如:具有極強(qiáng)抗癌活性的紫杉醇最初是從紫杉樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。2、外消旋體拆分法 通過拆分外消旋體在手性藥物的獲取方法中是最常用的方

3、法。目前為止報(bào)道的拆分方法有機(jī)械拆分法、化學(xué)拆分法、微生物拆分法和晶種結(jié)晶法等。 化學(xué)拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和右旋體所組成的外消旋體與另一種純的光學(xué)異構(gòu)體(左旋體或者右旋體)作用生成兩個(gè)理化性質(zhì)有所不同的非對映體，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種結(jié)晶，用過濾將其分開，再用結(jié)晶一重結(jié)晶手段將其提純，然后去掉這種純的光學(xué)異構(gòu)體，就能得到純的左旋體或右旋體。4、化學(xué)合成 通過不對稱反應(yīng)立體定向合成中一對映體是獲得手性藥物最直接的方法.主要有手性源法、手性助劑法、手性試劑法和不對稱催化合成方法。5、手性源合成 手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構(gòu)型保持或構(gòu)型

4、轉(zhuǎn)化等化學(xué)反應(yīng)合成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，所有的合成轉(zhuǎn)變都必須是高度選擇性的，通過這些反應(yīng)最終將手性源分子轉(zhuǎn)變成目標(biāo)手性分子。碳水化合物、有機(jī)酸、氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復(fù)雜分子的全合成中。6、手性助劑法 手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應(yīng)后得到新的反應(yīng)中間體，回收手性劑后得到目標(biāo)手性分子。藥物(S)一荼普生就是以酮類化合物為原料利用手性助劑灑石酸酯來制備的。7、手性試劑法 手性試劑和前手性底物作用生成光學(xué)活性產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導(dǎo)已經(jīng)成為化學(xué)方法誘導(dǎo)中最常用的方法之一。如：q蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間

5、體的制備。8、催化不對稱合成 在不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，其中的手性實(shí)體僅為催化量。手性實(shí)體可以是簡單的化學(xué)催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990，年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者哈佛大學(xué)Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學(xué)酶。這是化學(xué)家從合成的角度將生物酶法化學(xué)化。即化學(xué)型的手性催化劑代替了生物酶的功能。2001年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予在不對稱催化技術(shù)領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的Navori等二位化學(xué)家。11、不對稱催化環(huán)丙烷化反應(yīng) 光學(xué)活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用

6、不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲菊醋類農(nóng)藥，12、不對稱催化羰基合成反應(yīng) 羰基合成可用來合成手性藥物，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥布洛分。 另有不對稱催化羰基還原反應(yīng)和不對稱雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成等，目前均已用于工業(yè)生產(chǎn)之中。目前的手性藥物： 目前臨床上常用的1850多種藥物中有1045多種是手性藥物，高達(dá)62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性藥物。研究進(jìn)展： 抗艾滋病的手性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展完成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的臨床前研究。 目前，國內(nèi)使用手性制藥技術(shù)推動(dòng)產(chǎn)品升級的制藥企業(yè)主要有恒瑞醫(yī)藥、華邦制藥和現(xiàn)代制藥，由于其擁有優(yōu)勢突出的技術(shù)，因而產(chǎn)品

7、面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業(yè)績本身也具有強(qiáng)大的支撐力量。 前景： 手性藥物不僅療效好（有的手性藥物療效是原來消旋藥物的幾倍甚至幾十倍），而且副作用較小。在藥品安全備受重視的今天，手性藥物頗受市場歡迎。另外，與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物風(fēng)險(xiǎn)小、周期短、耗資少、成果大，許多國家投入巨資開發(fā)手性藥物，一系列從消旋藥物研發(fā)出來的手性藥物不斷問世。 隨著手性技術(shù)的不斷改進(jìn)，單一對映體手性藥物已在治療心血管病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面得到廣泛應(yīng)用。專家分析，在手性藥物化學(xué)品中，市場最需要、有可能會(huì)較快研發(fā)出來的藥物包括紅細(xì)胞生成素生血?jiǎng)?、干擾素和單克隆抗體、抗癌藥、長效抗組胺藥、神經(jīng)氨酸酶抑制抗病毒藥物、非苯異丙胺厭食劑、惡唑烷酮抗菌素、D苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制劑等。 多數(shù)治療藥物種類將為手性化學(xué)品提供有利的增長機(jī)會(huì)。實(shí)際上，專利藥品生產(chǎn)廠家將越來越多地轉(zhuǎn)到旋光純化合物，預(yù)計(jì)在以后的5年期間，市場上超過半數(shù)的新藥將會(huì)含有旋光純活性成分。而且，藥品生產(chǎn)廠家將會(huì)擴(kuò)大手性化學(xué)品的使用，對現(xiàn)有的產(chǎn)品加強(qiáng)專利保護(hù)，開發(fā)具有安全、有效和方便優(yōu)勢的新治療劑。如此一來，5年后，手性化學(xué)品占總藥物化學(xué)品需求的比例將從62上升到70左右。Click to add title in here Click to add title in here 目前，國際上手