治療藥物監(jiān)測TDM與給藥方案

1、治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化 藥理教研室 大綱要求1.掌握治療藥物監(jiān)測的目的、需要監(jiān)測的藥物及其在臨床指征、個(gè)體化給藥方案的制定；2.熟悉治療藥物監(jiān)測中常用生物樣品種類和測定方法3.了解治療藥物監(jiān)測方法。第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測 Therapeutic Drug Mornitoring，一、 概述TDM：又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM: 在藥物治療過程中，應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù)，測定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。 傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是一些患者得到有效

2、治療，另一些那么未能到達(dá)預(yù)期的療效，而有一些那么出現(xiàn)毒性反響。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。 這一不同源于以下多種因素: 個(gè)體差異年齡、性別、遺傳學(xué)、身體狀況及病史等。 藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。 合并用藥引起的藥物相互作用等等。 TDM的臨床意義1. 使給藥方案個(gè)體化2. 診斷和處理藥物過量中毒3. 節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率4. 進(jìn)行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案 5.藥物過量中毒的診斷6.判斷病人依從性：TDM的臨床意義 1. 使給藥方案個(gè)體化理論上講，所有藥物都有都有一個(gè)治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個(gè)體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。我國主要用于

3、以下藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥TDM的臨床意義2. 診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5 TDM的臨床意義3. 節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率 ：癲癇發(fā)作的控制率從47提高到74。4. 進(jìn)行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案 5.藥物過量中毒的診斷6.判斷病人依從性案例：甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤HD-MTX：治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施MTX：細(xì)胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少M(fèi)TX對正常細(xì)胞的毒性，但在一定程度上抵消了

4、MTX抗白血病細(xì)胞的作用。適時(shí)、適量地給予CF，其依據(jù)就是MTX血藥濃度MTX給藥方案先用MTX總量的1/6最大不超過500mg作為突擊劑量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在剩余24h內(nèi)滴完。突擊量MTX滴入后0.52h內(nèi)，行三聯(lián)鞘注MTX+Dex+Ara-C1次。開始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共68次。如監(jiān)測中MTX血藥濃度過高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，那么追加CF解救，并繼續(xù)監(jiān)測MTX血藥濃度。 二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液

5、中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。血藥濃度與藥理效應(yīng)存在較好的相關(guān)性，而劑量與藥理效應(yīng)的相關(guān)性較差藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系 名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L地西泮0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿102

6、0mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些藥物的平安有效血清藥物濃度范圍三、 需要進(jìn)行的TDM藥物藥物的有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷類、茶堿、環(huán)孢素血藥濃度個(gè)體差異大，即較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺；具有非線性藥代動力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除茶堿等或腎排泄氨基甙類抗生素等的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；三、 需要進(jìn)行的TDM藥物長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)或抑制肝藥酶的活性

7、而引起的藥效降低或升高，以及原因不明的藥效變化； 疑心患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒病癥與劑量缺乏的病癥類似，而臨床又不能區(qū)分的：抗心律失常藥、苯妥英鈉合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的； 需進(jìn)行TDM的藥物 分 類 藥 品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等 決定是否進(jìn)行TDM的原那么病人是否使用了適

8、用其病癥的最正確藥物？藥效是否不易判斷？血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？90%以上藥物不需TDM四、TDM的實(shí)施方法一TDM流程申請取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液測定：精密度、靈敏度、專屬性、價(jià)格、測定標(biāo)本所需時(shí)間數(shù)據(jù)處理：模型、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算、合理用藥方案的設(shè)計(jì)結(jié)果的解釋：綜合判斷(二)取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)后采

9、血，以考察與目標(biāo)濃度(平安有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。疑心用藥劑量偏高，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時(shí)采血；疑心用藥劑量缺乏，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血疑心中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意時(shí)間點(diǎn)采血三測定對象1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數(shù)需測全血環(huán)孢素2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。 靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮苯巴比妥、普魯卡因胺NAPA、奎尼丁3-羥基奎尼丁。 標(biāo)準(zhǔn)品較少4.對映體的監(jiān)測：5.作用部位藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米(四)血藥濃度的測定方法1.

10、光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差 2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法HPLC優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對多種藥物同時(shí)檢測缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠 液質(zhì)聯(lián)用LC-MS3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法MEIA熒光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法MEIA優(yōu)點(diǎn)：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用

11、于批量檢測。2：不能同時(shí)對多種藥物檢測 第二節(jié) 給藥個(gè)體化 通過測定體液中的藥物濃度,計(jì)算出各種藥動學(xué)參數(shù),然后設(shè)計(jì)出針對患者個(gè)人的給藥方式,這種方式稱為給藥個(gè)體化(individualization of drug therapy)給藥個(gè)體化的內(nèi)容：給藥劑量和劑型給藥間隔預(yù)期到達(dá)的血藥濃度藥物過量中毒的救治方法給藥個(gè)體化的要求 1. 明確藥物的有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍(治療窗，therapeutic window)通常是指最小有效濃度(minimum effect concentration，MEC)與最小中毒濃度(minimum toxic concentration，MTC)之間

12、的血藥濃度范圍。應(yīng)以此作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計(jì)給藥方案的根本依據(jù)有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的根底之上，是對大局部人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。給藥個(gè)體化的要求 2.掌握患者的個(gè)體化資料年齡、體重與身高：藥代動力學(xué)參數(shù)存在差異合并用藥：肝藥酶活性變化、蛋白結(jié)合率變化劑量、劑型、給藥途徑、服藥時(shí)間、采血時(shí)間、生產(chǎn)廠家、批號病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性給藥個(gè)體化的步驟 根據(jù)診斷結(jié)果及病人的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑擬定初始給藥方案包括給藥劑量和間隔等給藥隨時(shí)觀察病人按初始方案用藥

13、的臨床效果，必要時(shí)測定血藥濃度根據(jù)藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)，計(jì)算患者個(gè)體化的藥動學(xué)參數(shù)。對初始給藥方案進(jìn)行修訂、調(diào)整按調(diào)整后的方案給藥，并按上述方法不斷調(diào)整給藥方案，直至滿意效果。根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案一負(fù)荷劑量DL和維持劑量 DM 維持劑量：反復(fù)用藥時(shí)，在體內(nèi)藥物積蓄到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時(shí)攝入量即為維持劑量DM 假設(shè)要迅速到達(dá)治療有效濃度，必須計(jì)算初始用藥劑量，即負(fù)荷劑量DL，負(fù)荷劑量為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和。根據(jù)血藥濃度指定與調(diào)整給藥方案 給藥方案可維持血藥濃度在治療窗口內(nèi)。定義下限CSSmin，上限CSSmax。 最大給藥間隔max和最大維持劑量DM,max的關(guān)

14、系為：根據(jù)血藥濃度指定與調(diào)整給藥方案二給藥方案1.半衰期短6h的藥物：治療指數(shù)低：最好靜滴，肝素治療指數(shù)大：大劑量長間隔方法，青霉素2.半衰期中等6-24h的藥物：治療指數(shù)高：給藥間隔與半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量為維持劑量2倍治療指數(shù)低：加大給藥頻率，減少維持劑量，以減少血藥濃度波動。3.半衰期長的藥物：每天給藥一次，間隔小于半衰期，初始劑量為維持劑量的2倍二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 (一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 屢次用藥當(dāng)血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采一次血樣測定血藥濃度，假設(shè)此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D= D (C/C) D原劑量 C目標(biāo)濃度 D校正劑量 C測得濃度 優(yōu)點(diǎn)

15、：簡單易行，抽血少，病人易接受。 前提條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 案例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血谷濃度，測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測得血藥濃度C4.0g/ml。代入上式得： 8D=1003 = 600 mg 4.0假設(shè)按每日3次給藥，那么每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。 (二)重復(fù)一點(diǎn)法適用于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人具體方法：給予病人

16、兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按公式求算消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V) K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。重復(fù)一點(diǎn)法例：一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量100mg，6h后采血，然后立即給第二次劑量100mg。同樣，在第二次給藥后6h采第二個(gè)血樣。測得C1和C2分別為1.65mg/ml和2.5mg/ml，求K和VdK=ln(C1/(C2-C1)/ =ln(1.62/(2.50-1.65)/6=0.111/hV=D*e-K/C1=100*e-0

17、.111*6/1.65=31.14 L其他方法多點(diǎn)法群體藥代動力學(xué)NONMEM非線性混合效應(yīng)模型計(jì)算群體藥代動力學(xué)參數(shù)Bayesian分析法三、腎衰時(shí)的用藥方案對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，其消除速率常數(shù)K及消除半衰期t1/2顯著增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，防止毒性反響。 腎衰時(shí)的消除速率常數(shù)可按下式修正： K=K(ClCr/ ClCr-1) Fu 其中，K和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，ClCr 和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐去除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分?jǐn)?shù)。練習(xí)題選擇題1、關(guān)于治療藥物監(jiān)測臨床指征以下說法哪項(xiàng)是正確的( )A三環(huán)

18、類抗抑郁藥通常需TDM B肝衰竭患者使用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物需TDMC腎功能不全患者使用主要經(jīng)肝臟排泄的藥物需TDMD.合并用藥產(chǎn)生相互作用可能影響藥效時(shí)不需TDME以上均不正確 2、有效血藥濃度范圍( )A就是指觀察窗 B指最大有效濃度與最小中毒濃度之間的范圍C該范圍是個(gè)體化給藥調(diào)整的目標(biāo)值 D有效血藥濃度范圍較寬的藥物需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測 E以上均不正確3、常用的血藥濃度監(jiān)測方法包括( )A分光光度法 B氣相色譜法 C高效液相色譜法D免疫學(xué)方法 E以上均是 4、以下藥物中不需要進(jìn)行TDM的是( )A強(qiáng)心苷類 B抗心律失常藥 C抗腫瘤藥 D青霉素類抗生素 E抗風(fēng)濕藥5、以下關(guān)于TDM的說法哪

19、一個(gè)正確 A假設(shè)有明確的藥效指標(biāo)就不需要TDM B產(chǎn)后病人使用氨基糖苷類需要監(jiān)測血藥濃度C使用氯霉素不需進(jìn)行TDMD用氨基糖苷類治療下泌尿道感染時(shí)需監(jiān)測血藥濃度E以上說法均不正確 6、治療藥物監(jiān)測采取血樣時(shí)正確做法是 A地高辛首次給藥后取樣時(shí)間應(yīng)在給藥后2小時(shí)B屢次給藥采血取樣通常在兩次給藥中間時(shí)段C疑心用藥劑量缺乏應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時(shí)采血D緩釋制劑在兩次給藥之間任何時(shí)間采血對結(jié)果均無明顯影響。E疑心用藥劑量偏高應(yīng)在偏谷濃度采血判斷題1. 藥物每日總劑量，比血藥濃度更能反映藥理效應(yīng)。 2. 相同的血藥濃度，在動物和人體內(nèi)可產(chǎn)生相同的藥理效應(yīng)。 3. 相同劑量的藥物在體內(nèi)產(chǎn)生不同血藥濃度，其原因僅僅是個(gè)體差異。 4. 有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，因此適合于每一個(gè)人和每一個(gè)具體情況。 參考答案選擇題1.A