劑量優(yōu)化：慢性髓性白血病的個體化治療策略

1、劑量優(yōu)化：慢性髓性白血病的個體化治療策略慢性髓性白血?。–ML）是一種（9;22）（q34;q11.2）染色體異常造成的克隆性骨髓增殖性疾病。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)顯著改善了CML慢性期（CP）的預(yù)后，CML-CP患者的年死亡率從2000年的10%20%下降到1%2%。CML的患病率逐步上升，并預(yù)計在未來幾年繼續(xù)增加，因此CML患者群體將越來越大。目前已有5種TKI（伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博蘇替尼和普納替尼）被FDA批準作為CML-CP患者的治療用藥，此外還有在韓國獲批上市的拉多替尼和中國自主知識產(chǎn)權(quán)的氟馬替尼。使用TKI的患者可以獲得與正常人相似的預(yù)期壽命，但長期使用TKI

2、伴隨較多持續(xù)的藥物不良事件，影響患者的生活質(zhì)量，進而影響患者的依從性、治療療效。相比一代TKI，二、三代TKI還會產(chǎn)生一些較為嚴重甚至有致死可能性的不良事件，如達沙替尼相關(guān)的胸腔積液、肺動脈高壓，尼洛替尼引起的心血管事件，博蘇替尼引起的腹瀉和肝功能障礙，普納替尼引起的高血壓、外周動脈閉塞和胰腺功能障礙等。除此之外，長期TKI治療還會增加患者與社會的經(jīng)濟負擔。目前，愈來愈多的臨床研究數(shù)據(jù)表明，部分獲得持續(xù)深層分子學反應(yīng)（DMR）的患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對持久的安全停藥，即無治療緩解（TFR）。雖然停藥可解決上述長期服用TKI相關(guān)的各種問題，但大約30%的患者停藥后出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛或關(guān)節(jié)周圍僵硬。此外，一

3、些患者會因停用TKI而感到嚴重焦慮，約50%的患者擔心失去治療反應(yīng)，并且分子學復(fù)發(fā)的患者在重新開始TKI治療時經(jīng)受更為嚴重的焦慮。更為重要的是，TKI不能治愈CML。自伊馬替尼開始應(yīng)用于CML的治療至今已有20年，只有5%10%的患者可以成功停藥，仍有80%的患者需要持續(xù)治療以獲得長期生存，盡管其中有20%的患者滿足停藥條件。考慮到長期服用TKI存在的不良反應(yīng)、費用等各種問題，以及大多數(shù)患者不能成功停藥的事實，劑量優(yōu)化即對患者個體化地減低劑量治療是否可作為一個折中的策略？劑量優(yōu)化是否可以在維持療效的前提下緩解全量用藥帶來的相關(guān)問題，如減少不良反應(yīng)、提高治療依從性和減少治療中斷等，此外，劑量優(yōu)化

4、對TFR有何影響？本文將就相關(guān)問題整理綜述。一、劑量優(yōu)化的理論基礎(chǔ)Fassoni等基于IRIS研究和CML-研究中部分患者的真實數(shù)據(jù)開發(fā)了一個數(shù)學模型，將TKI發(fā)揮作用的時間過程描述為一個動態(tài)過程。CML初始治療階段主要由TKI對增殖性白血病干細胞（LSC）發(fā)揮細胞毒性作用，期間增殖性LSC可被迅速清除，BCR-ABL水平迅速降低，而長期的治療反應(yīng)則取決于靜息LSC的罕見激活。TKI劑量降低至少50%不會導(dǎo)致長期治療效果的下降，反而能夠維持BCR-ABL水平的繼續(xù)降低。TKI發(fā)揮作用需要TKI血藥濃度確保在一定范圍內(nèi)，預(yù)測劑量降低下限為原始劑量的25%。該模型認為，對于維持穩(wěn)定良好分子學反應(yīng)的

5、CML患者，可考慮將劑量減半作為長期治療選擇，特別是有不良反應(yīng)和經(jīng)濟壓力的患者。二、劑量優(yōu)化的臨床證據(jù)1一線TKI治療的劑量優(yōu)化：OPTIM DASATINIB試驗是首項一線達沙替尼濃度監(jiān)測的前瞻性劑量優(yōu)化研究，旨在探索根據(jù)達沙替尼的血漿谷濃度（Cmin）監(jiān)測（TDM）進行劑量調(diào)整的策略。研究納入287例初始劑量為100 mg/d的患者，根據(jù)其服用達沙替尼710 d時的Cmin進行分組：濃度較高（Cmin3 nmol/L）的患者（80例）被隨機分配在劑量減少組（TDM組，可根據(jù)連續(xù)監(jiān)測的Cmin將劑量以每次20 mg的幅度最低減少至40 mg/d）（38例）和標準組（對照組，100 mg/d）

6、（42例），濃度較低（Cmin3 nmol/L）的患者（207例）被分配到觀察組（100 mg/d）。研究結(jié)果顯示：在TDM的初始12個月期間，觀察組中位和平均劑量分別為94和100 mg/d，對照組為88和100 mg/d，TDM組為60和55 mg/d。與對照組相比，TDM組胸腔積液的累積發(fā)生率顯著降低（1、2和3年分別為4%對15%，11%對35%，12%對39%，P=0.0094）。令人欣慰的是，三組患者在治療12個月和3年時的主要分子學反應(yīng)（MMR）率差異均無統(tǒng)計學意義。作者認為，雖然不建議所有的患者均以低于100 mg/d的劑量開始治療，但建議通過藥物濃度監(jiān)測進行劑量優(yōu)化，可有效減

7、少胸腔積液的發(fā)生，并且該研究發(fā)現(xiàn)有40%的50歲以上患者血藥濃度過高，因此對于這部分患者更應(yīng)進行TDM，如無條件進行，達沙替尼起始劑量為5060 mg被認為是可以接受的。一項非隨機性研究評估了低劑量達沙替尼（50 mg/d）對初診CML-CP患者的療效和安全性。納入83例接受達沙替尼50 mg/d一線治療的CML-CP患者。6個月和12個月的完全細胞遺傳學反應(yīng)（CCyR）率分別為77%和94%。治療12個月時的累積MMR率、分子學反應(yīng)4（MR4）率和分子學反應(yīng)4.5（MR4.5）率分別為81%、55%和49%。21例（25%）患者中斷治療，中斷治療中位時間為13（464）d。5例（6%）出現(xiàn)胸

8、腔積液，其中4例（80%）需要減少劑量。這些結(jié)果顯示50 mg/d達沙替尼治療初診CML-CP安全且有效。值得注意的是，該研究中達沙替尼50 mg/d治療12個月的CCyR率和MMR率分別為94%和81%，似乎優(yōu)于DASISION研究中達沙替尼100 mg/d治療12個月的CCyR率和MMR率（83%、46%）。和100 mg/d相比，達沙替尼50 mg/d相關(guān)的胸腔積液和3/4級血液學不良反應(yīng)顯著降低（6%對28%，0對64%）。由于達沙替尼50 mg/d具有良好的療效和耐受性，2020年版ELN推薦其作為CML-CP患者一線治療的選擇之一。余丹等在一項隨機對照研究中對比分析了達沙替尼100

9、 mg/d和70 mg/d治療CML-CP患者的療效和安全性。在治療12個月時，達沙替尼70 mg/d和100 mg/d組的CCyR率分別為87.50%和100%（P0.05），MMR率分別為75%和80%（P0.05），而70 mg/d組不良反應(yīng)發(fā)生率與100 mg/d組相比差異無統(tǒng)計學意義，但有減少趨勢。和年輕患者相比，老年患者服用達沙替尼發(fā)生胸腔積液的風險較高。老年患者的達沙替尼劑量優(yōu)化也是研究者關(guān)注的重點。一項研究報告了達沙替尼20 mg極低劑量治療年齡65歲CML-CP患者的療效與安全性，研究共納入21例初診（16例）、伊馬替尼耐藥（2例）或不耐受（3例）的患者，患者的中位治療劑量為

10、26 mg/d，其中91%的患者使用達沙替尼的平均劑量為50 mg，72%的患者的平均劑量為20 mg。在治療24個月時，21例患者的MR4和MR4.5獲得率分別為62%和29%，達沙替尼劑量為20 mg的患者的MR4和MR4.5率分別為67%和34%?；颊邔Φ蛣┝窟_沙替尼治療的耐受性較好，大多數(shù)為12級不良反應(yīng)。29%的患者在6個月內(nèi)發(fā)生胸腔積液，均為12級，通過減低劑量和對癥治療而消失。該研究顯示老年患者可從達沙替尼劑量20 mg治療中獲得理想的分子學反應(yīng)，且具有較好的耐受性。2二線或二線以上TKI治療的劑量優(yōu)化：一項回顧性研究分析了真實世界達沙替尼治療相關(guān)胸腔積液發(fā)生情況。研究收集了85

11、3例一線或二線接受達沙替尼治療患者的數(shù)據(jù)，共196例（23%）發(fā)生過不同程度的胸腔積液，其中162例（82.6%）患者為伊馬替尼耐藥或不耐受患者，38例（17.4%）患者為初診CML患者。在第一次出現(xiàn)胸腔積液時，33.6%的患者未獲得MMR，28.6%處于MMR，37.8%處于DMR。在發(fā)生胸腔積液的患者中，有71.9%（141/196）的患者曾暫時中斷達沙替尼，59.2%（116/196）的患者降低達沙替尼劑量，有29.1%（57/196）的患者最終停止治療。值得注意的是，在劑量減低的患者中，59.5%（69/116）的患者中出現(xiàn)胸腔積液的復(fù)發(fā)。因此，對于已經(jīng)獲得MMR或DMR的患者，在胸腔

12、積液發(fā)生前減少劑量可能有助于降低這種特異性不良反應(yīng)的發(fā)生率。在另一項研究中，52例達沙替尼、尼洛替尼或博蘇替尼不耐受的患者接受普納替尼治療，大多數(shù)患者給予30 mg/d（18例）或15 mg/d（25例）治療，療效不佳的患者（9例）給予45 mg/d治療并根據(jù)療效減低劑量。在普納替尼中位治療的19.2個月內(nèi)，21例（40.4%）患者的分子學反應(yīng)得到提高（包括6例MMR和15例DMR患者）。在普納替尼15 mg/d治療的患者中，10例（40%）的治療反應(yīng)提高至DMR。共有46.2%（24/52）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括胰腺炎（13.5%）、高血壓（11.5%）、心血管不良反應(yīng)（7.7%）和其他不良

13、反應(yīng)（13.5%）。該研究結(jié)果顯示：降低劑量的普納替尼可作為其他TKI不耐受的患者的一種有效的治療選擇。3獲得MMR或DMR的患者的劑量優(yōu)化：在INTERIM研究中，76例年齡65歲接受伊馬替尼治療超過2年處于穩(wěn)定的CCyR和MMR患者參與伊馬替尼間歇治療（400 mg治療1個月，暫停1個月）。至少隨訪6年時，76例患者中有16例（21%）喪失了CCyR和MMR，16例（21%）僅喪失了MMR，失去治療反應(yīng)的患者恢復(fù)伊馬替尼連續(xù)治療均重新獲得CCyR、MMR或更深層次的分子學反應(yīng)。間歇治療期間，50%的患者的不良反應(yīng)消失，特別是肌肉疼痛和痙攣，以及液體潴留。在另一項伊馬替尼減量研究中，43例接

14、受伊馬替尼400 mg治療獲得DMR（中位維持時間4.1年）的患者接受伊馬替尼300 mg/d治療，減量前分子學反應(yīng)為MR4、MR4.5和MR5.0的患者分別有6、28和9例。在末次隨訪時，只有1例患者失去了DMR，所有患者均維持MMR。分子學反應(yīng)為MMR、MR4、MR4.5和MR5.0的患者分別有1、3、9和30例。在37例減量前有不良反應(yīng)的患者中，有23例（62.2%）觀察到不良反應(yīng)改善。該研究提示對標準劑量伊馬替尼有持續(xù)DMR的CML患者，劑量減少至300 mg/d可顯著提高耐受性并保持療效。另一項研究中，52例至少獲得MR4的患者接受低劑量伊馬替尼（26例）、尼洛替尼（6例）、達沙替尼

15、（19例）、博蘇替尼（1例）治療，在低劑量中位治療25個月時，絕大多數(shù)患者（50/52）仍維持MR4。在最終隨訪時，4例患者處于MR4，47例患者處于MR4.5或更深層次的分子學反應(yīng)，5年預(yù)測維持MR4生存率為91%以上，結(jié)果顯示：低劑量TKI可以有效維持治療反應(yīng)并且降低TKI相關(guān)的不良事件。NILO-RED研究是一項觀察性、多中心研究，旨在評估標準尼洛替尼每日2次方案治療轉(zhuǎn)換為每日1次方案的可行性。研究共納入了一線（46例，300 mg每日2次）和二線尼洛替尼（21例，400 mg每日2次）治療的患者，劑量調(diào)整前分子學反應(yīng)為MMR、MR4和MR4.5的患者分別有9例（13.4%）、17例（2

16、5.4%）和41例（61.2%）。調(diào)整后的尼洛替尼劑量為450 mg每日1次（86.6%）、400 mg每日1次（10.4%）或300 mg每日1次（3.0%）。在尼洛替尼減量后的末次隨訪時，分子學反應(yīng)為MMR、MR4和MR4.5的患者分別有4例（6.3%）、11例（16.4%）和52例（77.6%）。研究表明，標準尼洛替尼每日2次方案治療改用尼洛替尼每日1次維持治療是可行且安全的。4TFR前的劑量優(yōu)化：TKI減量治療對獲得TFR的影響也是研究者關(guān)注的重點。DESTINY研究是一項CML患者經(jīng)伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼治療達到穩(wěn)定MMR以上療效后，減半用藥劑量12個月后再停藥的臨床試驗。該研

17、究納入174例接受TKI治療至少3年且獲得MMR（49例）或DMR（125例）至少12個月的患者?；颊呦冉邮?2個月50%標準劑量的TKI治療：伊馬替尼200 mg每日1次（148例）、尼洛替尼200 mg每日2次（16例）和達沙替尼50 mg每日1次（8例）。在TKI劑量減半的12個月內(nèi)，DMR組較MMR組有更低的分子學復(fù)發(fā)率（定義為喪失MMR），分別為2.5%和18.8%（P=0.0007）。所有復(fù)發(fā)的患者在重新開始全劑量TKI治療4個月內(nèi)均重新獲得MMR。在減半12個月后，100例患者進入TFR階段，其中DMR組患者有84例，MMR組患者有16例。DMR組較MMR組可獲得更高的2年無復(fù)發(fā)

18、生存率（72%和36%）。預(yù)測影響復(fù)發(fā)的唯一因素是TKI治療持續(xù)時間。DESTINY研究結(jié)果顯示，對于大多數(shù)獲得較好療效的CML患者來說，降低TKI劑量是安全可行的，并且在停藥2年后仍可維持較好療效。對于只獲得MMR的患者，減量后停藥的TFR率顯著低于獲得DMR的患者，這類患者的減量可能會延遲或阻止TFR的實現(xiàn)。因此，對于有停藥需求的患者，僅達到MMR時的減量需要謹慎對待。在更新的DESTINY試驗研究中，174例患者在TKI劑量減半期間對BCR-ABLIS值進行監(jiān)測。結(jié)果顯示：劑量減半期間根據(jù)log（BCR-ABLIS）量表測定的斜率參數(shù)每月額外增加0.01 log（BCR-ABLIS）時，

19、停藥后復(fù)發(fā)風險增加28%。高斜率組（BCR-ABLIS顯著增加）停藥后有87.9%的患者復(fù)發(fā)，負/低斜率組（BCR-ABLIS無顯著增加）有27.5%的患者復(fù)發(fā)。因此，研究建議在12個月劑量減半期后，未喪失MMR并且BCR-ABL1S斜率為負/低時的患者才停止治療，斜率高的患者應(yīng)該返回全劑量TKI治療，因為未來極有可能復(fù)發(fā)。在劑量減少期間的BCR-ABL動力學變化可能有助于在劑量減少期后決定是否停止TKI治療。另一項研究對比分析了減少劑量和標準劑量患者停用TKI的結(jié)局，研究納入77例服用一代或二代TKI至少5年、獲得DMR至少2年的患者，其中22例患者在停藥前至少減量治療1年，其余55例患者一

20、直使用標準劑量治療。低劑量組65.4%的患者經(jīng)歷了至少50%的劑量減少，16例患者接受了二代TKI（61.5%）。分子學復(fù)發(fā)定義為失去MMR。在停藥12個月和60個月時，低劑量組的TFR率高于標準劑量組，分別為80%對56.8%，58.8%對47.5%。停藥后復(fù)發(fā)的多因素分析顯示：分子學復(fù)發(fā)的比例僅與Sokal評分有關(guān)，與TKI劑量減少的程度或TKI的類型無關(guān)。該研究認為，在停止治療前至少12個月服用低劑量TKI不會影響TFR的實現(xiàn)，TKI劑量減少的程度、TKI種類不影響分子學復(fù)發(fā)。最近一項研究回顧性分析了一代或二代TKI低劑量治療CML患者的療效與安全性。研究共298例患者數(shù)據(jù)可供分析，其中

21、伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博蘇替尼組患者分別有90、88、81、39例。所有患者至少獲得穩(wěn)定MMR，其中有204例（68.4%）獲得MR4。在中位隨訪27.3個月時，298例患者中有274例（91.9%）維持MMR，減量前MR4持續(xù)時間與維持MMR相關(guān)，分子學復(fù)發(fā)定義為失去MMR。達沙替尼組的劑量為70 mg、50 mg、40 mg和20 mg，2年無分子學復(fù)發(fā)生存率分別為100%、96.9%、91.7%和88.5%。值得注意的是，MR4組患者減量后，171例（83.8%）維持或加深了分子學反應(yīng)水平，MMR組減量后有51例（54.2%）患者分子學反應(yīng)加深。76例仍維持MR4或更深層次分子學

22、反應(yīng)的患者停止TKI治療，21例患者在停藥后中位3.6個月失去MMR。所有患者的2年TFR率為74.1%，伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼和博蘇替尼組的2年TFR率分別為79.2%、56.3%、76.2%、100%。停藥前TKI治療時間和MR4維持時間與更高的TFR率相關(guān)。以上研究結(jié)果顯示，低劑量TKI的治療方案也可以使患者有效維持MMR。對于獲得MR4以上療效的患者，減量治療并不影響TFR的實現(xiàn)。值得注意的是，該研究中停藥前TKI維持時間和MR4維持時間與較高的TFR有關(guān)。因此，該研究認為，DMR患者的減量可能延長TKI治療時間和DMR維持時間，增加了TFR的機會。三、TKI劑量優(yōu)化的個體化治療要點及推薦劑量越來越多的研究證明，為了減少不良反應(yīng)，提高治療依從性，同時保證療