慢加急性肝衰竭：定義、診斷與發(fā)病機(jī)制

1、慢加急性肝衰竭：定義、診斷與發(fā)病機(jī)制慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能惡化，以肝臟和/或肝外器官衰竭和短期高病死率為主要特征的復(fù)雜綜合征。ACLF誘因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不清，內(nèi)科綜合治療下病死率仍高達(dá)50%90%。在歐美人群中，慢性肝病以酒精性肝硬化（60.3%）為主，丙型肝炎病毒（HCV）感染（13.0%）次之，嚴(yán)重細(xì)菌感染（32.6%）是引起ACLF發(fā)生的最主要誘因，其次為酗酒（24.5%）。而在亞太地區(qū)，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常見的基礎(chǔ)疾病。在HBV感染人群中，由各種原因（HBV自發(fā)激活、病毒變

2、異及耐藥等）引起的HBV激活（59.1%）是ACLF發(fā)生的主要誘因。鑒于病因和誘因的不同，東西方學(xué)者對(duì)于ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制等方面存在諸多差異甚至爭(zhēng)議。明確ACLF的發(fā)病過程，根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制進(jìn)行針對(duì)性治療，對(duì)降低ACLF病死率至關(guān)重要?，F(xiàn)對(duì)ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧，并對(duì)其預(yù)后評(píng)估和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為降低ACLF病死率提供新的治療策略。一、ACLF定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)自1995年日本學(xué)者首次提出ACLF這一概念以來，近些年ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷地被提出，但絕大多數(shù)定義為專家共識(shí)或基于小樣本的回顧性研究，缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。誘發(fā)急性損傷的類型（肝內(nèi)或肝外因素）

3、、慢性肝病階段（肝硬化或慢性肝炎）和是否伴隨肝外器官衰竭等東西方學(xué)者的爭(zhēng)議，是全球尚無統(tǒng)一ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。缺乏合適的診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)警預(yù)測(cè)手段導(dǎo)致ACLF高病死率，目前國際上常用的ACLF定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：歐洲肝病學(xué)會(huì)ACLF標(biāo)準(zhǔn)（European Association for the Study of the Liver-ACLF，EASL-ACLF）、中國重型乙型病毒性肝炎研究小組ACLF標(biāo)準(zhǔn)（Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B-ACLF，COSSH-ACLF）、亞太肝病學(xué)會(huì)專家共識(shí)（Asian-Pacific As

4、sociation for the Study of the Liver-ACLF，APASL-ACLF）、北美終末期肝病研究聯(lián)盟ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)（North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease-ACLF，NACSELD-ACLF）和中國肝衰竭診療指南等（表1）。表1常見ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)ACLF定義和等級(jí)EASL-ACLF（2013年）COSSH-ACLF（2017年）NACSELD-ACLF（2014年）APASL專家共識(shí)（2019版）中國肝衰竭診療指南（2018版）臨床研究類型多中心、前瞻性隊(duì)列研究

5、多中心、前瞻性隊(duì)列研究多中心、前瞻性隊(duì)列研究小樣本、回顧性分析專家共識(shí)ACLF定義肝硬化急性失代償患者出現(xiàn)多器官功能衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）,伴隨短期高病死率（28 d 15%）的一組臨床綜合征在慢性HBV感染（無論肝硬化與否）基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能惡化,伴隨肝臟和/或肝外器官衰竭以及短期高病死率的復(fù)雜綜合征合并感染的肝硬化患者出現(xiàn)2個(gè)及以上肝外器官衰竭（腎、腦、呼吸和循環(huán)）合并短期高病死率（30 d）在既往已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝損傷（TBil 5 mg/dl和INR 1.5）伴有4周內(nèi)出現(xiàn)腹水或HE,并有28 d高病死率在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深

6、、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭ACLF等級(jí)ACLF-1級(jí):1個(gè)器官衰竭,包括（1）腎衰竭（Cre 2 mg/dl）；（2）肝臟、凝血、循環(huán)或呼吸衰竭之一，合并Cre 1.51.9 mg/dl和/或HE 12級(jí)；（3）腦衰竭合并Cre 1.51.9 mg/dlACLF-2級(jí): 2個(gè)器官衰竭ACLF-3級(jí): 3個(gè)器官衰竭ACLF-1級(jí):1個(gè)器官衰竭,包含（1）腎功能衰竭（Cre 2 mg/dl）；（2）腦衰竭（HE 34級(jí)）合并Cre 1.51.9 mg/dl；（3）凝血衰竭（INR 2.5）、呼

7、吸衰竭（PaO2/FiO2 200或SPO2/FiO2 214或進(jìn)行機(jī)械通氣）或循環(huán)衰竭（使用血管活性藥物）之一合并Cre 1.51.9 mg/dl和/或HE 12級(jí)；（4）肝衰竭（TBil 12 mg/dl）+Cre 1.51.9 mg/dl或HE 12級(jí)或1.5 INR2.5ACLF-2級(jí):2個(gè)器官衰竭ACLF-3級(jí): 3個(gè)器官衰竭無無早期:嚴(yán)重消化道癥狀;黃疸進(jìn)行性加深（TBil 171 mol/L或每日上升17.1 mol/L）；出血傾向（30%PTA 40%）；無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭中期:ALT和/或AST快速下降，TBil持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯，20%PTA 30%（或1.9

8、INR2.6），伴有1項(xiàng)并發(fā)癥和/或1個(gè)肝外器官功能衰竭晚期:有嚴(yán)重出血傾向，PTA 20%（或INR 2.6），并出現(xiàn)2個(gè)以上并發(fā)癥和/或2個(gè)以上肝外器官功能衰竭1EASL-ACLF：2011年歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝衰竭協(xié)作組開展了一項(xiàng)多中心、前瞻觀察性隊(duì)列研究Chronic Liver Failure（CLIF）Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis Study，CANONIC研究，據(jù)此提出ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)為ACLF是一種在肝硬化失代償基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，由急性誘因引起的伴隨多器官衰竭合并短期高病死率（28 d病死率15%）的復(fù)雜綜合征。根

9、據(jù)病死率和器官衰竭的數(shù)量將ACLF分為1至3級(jí)，該定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)具有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。然而，該研究對(duì)象主要為酒精性和HCV感染等肝硬化人群，鮮有HBV感染者納入。國內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)，在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)的人群中符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者病死率極高，難以發(fā)揮早期診治作用，因此該標(biāo)準(zhǔn)不適合我國慢性乙型肝炎基礎(chǔ)為主的ACLF患者診斷。2COSSH-ACLF：2013年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院牽頭全國13家著名大學(xué)醫(yī)院肝病中心，首次開展了國際上多中心、前瞻性、大樣本的HBV-ACLF診斷與預(yù)后評(píng)估的中國標(biāo)準(zhǔn)研究，系統(tǒng)闡明了HBV-ACLF患者的臨床特征，并據(jù)此建立了HBV-ACLF診斷的中國標(biāo)準(zhǔn)（COSS

10、H-ACLF），認(rèn)為HBV-ACLF是一種在HBV感染引起的慢性肝?。o論是否發(fā)生肝硬化）基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝功能急性惡化和肝臟或肝外器官衰竭的一組具有短期高病死率的臨床綜合征。該研究首次展示了中國HBV-ACLF患者的多中心大樣本臨床數(shù)據(jù)，證實(shí)HBV-ACLF患者具有許多不同于西方酒精性肝病和脂肪性肝病等人群ACLF患者的獨(dú)特臨床特征，包括患者年齡較輕，器官衰竭以肝臟和凝血功能為主等。新標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了近20%的患者被早期診斷為ACLF，彌補(bǔ)了EASL-ACLF標(biāo)準(zhǔn)不適用于乙型肝炎人群的不足?；谳^好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，EASL-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)制定者Vicente Arroyo教授與Richard Mor

11、eau教授分別在The New England Journal of Medicne和Journal of Hepatology撰文介紹該標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)許多研究也證實(shí)COSSH標(biāo)準(zhǔn)相比于EASL標(biāo)準(zhǔn)在HBV-ACLF診斷具有更高的敏感性與特異性。3APASL-ACLF：2009年亞太肝病學(xué)會(huì)首次提出針對(duì)ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的專家共識(shí)，認(rèn)為ACLF是在既往已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能損傷血清總膽紅素（TBil）5 mg/dl和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）1.5或凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）4

12、0%伴隨4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或肝性腦?。╤epatic encephelopathy，HE）。2014年版增加28 d較高病死率作為定義的一部分。2019年再次更新亞太肝病學(xué)會(huì)ACLF研究共識(shí)（APASL ACLF Research Consortium，AARC）并提出ACLF是一種可逆的綜合征。共識(shí)中對(duì)可逆的解釋為TBil與INR下降、HE或腹水減退，然而缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)。而CANONIC研究采用患者住院期間ACLF等級(jí)變化來定義疾病轉(zhuǎn)歸和評(píng)估病情變化，更加客觀合理。最新的AARC共識(shí)基于長(zhǎng)達(dá)6年的國際多中心研究數(shù)據(jù)庫，其臨床數(shù)據(jù)缺乏多中心統(tǒng)一質(zhì)控和監(jiān)測(cè)，以及國際多中心醫(yī)療計(jì)數(shù)差異均可能導(dǎo)致結(jié)果

13、偏差。與APASL共識(shí)相比，COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)具有更可靠的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)疾病嚴(yán)重程度、病死率、誘因等方面做出了更細(xì)致的闡述。且新共識(shí)中AARC-ACLF評(píng)分仍基于2009年版APASL診斷標(biāo)準(zhǔn)，顯然循證醫(yī)學(xué)的源頭問題，仍是APASL共識(shí)難以得到廣泛認(rèn)可的主要原因。4NACSELD-ACLF：2014年，NACSELD提出感染相關(guān)ACLF（I-ACLF）概念，認(rèn)為I-ACLF是肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)感染且出現(xiàn)2個(gè)器官（腎、腦、呼吸、循環(huán)）衰竭，具有短期（30 d）較高病死率。隨后NACSELD證實(shí)，不論是否合并感染，I-ACLF標(biāo)準(zhǔn)均可以識(shí)別具有短期高病死率的肝硬化患者。由于該標(biāo)準(zhǔn)僅局限于

14、腦、循環(huán)、腎和呼吸等肝外器官衰竭的發(fā)生，不包含肝臟和凝血功能的評(píng)估，且研究人群主要為酒精性和HCV相關(guān)肝硬化患者，國內(nèi)外較少應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)。5中國肝衰竭診療指南：2000年，中國肝病學(xué)界提出了重型肝炎的定義，將重型肝炎按照起病時(shí)間、發(fā)病基礎(chǔ)及病情進(jìn)展速度分為急性、亞急性和慢性重型肝炎。最新的肝衰竭診療指南（2018版）中將ACLF定義為在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，伴或不伴隨肝外器官衰竭。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)將ACLF分為A型（慢性非肝硬化）、B型（代償期肝硬化）和C型（失代償肝硬化）；并將疾病嚴(yán)重程度分為早、中、晚3期。盡管我國肝衰竭診療指南在

15、不斷更新，但仍舊基于專家共識(shí)、缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管東西方學(xué)者針對(duì)急性誘因、慢性肝病基礎(chǔ)和器官衰竭類型等方面難以達(dá)成共識(shí)，但最根本的原因在于病因?qū)W差異，亞太地區(qū)主要為HBV感染人群，而歐美則以酒精性肝硬化人群為主，因此亟需全球多中心、前瞻性、大隊(duì)列研究來揭示ACLF的臨床特征，如誘因、器官衰竭分布和預(yù)后等，從而獲得全球統(tǒng)一的ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。二、ACLF預(yù)后評(píng)估ACLF病情進(jìn)展迅速，早期準(zhǔn)確判斷其預(yù)后結(jié)局可為臨床提供診療方案，改善預(yù)后。Child-Turcotte-Pugh評(píng)分（CTP評(píng)分）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MEL

16、D）評(píng)分和MELD-Na評(píng)分為常用的肝臟評(píng)分，但大量研究表明其判斷ACLF預(yù)后結(jié)局的敏感性和特異性較差。國內(nèi)外學(xué)者基于上述ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立并更新了各標(biāo)準(zhǔn)下ACLF預(yù)后評(píng)分模型，CLIF-C ACLF評(píng)分、COSSH-ACLF評(píng)分、COSSH-ACLF II評(píng)分、APASL-AARC評(píng)分和NACSELD-ACLF評(píng)分（表2）。表2常見ACLF預(yù)后評(píng)分評(píng)分模型評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)分公式預(yù)后判斷CLIF-C ACLFsCLIF-OF評(píng)分（包括肝、凝血、腎、腦、循環(huán)和呼吸功能的判斷）、年齡、白細(xì)胞= 100.33CLIF-OFs + 0.04年齡+0.63ln（白細(xì)胞）-2無COSSH-ACLFsHBV-

17、SOFA評(píng)分（包括腎、腦、循環(huán)和呼吸功能的判斷）、INR、TBil、年齡= 0.741INR + 0.523HBV-SOFA +0.026年齡+ 0.003TBil（mol/L）無COSSH-ACLF IIsINR、HE等級(jí)、中性粒細(xì)胞、TBil、血尿素、年齡= 1.649ln（INR）+ 0.457HE評(píng)分+0.425ln（中性粒細(xì)胞）+ 0.396ln（TBil）+ 0.576ln（血尿素）+ 0.033年齡COSSH-ACLF IIs與28 d/90 d病死率:7分（低風(fēng)險(xiǎn)），8.2%/18.7%78.4分（中風(fēng)險(xiǎn)），49.7%/65.8% 8.4分（高風(fēng)險(xiǎn)），76.3%/87.7%AP

18、ASL-AARCsTBil、Cre、INR、HE等級(jí)、血乳酸無APASL-AARCs與ACLF等級(jí):57分/ACLF-1級(jí)810分/ACLF-2級(jí)1115分/ACLF-3級(jí)NACSELD-ACLFsHE等級(jí)、腎臟替代治療、機(jī)械通氣、平均動(dòng)脈壓無 2個(gè)器官衰竭的30 d病死率:41%注：ACLF：慢加急性肝衰竭；HBV：乙型肝炎病毒；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；TBil：總膽紅素；HE：肝性腦??；Cre：血肌酐1CLIF-C ACLF評(píng)分：2013年，EASL在SOFA評(píng)分基礎(chǔ)上提出CLIF-SOFA評(píng)分，同時(shí)采用INR和Western-Haven HE評(píng)分來評(píng)估凝血和神經(jīng)系統(tǒng)功能，增加了評(píng)估肝臟相

19、關(guān)疾病各器官損傷程度的適用性；2014年，依據(jù)CANONIC研究大隊(duì)列數(shù)據(jù)分析結(jié)果，在保持預(yù)測(cè)性能不變的前提下對(duì)CLIF-SOFA評(píng)分進(jìn)行了優(yōu)化，建立了CLIF-OF評(píng)分。同時(shí)分析發(fā)現(xiàn)年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)是ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立了CLIF-C ACLF評(píng)分= 100.33CLIF OFs + 0.04年齡+ 0.63ln（WBC）-2，該評(píng)分評(píng)估了6大重要器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸、循環(huán)）情況，提高了判斷預(yù)后的準(zhǔn)確性。2COSSH-ACLF評(píng)分：2013年，中國重型乙型病毒性肝炎研究小組通過分析COSSH多中心、前瞻性、大樣本臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CLIF SOFA，年齡，INR和TB

20、il是預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者28 d病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立了不包括肝臟和凝血衰竭評(píng)估的HBV-SOFA評(píng)分，簡(jiǎn)化了CLIF SOFA的應(yīng)用。同時(shí)建立了適用于HBV-ACLF患者的COSSH-ACLF評(píng)分= 0.741INR + 0.523HBV-SOFA + 0.026年齡+ 0.003TBil（mol/L）。COSSH-ACLF評(píng)分較目前常用的預(yù)后評(píng)分（CLIF-C ACLF評(píng)分、MELD和MELD-Na等）具有更高的預(yù)后敏感度和特異性，經(jīng)國內(nèi)外大量學(xué)者驗(yàn)證，COSSH-ACLF評(píng)分是預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后的最佳評(píng)分模型。3COSSH-ACLF ACLF II評(píng)分：為了簡(jiǎn)化臨

21、床應(yīng)用，2021年，COSSH研究組利用COSSH前瞻、開放性大隊(duì)列2 409例臨床數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)年齡、HE評(píng)分、TBil、INR、血尿素和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為HBV-ACLF患者28 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立COSSH-ACLF II評(píng)分。盡管COSSH-ACLF評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分全面評(píng)估了6大重要器官衰竭的嚴(yán)重程度，但仍基于復(fù)雜的器官衰竭評(píng)分。相比于COSSH-ACLF評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分，基于臨床實(shí)測(cè)值的COSSH-ACLF II評(píng)分極大簡(jiǎn)化了臨床計(jì)算和評(píng)估，且具有高靈敏度和特異性，利于臨床醫(yī)生的床旁應(yīng)用。4APASL-AARC評(píng)分：2019年，APASL A

22、CLF研究小組通過分析1 402例符合APASL定義的ACLF患者臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TBil，HE等級(jí)，INR，乳酸和肌酐為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)此突出AARC-ACLF評(píng)分。該評(píng)分總分為515分，其中57分為I級(jí)，810分為II級(jí)，1115分為III級(jí)。但由于分析獲得該評(píng)分的臨床數(shù)據(jù)為APASL ACLF隊(duì)列，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和預(yù)后準(zhǔn)確性仍具有較大的爭(zhēng)議，使得該評(píng)分難以被廣泛接受。5NACSELD-ACLF評(píng)分：2018年NACSELD提出NACSELD-ACLF評(píng)分，通過判斷腦、腎、呼吸和循環(huán)等4個(gè)器官的衰竭程度來進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，出現(xiàn)2個(gè)及以上器官衰竭作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。該評(píng)分系統(tǒng)只限于肝硬化患者出

23、現(xiàn)腦、循環(huán)、腎及呼吸等4個(gè)器官衰竭，缺乏年齡、TBil、INR和白細(xì)胞等ACLF預(yù)后相關(guān)臨床指標(biāo)，故適用范圍較窄。綜上所述，在COSSH-ACLF診斷中國標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，基于6個(gè)臨床實(shí)測(cè)值創(chuàng)建的COSSH-ACLF II評(píng)分系統(tǒng)極大簡(jiǎn)化了臨床醫(yī)生的床旁應(yīng)用，為HBV-ACLF的早期診斷與預(yù)警預(yù)測(cè)提供新的策略。侯金林教授評(píng)述：COSSH評(píng)分系統(tǒng)基于大樣本、多中心的前瞻性臨床研究，且研究人群為慢性乙型肝炎患者，可能成為判斷我國ACLF患者預(yù)后的最佳預(yù)后模型。三、ACLF發(fā)病機(jī)制ACLF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，鑒于東西方ACLF患者病因、誘因和臨床特征等異同，其發(fā)病機(jī)制亦不完全一致。1系統(tǒng)性炎癥

24、反應(yīng)：酒精性肝病相關(guān)ACLF（alcoholic liver disease-related ACLF，ALD-ACLF）患者中，由細(xì)菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征是ACLF發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。歐洲CANONIC研究證實(shí)，ALD-ACLF患者具有更高水平的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等，并證實(shí)了白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后密切相關(guān)；循環(huán)系統(tǒng)中的促炎因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8，以及抑炎因子如IL-10等水平較肝硬化失代償期明顯升高，是ALD-ACLF的特征性改變。該研究小組發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染作為ACLF的首要誘因，通過病原相關(guān)分子模式（pathogen-associ

25、ated molecular patterns，PAMP）引起體內(nèi)固有免疫系統(tǒng)過度激活、抗炎和促炎調(diào)節(jié)失衡，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終引起肝臟和肝外器官衰竭。然而，該假說僅是基于小通量的29個(gè)已知炎癥因子、臨床常規(guī)生化指標(biāo)及研究者的主觀臆測(cè)建立的，雖有一定的臨床價(jià)值，卻無法全面描述ACLF復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制;且研究主要基于酒精性肝硬化人群，其病因基礎(chǔ)、誘因以及臨床進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸與東方HBV-ACLF人群存在顯著差異。2HBV激活引起的免疫-代謝紊亂：2021年，為系統(tǒng)闡明HBV-ACLF患者發(fā)病機(jī)制，COSSH研究組利用COSSH-ACLF中國標(biāo)準(zhǔn)研究的多中心、前瞻性、開放性大隊(duì)列

26、生物樣本庫，納入ACLF、前ACLF、肝硬化、慢性乙型肝炎與正常對(duì)照等5組共400例外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組研究。發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF發(fā)病機(jī)制與西方酒精性肝病、丙型肝炎等人群ACLF的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)機(jī)制不同，HBV-ACLF的發(fā)生發(fā)展主要與病毒、免疫、炎癥、凋亡、代謝、凝血、纖維化等生物學(xué)途徑密切相關(guān)。在疾病進(jìn)展過程中，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、炎癥、樹突狀細(xì)胞等天然免疫相關(guān)信號(hào)顯著上調(diào)，T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等適應(yīng)性免疫相關(guān)信號(hào)顯著下調(diào)；與此同時(shí)，自噬、膽固醇、氨基多糖生物合成、過氧化物酶體增殖物激活受體等代謝信息失衡，故HBV惡化引起的固有免疫激活、適應(yīng)性免疫抑制和代謝失衡是HBV-ACLF發(fā)生發(fā)展及