分析計(jì)劃對策計(jì)劃學(xué)驗(yàn)證確認(rèn)管理學(xué)習(xí)規(guī)程

1、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)部門：質(zhì)量部標(biāo)題：剖析方法學(xué)考證及確認(rèn)管理規(guī)程草擬人：審查人：同意人：日期：日期：日期：編號(hào)：前版編號(hào)：新增頁數(shù)：9JSMS-QC-020-00履行日期：下次審查日期：頒發(fā)部門：質(zhì)量部2014年8月1日2016年8月1日目的:擬訂剖析方法學(xué)考證及確認(rèn)的管理規(guī)程。范圍:合用于剖析方法學(xué)的考證及確認(rèn)。責(zé)任:QC檢測員，QC主管。內(nèi)容：方法考證方法考證就是依據(jù)查驗(yàn)項(xiàng)米的要求，早先設(shè)置必定的考證內(nèi)容和考證標(biāo)準(zhǔn)要求，并經(jīng)過設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來考證所采納的剖析方法是都切合查驗(yàn)項(xiàng)目的要求。方法考證的一般原則往常狀況下，剖析方法需進(jìn)行方法考證。關(guān)于僅需依如實(shí)驗(yàn)室平時(shí)測試操作步驟即可測定的查驗(yàn)項(xiàng)目不需要

2、進(jìn)行考證，如外觀、崩解時(shí)限、密度、重量、pH值、灰分、裝量等。方法學(xué)考證的內(nèi)容應(yīng)依據(jù)查驗(yàn)項(xiàng)目的要求，聯(lián)合所采納剖析方法的特色確立。同一剖析方法用于不一樣的查驗(yàn)項(xiàng)目會(huì)有不一樣的考證要求。需要考證的查驗(yàn)項(xiàng)目查驗(yàn)項(xiàng)目是為控制藥質(zhì)量量，保證藥品安全有效而設(shè)定的測試項(xiàng)目，依據(jù)查驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)定目的和考證內(nèi)容的不一樣要求，需考證的查驗(yàn)項(xiàng)目分為四類：鑒識(shí)試驗(yàn)；雜質(zhì)的限度檢查；雜質(zhì)的定量測定；含量測定，包含原料藥或制劑中有效成分的含量，制劑中其余成分（如防腐劑等）的含量，溶出度與開釋度等檢查中的溶出量。以及含量均勻度。除此以外還有一些物理項(xiàng)目的檢測如粒徑散布、旋光度、熔點(diǎn)和硬度，其要求與其余查驗(yàn)項(xiàng)目有所不一樣，往

3、常其剖析方法考證應(yīng)有不一樣的要求。鑒其余目的在于判斷被剖析物是目標(biāo)化合物，而非其余物質(zhì)。用于鑒其余剖析方法要求擁有較強(qiáng)的專屬性和耐用性。雜質(zhì)檢查主要用于控制主成分不測的雜質(zhì)，如無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)等。雜質(zhì)檢查分為限度檢查和定量測定這兩部分。用于限度檢查的剖析方法考證重視專屬性、檢測限和耐用性。用于定量測定的剖析方法考證重申專屬性、正確度、精準(zhǔn)度、線性、范圍、定量限和耐用性。含量測定瞄正確度要求較高，所以所采納的剖析方法要求擁有必定的專屬性、正確度和線性要求。中國藥典2010年版中規(guī)定了不一樣的查驗(yàn)項(xiàng)目需要考證不一樣的內(nèi)容，詳見表一：表一考證項(xiàng)目和考證內(nèi)容查驗(yàn)項(xiàng)目考證內(nèi)容鑒識(shí)雜質(zhì)測定含量測定定量限

4、度正確度否是否是精細(xì)度重復(fù)性否是否是中間精細(xì)否是*否是*度專屬性*是是是是檢測限否是*是否定量限否是否否線性否是否是范圍否是否是耐用性是是是是備注：*：已有重現(xiàn)性考證，不需考證中間精細(xì)度；*：如一種方法不夠?qū)?，可由其余剖析方法予以增補(bǔ)；*：視詳細(xì)狀況予以考證；“是”代表該項(xiàng)內(nèi)容需要考證，“否”代表該項(xiàng)內(nèi)容不需要考證。方法考證內(nèi)容正確度正確度系指用該方法測定的結(jié)果與真切值或參照值靠近的程度。一般用回收率表示。正確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。（1）考證方法正確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)成立，起碼用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評論。比如，設(shè)計(jì)3個(gè)不一樣濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測定。正確度是定量測定的必

5、需條件，所以含量測定、雜質(zhì)定量測定均需考證正確度。原料藥與制劑所用的詳細(xì)方法見表二。表二正確度考證方法查驗(yàn)項(xiàng)原料藥制劑備注視方法1：用已知純度方法1：用含已知被測物的比較品或供試品的各組分混淆物進(jìn)行測進(jìn)行測定定方法2：用本法所得方法：如不可以獲取制劑結(jié)果與已知正確的的所有組分，可向制劑含量測中加入已知量的被測物另一方法測定結(jié)果定進(jìn)行測定進(jìn)行比較方法3：用本法所得的結(jié)果與已知正確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比如該剖析方法已經(jīng)測試并求出精細(xì)度、線性和專屬性，在正確度也可介紹的狀況下，正確度可不用再做較方法1：可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)在不可以測得雜質(zhì)進(jìn)行測定降解產(chǎn)物的響應(yīng)方法2：假如不可以獲取

6、雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用因子或不可以測得雜質(zhì)的本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較，對應(yīng)原料藥的響定量測如藥典方法或經(jīng)過考證的方法應(yīng)因子。應(yīng)明確單定個(gè)雜質(zhì)的雜質(zhì)總量詳單與主成分的重量比（%）或面積比（%）比如：測定含量的正確度，按標(biāo)示的80%，100%和120%配制三個(gè)濃度的溶液，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測定。依據(jù)測定結(jié)果與配制濃度計(jì)算出均勻回收率以及相對標(biāo)準(zhǔn)誤差。（2）數(shù)據(jù)要求需報(bào)告已知加入量的回收率（%），或測定結(jié)果均勻值與真切值之差及相對標(biāo)準(zhǔn)誤差或可信限。精細(xì)度精細(xì)度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的靠近程度。精細(xì)度一般用誤差、標(biāo)準(zhǔn)誤差或相對標(biāo)

7、準(zhǔn)誤差表示。精細(xì)度與正確度不一樣。精細(xì)度表現(xiàn)了多次重復(fù)測定同一被剖析物時(shí)各測定值之間的靠近程度，但它不可以表達(dá)與已成立的真切值或許參照值之間的切合程度，后者由正確度來測定。經(jīng)過一系列的測定值，能夠獲取優(yōu)秀的精細(xì)度，可是因?yàn)樗闷饰龇椒ù嬖诘恼`差，所得的均勻值不必定與真切值或參照值符合，在這類狀況下，需要改正方法以除去誤差。（1）考證方法精細(xì)度可從重復(fù)性、中間精細(xì)度、重現(xiàn)性三個(gè)層次觀察。詳見表三。表三精細(xì)度考證方法名稱定義考證方法在同樣條件下，由在規(guī)定范圍內(nèi)，起碼用9個(gè)測定結(jié)果進(jìn)行評重復(fù)同一個(gè)剖析人員測價(jià)。比如，設(shè)計(jì)3個(gè)不一樣濃度，每個(gè)濃度各定所得結(jié)果的精細(xì)分別制備3份供試品溶液或?qū)⑾喈?dāng)于100

8、%濃性度成為重復(fù)性度水平的供試品溶液，用起碼測定6次的結(jié)果進(jìn)行評論在同一實(shí)驗(yàn)室，不為觀察隨機(jī)改動(dòng)要素對精細(xì)度的影響，應(yīng)設(shè)中間同時(shí)間由不一樣剖析計(jì)方案進(jìn)行中間精細(xì)度試驗(yàn)。改動(dòng)要素為不人員用不一樣設(shè)施測同日期、不一樣剖析人員，不一樣設(shè)施精細(xì)定結(jié)果之間的精細(xì)度度，成為中間精細(xì)度不一樣實(shí)驗(yàn)室之間由法定標(biāo)準(zhǔn)采納的剖析方法或在不一樣實(shí)驗(yàn)室之重現(xiàn)不一樣剖析人員測定間進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。例結(jié)果之間的精細(xì)如成立藥典剖析方法時(shí)，經(jīng)過共同查驗(yàn)得出性度，成為重現(xiàn)性重現(xiàn)性結(jié)果。共同查驗(yàn)的目的、過程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記錄在草擬說明中，應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗(yàn)用的樣品自己的質(zhì)量均勻性和儲(chǔ)存運(yùn)輸中的環(huán)境影響要素，免得影響

9、重現(xiàn)性結(jié)果（2）數(shù)據(jù)要求均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)誤差、相對標(biāo)準(zhǔn)誤差和可信限。專屬性專屬性系指在其余成分（如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采納的方法能正確測定出被測物的特征。往常，鑒識(shí)反響、雜質(zhì)檢查、含量測定均應(yīng)觀察其專屬性。如一種方法不夠?qū)?，可由其余剖析方法予以增補(bǔ)。比如檢測擁有旋光特征的活性物質(zhì)，除采納非手性薄層色譜法或高效液相色譜法外，還應(yīng)增添旋光度的檢查?？甲C方法見表四。表四專屬性考證方法查驗(yàn)項(xiàng)概括考證方法備注目鑒識(shí)試驗(yàn)用專屬性要求證明其能與可能共存的物對與藥質(zhì)或構(gòu)造相像化合物劃分品，輔料鑒識(shí)試于確認(rèn)被測含被測成分的供試品呈正反響，而不含不得擾亂驗(yàn)成分切合其被測成分的供試品以及構(gòu)造相像或組

10、其有效成特色分中分的鑒識(shí)作為純度檢方法1：在雜質(zhì)可獲取的狀況下，可向色譜法和查，所采納試驗(yàn)中加入必定量的雜質(zhì)，觀察雜質(zhì)與其余分別的剖析方法共存物質(zhì)能獲取分別和檢出，并擁有適方法，應(yīng)應(yīng)保證可檢當(dāng)?shù)恼_度與精細(xì)度附代表性雜質(zhì)測出被分許物方法2：在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不恩能獲取圖譜，以定（包中雜質(zhì)的含的狀況下，專屬性可經(jīng)過測定含有雜質(zhì)說明方法括限度量測定，如或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個(gè)已考證的的專屬檢查和有關(guān)物質(zhì)、方法或藥典方法比較結(jié)果?；?qū)υ嚇佑眯?，并?yīng)定量測重金屬、有強(qiáng)光照耀、高溫、高濕、酸（堿）水解注明諸成定）機(jī)溶劑等?；蜓趸姆椒ㄟM(jìn)行加快損壞，以研究可分在途中所以雜質(zhì)檢能的降解產(chǎn)物和降解門路，并比較

11、損壞的地點(diǎn)，查要求剖析前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)。必需時(shí)可采納二色譜法的方法有必定極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進(jìn)行峰純度分別度應(yīng)的專屬性檢查切合要求含量測含量測定的方法1：在雜質(zhì)可獲取的狀況下，可向定目的是獲取試樣中加入雜質(zhì)或輔料，觀察測定結(jié)果試樣中被分能否受擾亂，并可與未知雜質(zhì)和輔料析物的含量的試樣比較測定結(jié)果。測定或效價(jià)方法2：在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不可以獲取的正確結(jié)果狀況下，專屬性可經(jīng)過測定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個(gè)已考證的方法或藥典方法比較結(jié)果?；?qū)υ嚇佑脧?qiáng)光照耀、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化的方法進(jìn)行加快損壞，用兩種方法進(jìn)行含量測定，比較測定結(jié)果。必需時(shí)可采納二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測進(jìn)行峰純

12、度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其余成分檢測限檢測限（LOD或DL）系指試驗(yàn)中的被測物能夠被檢測出的最低量。藥品的雜質(zhì)測定，應(yīng)經(jīng)過測試確立方法的檢測限。（1）考證方法（表五）表五雜質(zhì)測定檢測限考證方法檢測項(xiàng)目考證方法方法1：非儀器剖析目視法雜質(zhì)測定用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能被靠譜地檢測出的最低濃度或量方法2：信噪比法用于能顯示基線噪音的剖析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號(hào)與空白樣品測出的信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算出能被靠譜地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確立檢測限（2）數(shù)據(jù)要求應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。定量限制量限（LOQ或QL）系

13、指試樣中的被測物能夠被定量測定的最低量，其被測結(jié)果應(yīng)擁有必定的正確度和精細(xì)度。雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量測定方法研究時(shí)，應(yīng)確立方法的定量限。（1）考證方法（表六）表六雜質(zhì)定量測定考證方法查驗(yàn)項(xiàng)目考證方法雜質(zhì)定量測信噪比法：一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的定量確立定量限線性線性是指在設(shè)計(jì)的測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被測物的濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線性是定量測定的基礎(chǔ)，波及定量測定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量測定和含量測定均需考證線性。（1）考證方法應(yīng)在規(guī)定的測定范圍內(nèi)測定線性關(guān)系?？捎靡粌?chǔ)備液經(jīng)精細(xì)稀釋，或分別精細(xì)稱樣，制備一系列供試樣品的方法進(jìn)行測定，起碼制備5個(gè)濃度的供試樣品每個(gè)濃度各一份，

14、每份供試樣品測定3次，以測得的響應(yīng)信號(hào)作為被測物濃度的函數(shù)作圖，察看能否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必需時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)字變換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算。（2）數(shù)據(jù)要求應(yīng)列出回歸方程、有關(guān)系數(shù)和線形圖。范圍范圍系指能夠達(dá)到必定的精細(xì)度、正確度和線性，測試方法使用的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍應(yīng)依據(jù)剖析方法的詳細(xì)應(yīng)用和線性、正確度、精細(xì)度結(jié)果和要求確立，要求見線性內(nèi)容。耐用性耐用性系指測定條件有小的改動(dòng)時(shí)，測定結(jié)果不收影響的承受程度，為使方法可用于慣例查驗(yàn)供給依照。方法確認(rèn)合用范圍合用于：物料和產(chǎn)品中不需要進(jìn)行考證的查驗(yàn)方法以及藥典方法和其余已考證的法定標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過方法確認(rèn)來證明方法在本實(shí)驗(yàn)室條件

15、下的合用性。不合用于：實(shí)驗(yàn)室平時(shí)測試操作步驟不需要進(jìn)行方法確認(rèn)，比如（包含但不限于）干燥失重、熾灼殘?jiān)?。各樣濕法化學(xué)步驟如酸值和檢定的儀器方法如pH計(jì)，除非有特別要求。確認(rèn)方法關(guān)于方法確認(rèn)，往常采納以下兩種方式：方式一：由亮膜查驗(yàn)人員分別獨(dú)立對同一批產(chǎn)品進(jìn)行查驗(yàn)（如可能，使用不一樣儀器），比較兩人的檢測結(jié)果來證明方法在本實(shí)驗(yàn)室（人員，剖析儀器、試劑等）的合用性。方式二：依據(jù)考證目的和評估結(jié)果選擇有關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行確認(rèn)，如表七（僅供參照）。表七查驗(yàn)項(xiàng)目確認(rèn)內(nèi)容示例查驗(yàn)項(xiàng)目正確精細(xì)專屬檢測定量線性范圍耐用度度性限限性鑒識(shí)（HPLC法）否否可能否否否否否原有關(guān)物質(zhì)否否否可能是否是料否（HPLC法）藥含量測定否否否可能可能否否否HPLC法）鑒識(shí)（HPLC法）否否是否否否否否制溶出度可能是是否可能否否否劑有關(guān)物質(zhì)可能是是否是否否否含量測定可能是是否否否否否備注：“是”代表該項(xiàng)類容需要確認(rèn)，“否”代表該項(xiàng)內(nèi)容不需要確認(rèn)。“可能”代表該項(xiàng)內(nèi)容需依據(jù)實(shí)質(zhì)狀況評論確立。方法考證、方法確認(rèn)的管理公司一定擬訂方法考證、方法確認(rèn)的操作規(guī)程，應(yīng)涵蓋范圍，方案的草擬、審批和同意，方案的實(shí)行，報(bào)告的草擬、審批和同意，以及文件的管理等方面內(nèi)容。方案的準(zhǔn)備在方法考證、方法確認(rèn)前，一定依照操作規(guī)程進(jìn)行方案的草擬、審批和同意。關(guān)于方案，有以下要求：詳盡描繪被履行程序；明確規(guī)定被測參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)；明