毒理學基礎知識點

1、劑量效應關系：表示化學物質的劑量與個體中發(fā)生的量反響強度之間的關系。曲線根本類型是 S 形曲線。 表示化學物質的劑量與某一群體中質反響發(fā)生率之間的關系。 替代法又稱“3R”法：優(yōu)化試驗方法和技術，削減受試動物的數(shù)量和苦痛，取代整體動物試驗的方法。毒作用的類型：速發(fā)性或遲發(fā)性作用；局部或全身作用；可逆或不行逆作用；超敏反響 特異質反響。急性毒作用帶Zac=LD50/Limac。 亡的危急性大；反之，則說明引起死亡的危急性小。慢性毒作用帶Zch=Limac/Limch Limch性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危急性小。選擇性毒性：水平：可發(fā)生在物種之間、個體內易感器官為靶器官和群體內緣由異；不同

2、組織器官對化學物質所致?lián)p害的修復力量的差異。件就可能影響毒效應。ADME 過程：吸?。菏峭庠椿瘜W物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程中最終一個重要環(huán)節(jié)。毒理學爭辯方法的優(yōu)缺點：流行病學爭辯：優(yōu)：真實的暴露條件；在各化學物 2 倍以上；測定指標較粗。受控的臨床爭辯：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在50)體內試驗：優(yōu)：易于把握體外試驗：優(yōu)：影響因素少，易于不能作為毒性評價和危急性評價的最終依據(jù)；難以觀看慢性毒作用。藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿： 引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的P 物質的釋放；環(huán)磷酰胺： 致癌變作用。

3、常用的致突變試驗：細菌回復突變試驗Ames 試驗、微核試驗、染色體畸變分析、姐妹染色單體交換試驗SCE、果蠅伴性隱性致死試驗、顯性致死試驗、程序DNA傳統(tǒng)致畸試驗要點準方法，動物首選大鼠小鼠和家兔，可以作為致畸試驗陽性比照物的是維生A、敵枯雙、五氯酚鈉。微核試驗 MNT：原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而喪失故稱微核。檢測的終點：染色體或染色單體的損傷；紡錘絲的損傷。能否訂正或補償突變體所攜帶的突變轉變，推斷其致突變性。有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長轉變，構造特別，功能缺陷。致突變試驗的遺傳學終點：DNA 完整性的轉變 DNA 重排或交換 DNA通過試驗測定毒物的致死

4、劑量以及其他急性毒性參數(shù)，LD50步評價毒物對機體的毒作用效應特征、靶器官、劑量-反響關系和對人體產生所供給接觸劑量設計依據(jù)；供給毒理學機制爭辯的初步線索。急性毒性試驗方法的要點生的中毒效應。應較小。染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，3010g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過 5g/100g 飼料，否則會影全都，一般在每日上午進展，給藥后喂食。經呼吸道染毒：通常每日 2-6h， 1h，8h6h，每周替代。及其他。靜式與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點：境。受試物亞慢性毒性效應譜，毒作用特點和毒作用靶器官.觀

5、看受試物亞慢性毒性作用的可逆性.為慢性毒理試驗的劑量設計和觀看指標供給依據(jù).為在差異，為受試物毒性機制爭辯和將爭辯結果外推到人供給依據(jù)。五種類型毒性相互作用化合物單獨對機體所產生效應的算術總和.獨立作用：當兩種或兩種以上外源間生理關系較為不親熱，此時各外源化合物的毒性效應表現(xiàn)為各自的毒性效應.兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產生的總毒性效應大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應總和，即毒性增加.增加作用：一種化合物對某些器官加強作用.拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化合物單獨毒性效應的總和。終毒物的四種類型帶局部或全部正電荷機制。靶分子反響的類型互作用。

6、共價結合：親電子劑以共價結合方式與靶分子結合。去氫反響：自酶促反響。：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，安康，未曾交180220g1825g22.5kg；動物的性別是雌雄各半。致突變作用的類型及其后果：基因突變：1.依據(jù)基因構造的轉變分類：包括堿基置換轉換、顛換、移碼突變插入或缺失和大段損傷。末端缺失、中間缺失；重復；倒位臂內倒位、臂間倒位；易位。后果：產生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。染色體數(shù)目轉變基因組突變。后果：對于人類， 多倍體大多不能存活。生殖細胞突變和體細胞突變的后果：生殖細胞：致死性突變顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡；非致死性突變顯性遺

7、傳：雜合子就消滅體細胞：癌變體細胞突變是細胞癌變的重要根底的主要表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。生長轉變：生長緩慢，胎兒生長2 個標準差。構造生理、生化、免疫、行為、智力等方面的特別。DNADNADNADNA3.堿基切除修復：DNA 糖基酶，AP 內切酶、聚合酶、連接酶。4.錯配修復：識別5.鏈斷裂，機體啟動兩種修復為無誤交聯(lián)修復和易誤交聯(lián)修復。遺傳毒理學試驗成組應用的原則：一組牢靠的 試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。通常的試驗材料有病毒、細菌、真菌、培育的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應包括真核和原核

8、兩個系統(tǒng)。體內試驗與體外試驗協(xié)作。外源化合物的致突變的類型：1.基因突變，指基DNA置換和移碼突變兩種類型。2.染色體畸變，指染色體構造的轉變，它是指遺傳物質大的轉變，染易位。3.染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或削減一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。IARC 對化學致癌物的分類：組 1：對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。組2A：對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對非致癌物。化學致癌的三個過程及主要特征：引發(fā)、促長、 進展三個階段。引發(fā)階段：不行逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學上無法識別；對外

9、源性化學物質內源性在基因表達和細胞水平上有可逆性；持續(xù)給 以促長劑才可維持促長細胞群；對年輕、飲食 和激素因子敏感；劑量-反響關系顯示有可測閾值和最大作用。進展階段：生長速度快； 化學致癌物的分類：依據(jù)化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：遺傳毒性致癌物，其中又可 分為直接致癌物不需代謝活化而與親核分子共 價結合為加合物和間接致癌物需經代謝活化 才有致癌作用；非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質 過氧化物酶體增生劑 細胞毒物；暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類動物致癌試驗選擇的特點：動物選擇：物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年

10、動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。動物數(shù)量：每組雌雄至少 501003 個染毒劑量組1MTD；中劑量：閾劑量組，高劑量1/21/3按等比級數(shù)下推；低劑量：無作1/21/3。試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一1.52 年。主要表現(xiàn)稱為著床前喪失。器官形成期：著床后孕體即 進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表 現(xiàn)以構造畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生 長緩慢。該期是發(fā)生構造畸形的關鍵期，也稱致 畸敏感期。胎兒期：胎兒期外源化學物的不良 作用主要表現(xiàn)為生長緩慢、特異的功能障礙、經 胎盤致癌和偶見死胎。圍生期：和誕生后的發(fā) 育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時

11、期。研 究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經行為發(fā)育特別和 兒童期腫瘤。發(fā)育毒性作用的特點：致畸作用敏感期是器官發(fā)反響曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。常用的發(fā)育毒性替代試驗：體外初篩試驗： 大鼠全胚胎培育；胚胎細胞微團培育；小鼠胚胎干細胞試驗。體內初篩試驗。四階段毒理學安全性評價的主要內容及目的：第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主LD50LC50，對受試物的急性毒性進展分級，為其他試驗的劑量設計供給參數(shù)，依據(jù)毒作用的性質、特點推想靶器官。與皮膚、眼接遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物屢次致畸試驗。第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質和靶器官，初步估量 LOAELNOAEL，推測對人體安康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇供給參考依據(jù)。生殖毒性試驗觀看對生殖是否有影響。毒動學試驗LOAEL，推斷參考依據(jù)。外源性化學物危急度評定的主要步驟：危害識 別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或亞人群固有 定性角度危害表征劑量-反響評定：定性或定量地描述具有引起有害作用力量的某因