2020年肺癌靶向治療進(jìn)展年終盤點(diǎn)

1、2020年肺癌靶向治療進(jìn)展年終盤點(diǎn)盡管受新冠肺炎疫情影響，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌 領(lǐng)域重大線下會(huì)議均被取消，但是，本年度仍有眾多重磅硏究對(duì)外公 布硏究結(jié)果。筆者就今年肺癌領(lǐng)域靶向治療進(jìn)展進(jìn)行盤點(diǎn)，與同行一 起分享。01 EGFR 通路1開疆拓土，關(guān)口前移靶向治療率先在晚期肺癌的治療中拉開序幕，經(jīng)過10余年的發(fā)展， 靶向治療已經(jīng)成為不可手術(shù)的晚期肺癌的一線優(yōu)先治療策略。近年來， 靶向治療逐漸向中、晚期肺癌邁進(jìn)，因此，術(shù)后輔助治療的相關(guān)硏究 出現(xiàn)了第二個(gè)高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代 表性硏究。今年，幾項(xiàng)硏究均有最新數(shù)據(jù)披露，其結(jié)果喜憂參半。ADJ

2、UVANT硏究首次公布數(shù)據(jù)時(shí)，靶向治療和化療組的中位 DFS分 別為28.7個(gè)月和18.0個(gè)月，接受靶向治療可以將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 40% ,由此靶向治療成為術(shù)后輔助治療的選擇之一。但是，今年ASCO年會(huì)上，ADJUVANT硏究公布了最終OS數(shù)據(jù)，經(jīng)過中位76.9個(gè)月 的隨訪后，靶向治療組和化療組的中位 OS分別為75.5個(gè)月和79.2 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著患者術(shù)后即刻接受2年的靶向治療和先接受標(biāo)準(zhǔn)治療、疾病復(fù)發(fā)后再進(jìn)行靶向治療，這兩種治療模式的療效并不存在本質(zhì)差異。因此，一代 EGFR-TKI在這部分患者中的 合理介入時(shí)機(jī)目前還存在爭(zhēng)議。一代藥物治療雖然失敗了，但三代藥 物的術(shù)后

3、輔助治療卻是“柳暗花明又一村”。 ADAURA硏究探索了三代 藥物在術(shù)后輔助治療中的地位。與 ADJUVANT硏究不同的是，該硏 究允許患者接受化療后入組，同時(shí)治療持續(xù)時(shí)間為3年，并且該硏究納入了 Ib期患者。結(jié)果顯示，奧希替尼將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 83% , 即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。數(shù)據(jù)公布時(shí)，兩組分別有1%和 10%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)。奧希替尼可降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng) 險(xiǎn)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)82%。憑借這一出色的硏究成果，硏究順利登頂新 英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。而患者的最終OS令人期待。2聯(lián)合治療：驚訝與驚喜目前，一代/二代/三代藥物均已經(jīng)有了多款成熟的產(chǎn)品，因此，新藥 的硏發(fā)已過了“初

4、始的狂歡”。如何把現(xiàn)有的治療“武器”通過合理的搭配 和“排兵布陣”以提高療效，則是今年的一個(gè)熱點(diǎn)。前期，筆者團(tuán)隊(duì)發(fā) 起的一項(xiàng)小樣本探索性硏究分析了厄洛替尼聯(lián)合安羅替尼的療效和安 全性。硏究共入組60例患者，25%的患者基線有腦轉(zhuǎn)移，56例患者 組成意向性分析人群。數(shù)據(jù)顯示，全組患者 ORR達(dá)到91.1% , DCR 達(dá)到100% , 20個(gè)月PFS率為56.75%，中位PFS尚未達(dá)到。從初步 公布的數(shù)據(jù)來看，這一治療策略極具前景，這給我們帶來了意外的“驚 喜”。今年ESMO年會(huì)上，我國(guó)學(xué)者公布了一個(gè)相似的組合一一阿帕 替尼聯(lián)合吉非替尼，結(jié)果顯示，聯(lián)合阿帕替尼可將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低30%。目前，兩

5、項(xiàng)硏究的OS數(shù)據(jù)尚未公布，能否將PFS的獲益轉(zhuǎn)化 為OS的獲益令人期待一一與血管靶向聯(lián)合的治療策略中，OS的獲益 往往出乎意料。今年ASCO年會(huì)，NEJ-026硏究公布了最終的OS數(shù) 據(jù)，結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單藥組分別有 25.9%和23.2%的患者在進(jìn)展 后接受奧希替尼作為后線治療，兩組的中位 OS分別為50.7個(gè)月和 46.2 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.00 ; 95%CI : 0.68-1.48 ), 這一結(jié)論與2018年公布的JO25567硏究的數(shù)據(jù)幾乎一致。除了與內(nèi) 科治療聯(lián)合外，與放療等治療聯(lián)合以體現(xiàn)多學(xué)科綜合治療的硏究同樣 帶來了“中國(guó)驚喜”。今年ASCO年會(huì)，我國(guó)學(xué)者帶來

6、的SINDAS硏究 則再次為聯(lián)合局部治療提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合 局部治療的患者，中位PFS達(dá)到20.2個(gè)月，在數(shù)值上已經(jīng)超過了三 代藥物；與單純接受一代藥物治療的患者相比，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 39%。但并不是所有的聯(lián)合都可以成就“佳偶良緣部分強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合并 未帶來預(yù)期效果，某些硏究的結(jié)果甚至令人“驚訝”。今年ESMO年會(huì)，來自日本的學(xué)者公布了奧希替尼士貝伐珠單抗 治療攜帶獲得性T790M突變患者的療效和安全性，結(jié)果令人大跌眼 鏡。硏究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐珠單抗治療將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)提高接近1.5倍，中位PFS在聯(lián)合治療組和單藥奧希替尼組分別為 9.4個(gè)月和13.5個(gè) 月(HR=1.44 ,

7、95%CI : 1.00-2.08 , P=0.20 )，兩組的中位 OS 分 別為未達(dá)到和22.1個(gè)月(P=0.96 )，僅ORR在聯(lián)合治療組更優(yōu)，兩 組分別為68%和54%。此外，也有硏究對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼一 線治療晚期NSCLC患者進(jìn)行了探索。今年5月發(fā)表于JAMA Oncology的一項(xiàng)單臂探索性硏究納入49例患者接受這一治療，患者 的中位PFS僅為19.0個(gè)月，在數(shù)值上并未比奧希替尼單藥的18.9個(gè) 月優(yōu)異。因此，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，三代藥物聯(lián)合貝伐珠單抗似乎并未 展示出預(yù)期的療效，而聯(lián)合化療的FLAURA-2硏究目前正在進(jìn)行中， 從今年ESMO Asia上剛剛公布的前期導(dǎo)入數(shù)據(jù)來

8、看，患者的耐受性 良好，并未出現(xiàn)非預(yù)期的安全性事件。另一款單克隆抗體類的血管靶向藥物一一雷莫盧單抗與奧希替尼聯(lián)合 后線治療攜帶繼發(fā)性T790M突變的患者也開展了硏究。在這項(xiàng)納入 25例患者的I期硏究中，接受全劑量的兩款藥物治療的 ORR為76% , 中位PFS為11個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月的PFS率分別為67%、 50%和20%?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，中位PFS分別為14.7 個(gè)月和10.9個(gè)月?？紤]到這僅僅是一個(gè)小樣本探索性硏究，患者的獲 益還需要進(jìn)一步證實(shí)。02 ALK 通路今年，在ALK通路上最亮眼的是首款三代 ALK-TKI勞拉替尼 一線應(yīng)用的數(shù)據(jù)公布，同時(shí)，國(guó)產(chǎn)二代藥

9、物恩沙替尼的硏究結(jié)果也在 WCLC的會(huì)前會(huì)上對(duì)外披露。從公布的數(shù)據(jù)來看，兩款藥物均展示了 良好的治療效果。今年ESMO年會(huì)上公布的CROWN硏究頭對(duì)頭比較了勞拉替尼和克 唑替尼的療效和安全性。這也是該硏究首次進(jìn)行數(shù)據(jù)披露。該硏究的 主要硏究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的 PFS，勞拉替尼組和克唑替尼組分別為未達(dá)到和9.3個(gè)月，HR=0.28 ；次要硏究終點(diǎn)為硏究者評(píng)估 的PFS，兩組分別為未達(dá)到和9.1個(gè)月，HR=0.21 o兩組3度及以上 不良反應(yīng)發(fā)生率分別為72%和56%。在WCLC會(huì)前會(huì)上公布的eXalt3 硏究數(shù)據(jù)，顯示了國(guó)產(chǎn)二代藥物恩沙替尼的療效，其結(jié)果同樣出色。 在這一硏究中，相較于克

10、唑替尼，恩沙替尼顯示了全方位的優(yōu)勢(shì)，兩 組的中位PFS分別為25.8個(gè)月和12.7個(gè)月；ORR分別為75%和67% ; 顱內(nèi)應(yīng)答率分別為64%和21% ;首次1年顱內(nèi)進(jìn)展率分別為4%和 24%o目前，ALK通路已經(jīng)形成了一代藥物克唑替尼，二代藥物塞瑞 替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代藥物勞拉替尼“三世同堂” 的局面，在靶向治療的加持下，患者的中位 OS超過7年，已率先進(jìn) 入肺癌的“慢病化”管理時(shí)代。但筆者也注意到，小部分患者即使接受 多種靶向治療，其中位OS與整體人群相比仍有較大差距，闡明其中 的分子機(jī)制并優(yōu)化這部分患者的治療策略是未來值得探索的問題。03罕見突變 云開見月明 在EGF

11、R和ALK這兩條通路的競(jìng)爭(zhēng)逐漸白熱化的時(shí)候，針對(duì)少見/罕見突變的硏究迎來突破，并涌現(xiàn)出多款十 分出色的治療藥物。RET 通路Loxo-292和BLU-667是兩款針對(duì)RET重排的靶向藥物，在今年 ASCO年會(huì)上，兩款藥物所展示的療效和安全性數(shù)據(jù)令人印象深刻。 在LIBRETTO-001硏究中，經(jīng)治患者的ORR達(dá)到70%，中位PFS達(dá) 到18.4個(gè)月，1年的PFS率為68%，初治患者的中位PFS目前尚未 達(dá)到。此外，該藥還具有良好的通過血腦屏障的能力，顱內(nèi) ORR達(dá)91% ,中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.1個(gè)月。從療效的數(shù)據(jù)來 看，幾乎和EGFR這條通路上的三代TKI持平。可以說，這部分患

12、者真正迎來了高效、低毒的靶向治療時(shí)代。與此同時(shí)，新一代RET-TKI的耐藥機(jī)制硏究也在同步開展。9月29日發(fā)表于腫瘤學(xué)年鑒的一 項(xiàng)硏究發(fā)現(xiàn)，RET酪氨酸激酶域的二次突變導(dǎo)致了部分患者 RET-TKI 類藥物耐藥，但其突變頻率較低，絕大多數(shù)發(fā)生在G810這個(gè)位點(diǎn)，包括G810S突變及G810C突變等；多數(shù)患者的耐藥機(jī)制為非依賴RET 通路，包括MET擴(kuò)增或KRAS突變。而同期發(fā)表于Clinical Cancer Research的一項(xiàng)硏究則發(fā)現(xiàn)，針對(duì)攜帶MET擴(kuò)增的患者，在RET-TKI 治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合克唑替尼可克服耐藥。MET第14號(hào)外顯子跳躍突變約3-4%的晚期NSCLC患者攜帶ME

13、T第14外顯子跳躍突變。今年， 卡馬替尼、替泊替尼及賽沃替尼這三款極具應(yīng)用前景的藥物公布了療 效和安全性數(shù)據(jù)。GEOMETRY多隊(duì)列硏究探索了卡馬替尼治療這部 分患者的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)治患者和初治患者，卡馬替 尼的ORR分別為41%和68%。中位PFS分別為5.4個(gè)月和12.4個(gè) 月，顯示出了在這部分患者，尤其是初治患者中的較好療效。但是， 在攜帶MET擴(kuò)增的患者中，治療結(jié)果卻并不理想：擴(kuò)增倍數(shù)大于 10 的患者，經(jīng)治和初治患者的ORR分別為29%和40%，均低于預(yù)設(shè)下 限，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為8.3個(gè)月和7.5個(gè)月；擴(kuò)增倍數(shù)為6-9 的患者，ORR為12%;擴(kuò)增倍數(shù)為4-5的患

14、者，ORR為9% ;擴(kuò)增倍數(shù)小于4的患者，ORR為7% ;三組的中位PFS分別為2.7個(gè)月、2.7個(gè)月和3.6個(gè)月。但是，在臨床實(shí)際工作中，MET擴(kuò)增倍數(shù)10 的NSCLC患者比例較低。因此，針對(duì) MET擴(kuò)增的患者，目前還需要 進(jìn)一步探索高效的治療手段。替泊替尼是另一款針對(duì) MET第14號(hào)外 顯子跳躍突變的靶向治療藥物。其硏究數(shù)據(jù)在今年ASCO年會(huì)披露。值得注意的是，盡管該硏究在 ASCO年會(huì)僅僅獲得壁報(bào)展示的機(jī)會(huì)， 但卻力壓眾多口頭匯報(bào)，同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。數(shù)據(jù)顯 示，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS為8.5個(gè)月，基于液體活檢和組織活 檢入組的患者，中位PFS分別為8.5個(gè)月和11.0個(gè)月

15、；35%的患者 停止替泊替尼治療并接受后線治療，中位 OS為17.1個(gè)月。在11例 有腦轉(zhuǎn)移的患者中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的 ORR為55%，反應(yīng)持續(xù) 時(shí)間為9.5個(gè)月，PFS為10.9個(gè)月。因此，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，替泊替 尼具有良好的通過血腦屏障的作用。HER通路插入突變HER2通路的治療近年來少有突破性進(jìn)展，尤其是插入突變更是靶向 治療領(lǐng)域的“老大難”問題。最新的幾項(xiàng)硏究為這條通路的靶向治療帶 來了希望。今年7月，由我國(guó)學(xué)者牽頭的國(guó)產(chǎn)藥物吡咯替尼后線治療 HER2突變的晚期NSCLC的II期硏究發(fā)表于Journal of Clinical Oncology。值得注意的是，該硏究中，部分患者為重

16、度治療的患者， 80%左右的患者攜帶插入突變。盡管如此，全組患者的ORR達(dá)到30% , 中位PFS為6.9個(gè)月,12個(gè)月PFS率為22.5%，中位OS為14.4個(gè) 月,12個(gè)月OS率為69.1% ,為患者帶來了新的治療希望。另外兩款針對(duì)插入突變的藥物 TAK788和波奇替尼的數(shù)據(jù)同樣有所更新。今年ESMO年會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，TAK788治療攜帶20 外顯子插入突變患者的ORR為43%，DCR為86%，中位PFS為7.3 個(gè)月，12個(gè)月PFS率為33%。而在ZENITH20硏究中，波奇替尼單 藥治療這部分患者的ORR為35.1% , DCR為70%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí) 間為5.1個(gè)月，中位PFS為5

17、.5個(gè)月。有CNS轉(zhuǎn)移的患者，ORR也 達(dá)到28.6%。對(duì)于HER1 （即EGFR ）通路的20號(hào)外顯子插入突變，今年ASCO還 報(bào)道了一種“老藥新用”策一奧希替尼加量。該硏究共納入20例患 者，中位治療線數(shù)為2線，基本是重度治療的患者，結(jié)果顯示 ORR 和DCR分別為25%和85%，中位PFS達(dá)到9.7個(gè)月，中位治療持續(xù) 時(shí)間5.7個(gè)月。目前，三代藥物伏美替尼加量、阿法替尼/奧希替尼聯(lián) 合單抗類藥物治療20號(hào)外顯子插入突變的硏究也正在開展。整體來 講，今年針對(duì)少見突變通路的硏究較既往更多，尤其是在RET融合和MET第14號(hào)外顯子跳躍突變這兩條通路。在BRAF、KRAS等通路上， 目前鮮有最新

18、的突破性硏究數(shù)據(jù)。04強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，未必1+1 2盡管聯(lián)合治療在晚期NSCLC的治療中取 得成功，但并非所有的聯(lián)合治療均可以產(chǎn)生 1+1 2的效果。即使在 臨床前硏究中發(fā)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，但未必會(huì)得到臨床硏究數(shù)據(jù)的支持?；?礎(chǔ)硏究發(fā)現(xiàn)，較低的BRCA1基因mRNA水平和厄洛替尼治療后較好 的PFS有關(guān)。因此，從理論上講，一代EGFR-TKI聯(lián)合PARPi可提高 療效。但今年發(fā)表的一項(xiàng)II期臨床硏究卻并不支持這一基礎(chǔ)硏究發(fā)現(xiàn)。 這項(xiàng)名為GOAL的II期隨機(jī)對(duì)照硏究共納入182例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 單藥組和聯(lián)合組的中位PFS分別為10.9個(gè)月和12.8個(gè)月，差異無統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(HR=1.38 , P=0.12

19、4 )，兩組的OS分別為23.1個(gè)月和 23.3個(gè)月，同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除“靶靶聯(lián)合”外，靶向治療與免疫治 療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的結(jié)果同樣令人失望。在 ALK通路，已經(jīng)有 CkeckMate-370等硏究發(fā)現(xiàn)，ALK-TKI聯(lián)合免疫治療并不能提高療 效，且嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是肝臟相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯增加。最新 硏究發(fā)現(xiàn)，在EGFR通路，同樣符合這一規(guī)律。今年10月5日發(fā)表 于British Journal of Cancer的一項(xiàng)硏究探索了吉非替尼聯(lián)合度伐利 尤單抗一線治療攜帶EGFR敏感突變患者的療效和安全性，這項(xiàng)I期、 開放標(biāo)簽的多中心臨床硏究共納入56例患者，給予全劑量?jī)煽钏幬?治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患

20、者的ORR為63.3%，中位PFS為10.1個(gè)月，中 位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月，療效似乎并未顯著提高，但35%的患者 出現(xiàn)肝功能受損并導(dǎo)致治療終止。05其他1高齡人群的治療選擇在臨床試驗(yàn)中，患者往往被嚴(yán)格篩選，雖然內(nèi)部一致性較高，但外部 一致性較差，使得硏究結(jié)果的外推受到一定影響。因此，部分硏究聚 焦于特殊人群的治療，以期為這部分患者的用藥提供依據(jù)。今年5月，JAMA Oncology發(fā)表的一項(xiàng)硏究分析了高齡患者接受減量(100 mg ）厄洛替尼的療效和安全性。這項(xiàng)單臂、II期、前瞻性臨床硏究共 納入80例患者，中位年齡為80歲，超過臨床試驗(yàn)中通常規(guī)定的75 周歲上限。全組患者的ORR為60

21、% , DCR為90%，全組人群的中位 PFS和OS分別為9.3個(gè)月和26.2個(gè)月。安全性方面，14例患者出 現(xiàn)3度及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)，安全性整體可控。這項(xiàng)硏究提示我 們，對(duì)于高齡患者，給予減量的厄洛替尼治療是安全、有效的。2驅(qū)動(dòng)突變陽(yáng)性，免疫治療的大膽嘗試目前觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于驅(qū)動(dòng)突變陽(yáng)性和陰性的患者，其治療策略是迥異 的。但在經(jīng)過多線治療，患者無標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療選擇后，這兩部分患 者的治療則可以出現(xiàn)交叉和重疊，基于此，部分硏究探索了免疫檢查 點(diǎn)抑制劑后線治療攜帶驅(qū)動(dòng)突變患者的療效和安全性，其中具有代表 性的ATLANTIC硏究今年公布了最終的OS數(shù)據(jù)。該硏究是一項(xiàng)開放 標(biāo)簽的II期、開放性、

22、多隊(duì)列臨床硏究，探索了針對(duì)PD-L1抑制劑一 度伐利尤單抗單藥、三線及以后治療晚期 NSCLC患者的療效和安 全性。硏究根據(jù)患者PD-L1表達(dá)水平和驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)分為三個(gè)隊(duì) 列：隊(duì)列1 （ EGFR或ALK陽(yáng)性，PD-L1任意表達(dá)）；隊(duì)列2 （ EGFR 和ALK陰性，PD-L1任意表達(dá)）及隊(duì)列3（ EGFR和ALK陰性，PD-L1 90% ）。今年9月，該硏究最終的OS數(shù)據(jù)發(fā)表于Lung Cancer。 其中，隊(duì)列1更新的數(shù)據(jù)為攜帶驅(qū)動(dòng)突變的患者后線接受免疫治療提 供了前瞻性數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在攜帶驅(qū)動(dòng)突變的患者中，高表達(dá)和低 表達(dá)患者的OS分別為13.3個(gè)月和9.9個(gè)月，6個(gè)月OS率分別為64.8%和69.7% ,12個(gè)月OS率分別為53.3%和40.4% , 24個(gè)月OS率分別為40.7%和14.7%。有趣的是，亞組分析發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突 變的患者OS為16.1個(gè)月，在數(shù)值上優(yōu)于ALK突變組的6.3個(gè)月。這項(xiàng)硏究為攜帶驅(qū)動(dòng)突變，尤其是EGFR敏感突變的患者后線接受免 疫治療提供了依據(jù)。3抗血管生成治療的成與敗ALTER-0302硏究顯示，安羅替尼單藥后線治療晚期 NSCLC患者可以帶來PFS的獲益。ALTER-0303硏究則發(fā)現(xiàn)，安羅替尼帶來的PFS 獲益可以轉(zhuǎn)化為OS