治療藥物監(jiān)測

1、治療藥品監(jiān)測Therapeutic Drug Monitoring治療藥物監(jiān)測第1頁 20世紀70年代發(fā)展起來一項臨床藥學專業(yè)技術(shù)。它以藥品代謝動力學、藥效學理論為基礎(chǔ)，應用當代分析技術(shù)，測定體液藥品濃度，研究藥品濃度與療效和毒性之間關(guān)系，為臨床設(shè)計和調(diào)整給藥方案，實現(xiàn)給藥方案個體化提供依據(jù)。治療藥品監(jiān)測Therapeutic drug monitoring,TDM治療藥物監(jiān)測第2頁本章共分為3節(jié)治療藥品監(jiān)測藥品代謝動力學基礎(chǔ)治療藥品監(jiān)測應用標準治療藥品監(jiān)測與臨床用藥治療藥物監(jiān)測第3頁治療藥品監(jiān)測前提是血藥濃度與藥理作用之間存在確定相關(guān)性。當血藥濃度無法預測藥效強度時，測定血藥濃度便毫無意義。

2、在某種程度上，藥品療效才是臨床藥品治療所關(guān)注真正內(nèi)容。所以，在開展某個TDM項目之前，首先應對其血藥濃度-藥效之間相關(guān)性和影響原因進行分析探討，才能做出深入決定。第一節(jié) 治療藥品監(jiān)測藥品代謝動力學基礎(chǔ)治療藥物監(jiān)測第4頁以劑量指導藥品治療方案制訂存在很大不確定性，會受到很多原因影響。TDM技術(shù)出現(xiàn)，使得按照血藥濃度設(shè)計和調(diào)整給藥方案成為可能，從而增加了藥品治療安全有效性。量效關(guān)系與濃效關(guān)系治療藥物監(jiān)測第5頁大多數(shù)藥品，藥理效應強弱和連續(xù)時間，取決于活性藥品在受體部位濃度維持。不過要直接測定受體部位藥品濃度，樣本采集難度大，不具備臨床可行性。因為血藥濃度與細胞外液及細胞內(nèi)藥品濃度之間存在可逆平衡，

3、普通來說可經(jīng)過測定血藥濃度來間接反應藥品在受體部位濃度。治療藥物監(jiān)測第6頁個體差異、生理病理等原因作用于藥品體內(nèi)過程，對于量效關(guān)系和濃效關(guān)系都有著或大或小影響。 比如藥品制劑方面差異，以及不一樣個體間對藥品吸收、分布、消除差異，都會造成相同劑量給予人體后出現(xiàn)不一樣血藥濃度模式，最終影響到劑量-效應相關(guān)性。治療藥物監(jiān)測第7頁血藥濃度和藥理效應之間存在相關(guān)性，并不意味著簡單百分比關(guān)系，因為各種原因影響，二者之間關(guān)系往往展現(xiàn)出一定復雜特征。臨床用藥時，必須對血藥濃度和效應相關(guān)模型進行了解，加以考慮，才能制訂出正確給藥方案。血藥濃度與藥效學相關(guān)模式治療藥物監(jiān)測第8頁 對于多劑量給藥，在到達穩(wěn)態(tài)情況下，

4、血液中藥品濃度與作用部位濃度達平衡狀態(tài)，這時可用純粹藥效學模型來描述血藥濃度-藥效關(guān)系，包含線性模型對數(shù)線性模型Emax模型或S形Emax模型血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系治療藥物監(jiān)測第9頁描述是體外藥理試驗所觀察到經(jīng)典濃度-效應關(guān)系，可由藥品受體相互作用理論推出，符合大多數(shù)藥品情況。在20%-80%最大效應范圍內(nèi)，效應強度和血藥濃度對數(shù)展現(xiàn)近似線性關(guān)系。此時，能夠經(jīng)過監(jiān)測血藥濃度經(jīng)時改變來預測藥理效應改變規(guī)律。對數(shù)線性模型治療藥物監(jiān)測第10頁對于對數(shù)線性模型無法對最大藥理效應做出預測，伴隨血藥濃度不停升高，藥理效應增加趨勢逐步減小，最終趨向于一個恒定最大值，這種改變是非線性，可用S形Emax模型來

5、描述，更準確擬合藥效隨血藥濃度改變，對于最大藥理效應預測，有效血藥濃度范圍及藥理效應改變幅度等分析含有較大指導意義。S形Emax模型治療藥物監(jiān)測第11頁 藥理效應和血藥濃度之間關(guān)系無法用上述曲線來擬合，而是存在一定滯后現(xiàn)象。 當前在單劑量給藥情況下，藥理效應滯后于血藥濃度最為常見。藥效滯后于血藥濃度治療藥物監(jiān)測第12頁藥品從中央室向處于外周室效應部位分布需要一定平衡時間 效應部位處于血管分布較少、血流慢、流量小周圍室，藥品進入作用部位速度很慢，就需要經(jīng)過一定時間，體內(nèi)濃度才能逐步趨向平衡。這種情況下，就會出現(xiàn)藥理效應滯后于藥品濃度現(xiàn)象。比如地高辛作用部位在心肌，向心肌分布普通需要6小時左右才能

6、到達平衡。藥品間接作用 藥品到達效應部位很快，不過起效慢，這時因為藥品要經(jīng)過間接作用于某一活性介質(zhì)而起效，這種過程需要一定時間，所以血藥濃度改變和藥理效應改變在時間上就可能不一致。滯后現(xiàn)象原因治療藥物監(jiān)測第13頁在治療過程中，各種可知或不可知原因影響著血藥濃度改變，在進行監(jiān)測時，必須充分掌握患者生理、病理、用藥情況等各種資料，仔細分析每種原因?qū)ρ帩舛扔绊?，才能對TDM數(shù)據(jù)結(jié)果作出正確解釋。影響血藥濃度原因有很多，主要來自機體、藥品和外部環(huán)境三個方面。血藥濃度影響原因治療藥物監(jiān)測第14頁劑型和工藝 不一樣劑型、給藥路徑、生產(chǎn)工藝或處方組成，可能造成藥品生物利用度產(chǎn)生較大差異，使得血藥濃度發(fā)生改

7、變。藥品相互作用 聯(lián)適用藥能夠提升療效，降低毒副作用，是臨床藥品治療經(jīng)常采取方式。不過合并用藥可能會產(chǎn)生藥品代謝動力學相互作用，使藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程受到影響。這是在臨床監(jiān)測過程中對血藥濃度影響最復雜原因，應在TDM中引發(fā)重視。藥品原因治療藥物監(jiān)測第15頁生理 不一樣年紀，尤其是新生兒和老人對藥品處置往往與成年人有區(qū)分。 性別差異對藥品動力學在某種程度上也有影響。女性在妊娠、分娩和哺乳期對一些藥品反應含有一定特殊性。病理 各種疾病狀態(tài)都可能對藥品動力學特征產(chǎn)生影響，其中影響較大包含：肝臟疾患、腎功效損傷、心臟疾病、甲狀腺疾病及胃腸道功效失常等。遺傳生活習慣 遺傳多態(tài)性（poly

8、morphis）對血藥濃度影響已日益引人注意，它包括到藥品體內(nèi)過程各個步驟，包含與藥品轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白、藥品作用受體以及藥品代謝酶系等。機體原因治療藥物監(jiān)測第16頁生活習慣 吸煙、飲食等對血藥濃度影響也很大。研究表明煙草中含有多環(huán)芳烴化合物及尼古丁能誘導肝臟P450酶，使其活性增高，加緊藥品代謝速度。各種生活習慣對藥品動力學過程影響還有待深入研究。 治療藥物監(jiān)測第17頁污染 工作環(huán)境中長久接觸一些化學物質(zhì)會對藥品體內(nèi)過程產(chǎn)生影響。比如鉛中毒可抑制肝藥酶活性，減慢藥品代謝。生理節(jié)律 與藥品轉(zhuǎn)運相關(guān)許多生理功效，如心排出量、肝腎血流量、各種體液分泌速度計pH、胃腸運動等都存在著近日節(jié)律或其它周期生理節(jié)

9、律，這就使許多藥品一個或幾個藥品代謝動力學參數(shù)隨之展現(xiàn)出對應節(jié)律性，從而影響血藥濃度改變模式。環(huán)境原因治療藥物監(jiān)測第18頁只有正確TDM工作才可認為臨床提供客觀、有價值信息，這有賴于標準性、指導性TDM工作規(guī)程建立。遵照這些基本標準進行操作，才能真正使患者從藥品治療效果和經(jīng)濟上獲益。包含對監(jiān)測藥品品種、樣本種類、取樣時間、測定方法等各個方面做出規(guī)定。第二節(jié) 治療藥品監(jiān)測應用標準 治療藥物監(jiān)測第19頁TDM臨床指證常規(guī)監(jiān)測品種監(jiān)測藥品范圍治療藥物監(jiān)測第20頁 血藥濃度監(jiān)測含有主要臨床價值，但它并不適合用于全部藥品，普通來說，臨床需要進行血藥濃度監(jiān)測藥品應該符合以下基本條件：血藥濃度與藥理效應含有

10、明確量效關(guān)系。臨床上缺乏及時、易觀察、可量化療效指標。TDM臨床指證治療藥物監(jiān)測第21頁詳細臨床指證因藥而異，主要有以下幾個情形： 1. 治療指數(shù)低藥品 治療指數(shù)(therapeutic index)是衡量藥品安全性指標，慣用半數(shù)致死量和半數(shù)有效量比值來表示。治療指數(shù)低藥品就是血藥濃度安全范圍窄，毒性反應強藥品，如強心苷類、氨基糖苷類抗生素、抗癲癇藥等。治療藥物監(jiān)測第22頁2. 在治療濃度范圍內(nèi)存在非線性藥品代謝動力學特征藥品 一些藥品當血藥濃度到達一定水平后，出現(xiàn)飽和限速，劑量少許增加就能夠造成血藥濃度不成百分比大幅度增加，半衰期顯著延長，易使藥品在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒副作用。如苯妥英鈉、茶堿等

11、。治療藥物監(jiān)測第23頁3. 血藥濃度個體差異大藥品，如地高辛、他克莫司等。4. 患者某種病理情況（如肝腎功效損傷、蛋白水平降低等）造成體內(nèi)過程發(fā)生顯著改變藥品。5.需要長久使用藥品 長久服藥患者可能會引發(fā)順應性問題，因為各種生理、病理原因改變使血藥濃度受到影響，可能需要經(jīng)過血藥濃度監(jiān)測重新調(diào)整劑量；有些藥品長久使用可能會出現(xiàn)耐藥性形成或者代謝酶活性改變情況。治療藥物監(jiān)測第24頁6. 合并用藥產(chǎn)生相互作用造成藥品代謝動力學特征改變。7. 懷疑藥品中毒 尤其是藥品中毒癥狀與劑量不足癥狀類似，臨床難以區(qū)分情況。如地高辛能夠用于室上性心律失常，不過也含有引發(fā)室性心律失常毒性反應。治療藥物監(jiān)測第25頁常

12、規(guī)監(jiān)測品種治療藥物監(jiān)測第26頁藥品應用于人體后，血藥濃度按照一定規(guī)律隨時間而改變，這是一個動態(tài)過程。取樣時間正確是否對血藥濃度測定結(jié)果解釋、給藥方案設(shè)計和調(diào)整都有著重大影響。在TDM工作中必須重視取樣時間問題，假如隨意確定采樣時間，則獲取相關(guān)信息是毫無臨床價值。取樣時間是由許多原因決定，在取樣前必須充分掌握相關(guān)臨床資料，經(jīng)過仔細地分析后，再做決定。取樣時間選擇治療藥物監(jiān)測第27頁依據(jù)臨床需要確定取樣時間 藥品特征給藥路徑、劑型等影響取樣時間選擇依據(jù)治療藥物監(jiān)測第28頁依據(jù)臨床需要確定取樣時間 首先要搞清為何要測定血藥濃度。假如是懷疑藥品中毒，應測定中毒時相關(guān)血藥濃度，普通為峰濃度。假如要依據(jù)血

13、藥濃度判斷藥品治療效果，通常需要在多計量給藥后平穩(wěn)狀態(tài)，即藥品吸收相、分布相結(jié)束后取血。治療藥物監(jiān)測第29頁藥品特征 取樣時間選擇還應顧及詳細藥品特征。 對于半衰期較短或不良反應嚴重藥品，為防止毒性反應發(fā)生，最好同時考查谷濃度和峰濃度。很多藥品毒性反應和峰濃度相關(guān)性很好，不過也有例外。如氨基糖苷類抗生素表現(xiàn)為峰濃度依賴性殺菌活性，但同時在治療中和治療后易展現(xiàn)谷濃度依賴性可逆腎臟毒性和通常不可逆耳毒性，在確定該類藥品TDM取樣時間時，應對此加以考慮。治療藥物監(jiān)測第30頁給藥路徑、劑型等影響 不一樣給藥路徑，如靜脈、肌肉、口服因為藥品吸收過程不一樣，可直接影響血中藥品濃度達峰時間，假如需要測定藥品

14、峰濃度，則必須對這些原因加以考慮。治療藥物監(jiān)測第31頁總濃度游離藥品濃度活性代謝物濃度對映體濃度其它體液中藥品濃度測定濃度選擇治療藥物監(jiān)測第32頁總濃度 當前在臨床上絕大多數(shù)TDM測定是藥品總濃度，即游離藥品濃度與蛋白結(jié)合藥品濃度總和。 藥品進入血液循環(huán)后，只有游離藥品能夠經(jīng)過細胞膜而發(fā)揮藥理作用。在普通情況下，藥品在有效血藥濃度范圍內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率是比較恒定，所以總濃度水平基本上能夠反應游離藥品濃度，不會影響血藥濃度和藥理效應相關(guān)性。治療藥物監(jiān)測第33頁游離藥品濃度 在一些特殊情況下，藥品總濃度無法正確反應游離藥品水平，這時需要測定游離藥品濃度：疾病改變了藥品血漿蛋白結(jié)合率 如尿毒癥、氮質(zhì)血

15、癥、低蛋白血癥有些藥品血漿蛋白結(jié)合率含有顯著個體差異。高血漿蛋白結(jié)合率藥品，其蛋白結(jié)合展現(xiàn)顯著濃度依賴性，可造成非線性藥品代謝動力學。游離藥品濃度測定方法有：平衡透析法、超律法、超速離心法及凝膠過濾法。治療藥物監(jiān)測第34頁活性代謝物濃度 普通情況下，因為活性代謝產(chǎn)物體內(nèi)濃度很低，不會對藥品作用產(chǎn)生較大影響。然而當活性代謝產(chǎn)物濃度較高、活性較強或因為某種原因在體內(nèi)蓄積時，就有可能改變藥理效應強度或性質(zhì)，造成血藥濃度與藥理效應之間不平行現(xiàn)象。這時應該同時測定原藥和代謝產(chǎn)物濃度。治療藥物監(jiān)測第35頁對映體濃度 一些藥品分子中因含有不對稱碳原子而組成手性中心，即手性藥品，有左旋體和右旋體之分。因其空間

16、立體結(jié)構(gòu)不一樣，對映體在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程含有立體選擇性，表現(xiàn)在：對于需要載體轉(zhuǎn)運藥品，對映體口服吸收可能存在差異。藥品分布立體選擇性主要是由對映體血漿蛋白結(jié)合率不一樣造成。代謝中立體選擇性包含：底物立體選擇性、產(chǎn)物立體選擇性、底物-產(chǎn)物立體選擇性和首關(guān)效應立體選擇性等。藥品腎臟排泄立體選擇性主要表現(xiàn)在腎小管分泌、主動轉(zhuǎn)運和腎代謝，或者這些過程綜合。治療藥物監(jiān)測第36頁其它體液中藥品濃度 測定血藥濃度方法往往也適合用于測定其它體液中藥品濃度，如尿液、唾液、腦脊液藥品濃度等，不過因為標本采集難度和濃度-藥效相關(guān)性問題，普通不作為臨床常規(guī)領(lǐng)域。治療藥物監(jiān)測第37頁分析方法選擇治療藥物監(jiān)

17、測第38頁治療藥品監(jiān)測是在比較復雜體系和條件下進行，測定結(jié)果準確性、可靠性受到各種原因影響，有必要對測定方法是否穩(wěn)定、可靠及在應用過程中是否有改變進行考查。嚴格規(guī)范質(zhì)量控制能夠有效發(fā)覺變異，降低誤差，確保結(jié)果精密、準確。包含室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控。測定方法質(zhì)控治療藥物監(jiān)測第39頁室內(nèi)質(zhì)控是指在長久連續(xù)評價和監(jiān)督，以到達使分析結(jié)果在試驗室內(nèi)部保持最小偏差。它包含研究和控制全部可能影響測定結(jié)果準確性、精密性各方面原因全過程。室內(nèi)質(zhì)控治療藥物監(jiān)測第40頁1. 質(zhì)控樣品制備：在空白血清中加入一定量需要進行質(zhì)控藥品，按照高、中、低濃度配置成若干個質(zhì)控樣本。濃度選擇能夠在常規(guī)測定標準曲線線性范圍內(nèi)分段確定，也

18、可將中濃度選在在有效治療范圍內(nèi)，高、低濃度分別高于或低于有效治療濃度。2. 空圖制備：以測定濃度為縱坐標，測定日期為橫坐標。在縱坐標軸上找出質(zhì)控樣本標定濃度值，過該點作平行于橫軸直線，稱為靶值線；再過質(zhì)控濃度10%、15%四個點作平行于橫軸直線，分別稱為上、下警戒線和上、下失控線。在空圖下方應標注測定品種、測定方法、測定人等相關(guān)項目。室內(nèi)質(zhì)控步驟治療藥物監(jiān)測第41頁3. 質(zhì)控圖制作：將質(zhì)控樣品盒常規(guī)監(jiān)測樣品一同測定，將質(zhì)控樣品測定濃度值和測定日期標在圖上，將每次測定結(jié)果用直線相互連接后就得到質(zhì)控圖。4. 質(zhì)控圖分析：單次測定結(jié)果能夠判斷此次結(jié)果是否在允許誤差范圍內(nèi)。假如質(zhì)控測定值在警戒線之內(nèi)為

19、滿意；在警戒線和失控線之間應引發(fā)警覺；質(zhì)控值超出失控線，則當日血藥濃度測定結(jié)果無效，應查找原因并糾正，重新測定。5. 屢次測定后，從質(zhì)控圖中能夠發(fā)覺測定誤差規(guī)律。假如每次測定偏差都很小，表明測定精密度高。假如偏差大而且展現(xiàn)正態(tài)分布特征，說明測定中存在較大隨機誤差，應加以監(jiān)測和控制，使其盡可能減小。治療藥物監(jiān)測第42頁室間質(zhì)控是由多個試驗室共同參加進行。由質(zhì)控中心將質(zhì)控樣品分發(fā)給參加質(zhì)控試驗室，要求在統(tǒng)一時間內(nèi)分別測定，然后將測定結(jié)果在要求日前通報給質(zhì)控中心，中心綜合各試驗室數(shù)據(jù)作出統(tǒng)計處理和分析評價后，再把結(jié)果反饋給試驗室，從而評價自己所用方法和測定質(zhì)量。室間質(zhì)控室檢驗室內(nèi)質(zhì)控實施效果伎倆，二

20、者相互結(jié)合應用才可確保治療藥品監(jiān)測準確性。室間質(zhì)控治療藥物監(jiān)測第43頁治療藥品監(jiān)測基本任務就是經(jīng)過測定血藥濃度，獲取個體藥品代謝動力學參數(shù)，依據(jù)期望目標濃度，確定合理給藥方案，使給藥個體化；并依據(jù)不一樣患者生理、病理、合并用藥等情況，對實際測定所得血藥濃度進行正確合理解釋，使臨床能夠及時采取對應辦法，以減小臨床用藥盲目性，提升藥品治療有效性，防止毒副反應。第三節(jié) 治療藥品監(jiān)測與臨床用藥治療藥物監(jiān)測第44頁臨床用藥基本要求是有效和安全。當疾病被明確診療后，必須選擇適當藥品及其劑型，給藥路徑、劑量和給藥間隔，患者才能得到正確處理，治療才能得到預期效果。要制訂合理給藥方案，其實施過程包含初始方案設(shè)計和隨即調(diào)整兩個步驟。TDM與給藥方案個體化治療藥物監(jiān)測第45頁在常規(guī)藥品代謝動力學參數(shù)測定中，對同一被試者屢次采血，繁瑣費時，不易被臨床醫(yī)師和患者所接收。單純依據(jù)臨床經(jīng)驗來調(diào)整用藥，存在著很大不足和對藥品體內(nèi)過程不可預測性。在利用TDM結(jié)果進行個體化給藥方案設(shè)計時，常采取以下方法：一點法貝葉斯評定法治療藥物監(jiān)測第46頁 在臨床個體化給藥實踐中，為處理多點采血不便，提出了各種一點法。一點法應用前提是：假定藥品體內(nèi)過程符合一室模型；取血必須在消除相。1. 穩(wěn)態(tài)一點法 按常規(guī)給藥方案用藥，到達穩(wěn)