第次臨床藥理學(xué)GCP詳解

1、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 第三軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室 陳曉紅（good clinical practice，GCP）9/22/20221教學(xué)目的與要求了解：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范發(fā)展。理解： 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范目的。我國藥品管理法規(guī)和安全性評價規(guī)范。藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。掌握：藥物臨床試驗方案。應(yīng)用：GCP 的質(zhì)量保證。9/22/20222重點：藥物臨床試驗方案。難點：GCP 的質(zhì)量保證 9/22/20223 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 國際上通稱 good clinical practice(GCP)。 有關(guān)實施藥物臨床試驗全過程的標(biāo)準規(guī)定。 臨床試驗各方的責(zé)任、臨床試驗的

2、方案設(shè)計、 組織實施、監(jiān)察稽查、記錄分析、總結(jié)報告 和質(zhì)量保證等技術(shù)規(guī)范。9/22/20224 實施GCP目的 充分保護受試者的權(quán)益和安全，保證臨床試驗過 程科學(xué)規(guī)范及試驗結(jié)果準確可靠。 新藥臨床試驗時，必須執(zhí)行GCP 法定要求： 藥品管理法規(guī)定，藥物臨床試驗 必須執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范； 新藥完成臨床試驗并通過國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部 門（SFDA）審批，才能獲得新藥證書。9/22/20225 第一節(jié) GCP的形成與發(fā)展一、GCP形成的歷史背景及發(fā)展（一）歷史背景 歷史上，所進行的生物學(xué)試驗中，以人為實驗對 象，侵犯人權(quán)的嚴重事件曾屢有發(fā)生。 二次世界大戰(zhàn)期間 日、德法西斯為戰(zhàn)爭目的，曾以

3、中國人和猶太人為 對象進行細菌毒性試驗和化學(xué)毒劑試驗，構(gòu)成了慘 無人道的反人類反科學(xué)暴行。9/22/2022620世紀50年代至70年代間美國對數(shù)以千計的居民進行放射性核素試驗；將老年人、精神失?；颊?、兒童、窮困黑人甚至 監(jiān)獄中犯人作為藥物受試對象的事件時有發(fā)生。 這些在藥物人體試驗中，違背受試人員的意愿、 侵犯人的權(quán)益的做法，引起醫(yī)藥界及國際社會的 極大關(guān)注。9/22/20227 （二） GCP發(fā)展1、國際方面紐倫堡會議規(guī)定(1947年) 針對以上等以人為試驗對象所進行的生物學(xué)試驗中存在的種種流弊和有悖倫理的行為，國際上曾作出著名的紐倫堡規(guī)定予以制止。規(guī)定要點包括：受試者必須是自愿參入試驗；

4、試驗應(yīng)能取得對社會有利的結(jié)果；人體試驗前必須具備充分的動物實驗基礎(chǔ)；9/22/20228人體試驗必須避免對受試者帶來精神與肉體痛苦；不允許進行有可能導(dǎo)致死亡或傷殘的試驗；試驗的危險度不能超過試驗所要研究解決問題的 人道主義意義；有必要的準備和措施保護受試者；科學(xué)上合格的人員才能進行人體試驗工作；受試者在試驗期間可要求終止試驗；試驗者在必要時可隨時審勢終止試驗。9/22/20229赫爾辛基宣言(1964年) 18屆世界醫(yī)學(xué)大會，針對已發(fā)生的各類人體試驗中 侵犯人權(quán)的嚴重社會問題，發(fā)表赫爾辛基宣言：以人為對象的生物醫(yī)學(xué)試驗必須遵守的基本原則。強調(diào)任何以人為對象的研究，其所預(yù)期獲得的學(xué)術(shù) 價值和社會

5、利益，均不可置于對受試者權(quán)益和健康 的維護之上。 宣言經(jīng)多次世界醫(yī)學(xué)大會的修訂和確認，現(xiàn)已 成為醫(yī)藥學(xué)界進行藥物臨床試驗的倫理學(xué)基礎(chǔ)。9/22/202210美國GCP的基本框架形成（1976年）20世紀60年代 FDA提出藥物臨床試驗需征得受試者的同意，并簽寫 知情同意書的要求； 1976年 提出藥物臨床試驗應(yīng)建立機構(gòu)審查委員會 (IRE) 或倫理委員會(EC)，同時要求在進行新藥臨床試驗 前，由IRE或EC審查臨床試驗方案。 9/22/202211一些發(fā)達國家和地區(qū)相繼制定并頒布GCP 20世紀80年代 加拿大、歐共體各國、澳大利亞和日本先后相繼制 定并頒布GCP；其后亞洲韓國及我國臺灣地區(qū)

6、也制定 并頒布試行GCP。國際協(xié)調(diào)會 （1991年） 美國、歐盟和日本，就統(tǒng)一規(guī)范問題，每2年舉 行一次國際協(xié)調(diào)會ICH ； 經(jīng)4次會議，形成了一套完整的藥物開發(fā)質(zhì)量管理規(guī) 范，其中包括GCP。9/22/202212世界衛(wèi)生組織公布“WHO GCP” 1993年,WHO GCP在前言中強調(diào)： GCP旨在為人體進行生物醫(yī)學(xué)研究建立供全球采 用的標(biāo)準。 可見GCP原則作為國際醫(yī)藥界實施藥物臨床試驗的管理規(guī)范已成共識;成為國際間相互承認藥物臨床試驗評價結(jié)論的基礎(chǔ)。9/22/2022132、GCP在中國的形成與發(fā)展 20世紀90年代 各地臨床藥理基地得以建立與發(fā)展，在藥物臨床 試驗方面已積累了一定經(jīng)驗

7、。臨床藥理基地指導(dǎo)原則頒布與實施，使GCP的 基本原則在我國藥物臨床試驗中得到初步體現(xiàn)。 隨全球經(jīng)濟時代的到來，一些國際制藥公司紛紛 進入我國成立合資或獨資制藥企業(yè)，要求在中國 按國際標(biāo)準進行新藥臨床試驗，從而形成了實施 GCP的一定外部條件。9/22/202214第一版：1992年開始起草GCP ，經(jīng)7次修訂， 1998年3月衛(wèi)生部批準頒布 藥品臨床試驗管理規(guī)范(試行)； 1999年SFDA組織專家修訂，正式批準 頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范 標(biāo)志我國GCP已進入正式實施階段。第二版：2003年SFDA組織專家再次修訂，同年6 月4日SFDA局務(wù)會審議通過，規(guī)范名稱 為藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

8、2003年9月1日起施行。 我國頒布GCP9/22/202215 第2節(jié) 我國藥物臨床試驗 質(zhì)量管理規(guī)范概要 我國GCP包括13章共70條要點：9/22/202216一、藥物臨床試驗前的準備與必要條件1確定立項依據(jù) 臨床試驗?zāi)康模?權(quán)衡試驗的預(yù)期受益程度應(yīng)大于風(fēng)險； 臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理要求；2臨床試驗用藥 申辦者按GMP要求制備試驗用藥 提供試驗用藥的臨床前研究資料及相應(yīng)臨床研究參 考資料-預(yù)測受試藥臨床安全性、有效性及比較 受益與風(fēng)險的科學(xué)依據(jù)。 9/22/2022173藥物臨床試驗機構(gòu) 國家臨床藥理機構(gòu)，機構(gòu)內(nèi)條件和設(shè)施應(yīng)滿足 臨床試驗需要； 研究者應(yīng)具備臨床試驗的專業(yè)特長、資

9、格和能 力，并經(jīng)過培訓(xùn)；4研究者和申辦者的書面協(xié)議 試驗方案的制定； 標(biāo)準操作規(guī)程的實施； 監(jiān)察辦法； 職責(zé)分工等；9/22/202218二、受試者的權(quán)益保障 以赫爾辛基宣言為藥物臨床試驗的倫理基礎(chǔ)。 要求:設(shè)置獨立行使職能的倫理委員會 受試者書寫知情同意書；（一）知情同意書1、知情同意書的意義 通過自愿簽署受試者知情同意書并實現(xiàn)同意書中的 承諾，以體現(xiàn)對受試者人格的尊重以及對受試者健 康、安全及合法權(quán)益的保護。 9/22/202219 2、知情同意書的內(nèi)容藥物臨床試驗的目的及受試藥物的性質(zhì)。試驗的具體內(nèi)容和擬用方法，包括試驗步驟和預(yù)期 檢測的項目。預(yù)期受益和風(fēng)險分析。權(quán)益自愿參入和退出試驗的

10、權(quán)益。知情權(quán)益。9/22/202220免費使用受試藥和對照藥的權(quán)益。發(fā)生與試驗藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)時，獲得及時 治療和補償?shù)臋?quán)益。臨床試驗過程中個人隱私受保護的權(quán)益。9/22/202221 上述內(nèi)容，應(yīng)由負責(zé)醫(yī)師當(dāng)面向受試者說明，以保證受試者 充分明了上述內(nèi)容。知情同意書上應(yīng)有受試者及負責(zé)醫(yī)師的簽名并注 明日期。在特殊條件下，亦可由受試者的法定代理人或知 情同意書簽署過程的見證人署名。9/22/202222 (二)倫理委員會的組成與職責(zé) 1 .組成 不少于5人，男、女兼有 醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人員 非醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人員 倫理學(xué)或法律專業(yè) 非臨床研究單位2、 職責(zé)審核藥物臨床試驗方案及在實施過程中形成的相關(guān)

11、 修正方案；審核研究者手冊、知情同意書樣稿；審核受試者的入選方法及獲取知情同意書的方式；審查受試藥物致受試者傷害的救治及補償措施；9/22/202223審核研究者的資格、經(jīng)驗及參加該項試驗的時間 保證等。 倫理委員會以會議形成對上述內(nèi)容進行逐一審核。在充分討論的基礎(chǔ)上以投票方式作出“同意”、或作必要的修正后同意、或不同意決定。以書面批文形式及時通知藥物臨床試驗的主要研究者。9/22/202224 三、藥物臨床試驗方案 藥物臨床試驗方案是研究者與項目申辦者共同 商討制定用以指導(dǎo)臨床試驗工作的主要文件。 完整的藥物臨床試驗方案包括：9/22/202225本項試驗的名稱和立題依據(jù)；試驗的背景和目的；

12、試驗場所；申辦者及主要研究者姓名及資格；試驗設(shè)計類型；試驗用藥方案；臨床和實驗室檢查項目及測量步驟；保證受試者用藥依從性的措施；中止和撤消臨床試驗的標(biāo)準；結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標(biāo)準；病例報告表等資料的保存；盲法試驗中密碼的建立、保存和破盲規(guī)定；試驗結(jié)果的評價方法；工作進度等；9/22/202226藥物臨床試驗方案一經(jīng)倫理委員會審核批準，就應(yīng)認真貫徹執(zhí)行，研究者不應(yīng)任意變動。若經(jīng)實踐對臨床試驗有新的認識或原方案不符合實際情況，應(yīng)進行必要修改。但，研究者應(yīng)與申辦者充分協(xié)商，在取得一致修改意見后，將修訂文本再次呈交倫理委員會審核批準，并作相關(guān)說明。9/22/202227 四、研究者的職責(zé)主要研

13、究者 在藥物臨床試驗中承擔(dān)總體設(shè)計、 具體指導(dǎo)和協(xié)調(diào)各類研究人員實施試驗的研究者；合作研究者 在主要研究者指導(dǎo)下，完成各項試驗 工作的研究者；助理研究者 具體承擔(dān)各項技術(shù)工作的人員；協(xié)調(diào)研究者 在多中心臨床試驗中，負責(zé)協(xié)調(diào)各中 心研究工作的研究者。9/22/202228研究者具備在合法醫(yī)療機構(gòu)行醫(yī)的資格；具有實施該項藥物臨床試驗要求的專業(yè)知識經(jīng)驗；熟悉受試藥物的藥理學(xué)與毒理學(xué)特性；與申辦者討論制定藥物臨床試驗方案，負責(zé)將方案 呈報倫理委員會審核批準；負責(zé)按臨床試驗受試者入選標(biāo)準選定受試者；負責(zé)將試驗?zāi)康?、可能發(fā)生的情況告知受試者，并 獲得知情同意書；保證有足夠工作時間承擔(dān)藥物臨床試驗任務(wù)；9/

14、22/202229嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗方案的工作程序，有責(zé)任接受由申辦者派遣的監(jiān)視員的訪視和藥品 監(jiān)督部門的稽查或視察；負有對受試者進行醫(yī)療保護的責(zé)任。負責(zé)向藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會及申辦者 及時報告臨床試驗中發(fā)生的任何嚴重不良事件；若試驗因故中途停止，須及時向藥品監(jiān)督管理 部門及時書面報告并說明原因。在試驗結(jié)束時，撰寫臨床試驗總結(jié)報告。9/22/202230 五、申辦者和監(jiān)察員的職責(zé) 申辦者 負責(zé)申請和啟動一項藥物臨床試驗的單位 或個人，并承擔(dān)對該項臨床試驗提供經(jīng)費支持和組 織監(jiān)察等職責(zé)。 1.申辦者的職責(zé)向國家藥品監(jiān)督管理部門遞交新藥臨床試驗的申請;選擇適當(dāng)?shù)难芯空呒霸囼瀱挝唬幌蜓芯空?/p>

15、提供受試藥品的藥學(xué)及臨床前藥理學(xué)及毒理 學(xué)評價資料，編制研究者手冊;與研究者商定臨床試驗方案；9/22/202231提供按GMP要求制備的受試藥和對照藥，并按試驗設(shè) 計要求進行受試藥品包裝和標(biāo)簽設(shè)計，滿足試驗盲 法的要求;在試驗單位建立受試藥品的登記、保管和分發(fā)管理 制度；任命經(jīng)適當(dāng)專業(yè)訓(xùn)練的監(jiān)視員。派員參加有關(guān)試驗的數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計和總結(jié)工作;與研究者合作，采取有效措施維護受試者的權(quán)益。試驗過程中由受試藥所致?lián)p害，應(yīng)負責(zé)必要補償。9/22/2022322.監(jiān)察員的職責(zé) 監(jiān)察員由申辦者任命，負責(zé)對藥物臨床試驗過程實施監(jiān) 察的專業(yè)技術(shù)人員；申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人，應(yīng)經(jīng)過必要的 訓(xùn)練，具備適

16、當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)或藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷， 熟悉藥品管理的有關(guān)法規(guī)、熟悉有關(guān)受試藥物的臨 床前和臨床相關(guān)信息，并熟悉所參與的臨床試驗方 案及其相關(guān)文件如研究者手冊、知情同意書等；9/22/202233職責(zé)1試驗前 對候選臨床試驗單位進行調(diào)研。提供有關(guān)臨床試驗單位的準確信息，協(xié)助申辦者 確定臨床試驗的負責(zé)單位和參加單位。2試驗中 監(jiān)察試驗方案執(zhí)行情況確認所有入選受試人員的知情同意書是否均己獲 取，入選受試者合格率及試驗進展。參入核查試驗數(shù)據(jù)記錄及病例報告表內(nèi)容，以期及 早發(fā)現(xiàn)錯誤或遺漏，并及時予以更正。9/22/202234確認藥物臨床試驗過程中對相關(guān)藥物不良事件的 記錄、處理和通報狀況；核實試驗用藥品的供

17、應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回及其 記錄狀況；如實記錄試驗過程中出現(xiàn)的差錯和遺漏以及糾正 情況。訪視結(jié)束后，及時總結(jié)監(jiān)察情況，以書面報告呈交 申辦者，并就相關(guān)內(nèi)容通告研究者。9/22/202235六、記錄與報告1.臨床試驗的記錄 獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，均應(yīng)及時、難確、完整、規(guī)范 地記錄于病歷和病例報告表（CRF)中。 己錄入病歷/ CRF 中的數(shù)據(jù)不得隨意更改。確因填 寫錯誤，需作更正時，應(yīng)保持原記錄清晰可辨，更 正者需簽署姓名和時間，注明理由，以示負責(zé)。9/22/202236 2.臨床試驗的報告 藥物臨床試驗的總結(jié)報告在內(nèi)容上應(yīng)與臨床試驗 方案的要求保持一致。應(yīng)包括以下基本要點。隨機進入各組的實際病例數(shù)、

18、脫落或剔除的病例數(shù) 以及脫落或剔除的原因說明。不同組間基本情況的比較，以確定組間基本情況的 可比性。對所有療效指標(biāo)進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析。9/22/202237安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標(biāo)的統(tǒng) 計分折。多中心試驗應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響。對受試藥有效性、安全性的綜合分析及結(jié)論。 總結(jié)報告應(yīng)由主要研究者簽名以示負責(zé)。 9/22/202238 3.檔案管理 臨床試驗的各類文件，包括臨床試驗方案、批準 文件、倫理委員會批文、病例記錄表及數(shù)據(jù)統(tǒng)計 資料以及臨床試驗分報告及總結(jié)報告，均應(yīng)歸檔 保存，以便核實。 在該項臨床試驗終止后五年內(nèi)，上述記錄和總結(jié) 均應(yīng)按規(guī)定妥善保存。9/22/

19、202239七、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析1.數(shù)據(jù)管理 試驗過程中的各類數(shù)據(jù)，是評價藥物臨床有效性和 安全性的科學(xué)依據(jù)；將試驗數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入統(tǒng)計表。臨床試驗隨機分配方案的分組編碼應(yīng)由申辦者和研 究者分別保存。盲法試驗中應(yīng)規(guī)定揭盲條件和程序。確定數(shù)據(jù)管理的工作程序，以保證數(shù)據(jù)庫的保密 性。9/22/2022402.統(tǒng)計分析不同類型數(shù)據(jù)，應(yīng)用規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析； 并說明擬采用的統(tǒng)計學(xué)方法。試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析，應(yīng)有生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員 參與。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中，對遺漏、未用或多余的數(shù)據(jù)應(yīng) 予以說明。臨床試驗的統(tǒng)計報告內(nèi)容應(yīng)與試驗總結(jié)報告內(nèi)容相 符合。9/22/202241八、試驗用藥品的管理臨

20、床試驗用藥品的包裝與標(biāo)簽必須符合試驗設(shè)計的 要求，如雙盲試驗要求試驗藥物與對照藥品在外 形、氣味、包裝，標(biāo)簽和其他特征等均保持一致。臨床試驗用藥品應(yīng)有專人管理，使用及分發(fā)過程均 應(yīng)有完整記錄。試驗結(jié)束后的剩余藥品應(yīng)予回收并 有相關(guān)記錄。臨床試驗用藥品應(yīng)標(biāo)明臨床試驗專用，不得銷售或 轉(zhuǎn)作他用。臨床試驗用藥品的使用、分發(fā)等過程，應(yīng)接受監(jiān)察 者的監(jiān)察。9/22/202242 九、質(zhì)量保證 保證藥物臨床試驗的質(zhì)量，是GCP的重要目標(biāo)之一。 藥物臨床試驗質(zhì)量保證體系的組成要點：1.制定和實施標(biāo)準操作規(guī)程 標(biāo)準操作規(guī)程(SOP) 針對藥物臨床試驗各工作環(huán) 節(jié)，制定的詳細可行、規(guī)范具體的工作操作規(guī)程。 以書

21、面形式確認，并要求研究人員遵照執(zhí)行SOP，從 而有利于高效、高質(zhì)量地完成試驗工作：9/22/202243 標(biāo)準操作規(guī)程(SOP)有利達到以下目的：規(guī)定各類人員的職責(zé)，確保臨床試驗中各項具體工 作的操作有章可循，有利于工作人員在各自崗位上 各盡其責(zé)，配合默契，從而避免工作人員認識水平 和工作習(xí)慣上的差異，將操作的隨意性帶入試驗。有利保障在臨床試驗過程中各類試驗設(shè)施和儀器設(shè) 備符合臨床試驗既定的技術(shù)要求。有利于確保臨床試驗所得數(shù)據(jù)和結(jié)果的準確性。 因此，制定和實施SOP，是質(zhì)量保證的基礎(chǔ)。9/22/202244 2.質(zhì)量控制 重點包括：研究人員定期實施儀器維護和校準；自查數(shù)據(jù)記錄的準確性與完整性；使用經(jīng)驗證的統(tǒng)計學(xué)軟件、采用可靠的數(shù)據(jù)輸入辦 法等質(zhì)量控制措施。 9/22/2022453.稽查藥品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托有關(guān)人員對臨床試驗相關(guān)工作和文件進行系統(tǒng)性檢查即稽查，評價試驗是否按試驗方案、SOP及相關(guān)法規(guī)進行，對試驗數(shù)據(jù)、記錄的真實性、完整性作進一步核查。對稽查中發(fā)現(xiàn)的問題，要提出相應(yīng)的改進建議。對改進情況進行及時復(fù)查，以保證發(fā)現(xiàn)的問題及時得到解決。9/22/202246視察有幾種不同方式：定期視察，對臨床研究機構(gòu)的定期現(xiàn)場調(diào)查， 以期提高臨床研究