丁香園項目解讀

1、DILI 診治指南解 讀 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 藥物性肝損學(xué)組 陳 成 偉指南、共識和診治建議 指導(dǎo)醫(yī)生，服務(wù)患者 權(quán)威性、科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、指導(dǎo)性和可操作性 要有充分循證依據(jù)，要嚴(yán)肅，有社會責(zé)任感 要克服浮燥情緒和功利主義，堅持公正和獨(dú)立首次編寫組會，賈繼東教授講解“寫指南的指南”， 魏來教授講解“寫指南的原則和注意點(diǎn)”第3次會由王吉耀教授講解GRADE系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量和級別評估第4次會對所有推薦意見逐條行GRADE系統(tǒng)評估討論確定推薦級別2015中國DILI診治指南國際第2部，2014美ACG發(fā)布首部IDILI（特異質(zhì)性DILI）指南中國指南在發(fā)病機(jī)制、病理、臨床分型、嚴(yán)重程度分級、治療等方面

2、有所補(bǔ)充和修訂指南精練，共14600字。初稿15萬字，為幫助讀者了解寫作組還完成了10余萬字的解讀，已由上?？萍汲霭嫔绯霭嬷改辖?jīng)數(shù)百次交流，5次大討論，個別議題還作網(wǎng)上投票。32個文件夾，72個文件作了修訂一、DILI指南撰寫目的最常見和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，可致ALF甚至死亡 缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段2003年美創(chuàng)立了DILIN，2004年啟動前瞻性研究，2012年發(fā)布了LiverTox網(wǎng)站，2014年ACG出臺全球首個IDILI臨床指南2014年我國發(fā)布HepaTox網(wǎng)站，LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄700和400余種藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方、

3、評估藥物風(fēng)險和收益提供了重要依據(jù)近年，國內(nèi)有多個非肝病專業(yè)發(fā)布了各自領(lǐng)域DILI專家共識，但證據(jù)選擇和評估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范為避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南二、DILI的定義 DILI 是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)肝損傷 越來越引起醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾重視，成為藥物審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因中成藥按藥品注冊管理辦法經(jīng)藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，評審合格，按GMP和GSP進(jìn)行生產(chǎn)和銷售 中藥湯劑和膏方為

4、無需批準(zhǔn)的處方藥，非處方和民間驗方應(yīng)用十分普遍，而保健品更是易于購得，均增加了濫用引起DILI的風(fēng)險推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦（1級）明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級）利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)三、指南證據(jù)評估采用GRADE系統(tǒng)對質(zhì)量和級別進(jìn)行評估證據(jù)級別定 義高質(zhì)量（A）非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量（B）對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度低質(zhì)量（C）對估計的效應(yīng)值的確信程度有限：估計值與真實值可能大不相同。進(jìn)一步研究極

5、有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)量（D）對估計的效應(yīng)值幾乎沒有信心：估計值與真實值很可能完全不同。對效應(yīng)值的任何估計都很不確定GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級四、IDILI發(fā)生機(jī)制1、藥物基因?qū)W 相關(guān)的遺傳多態(tài)性（1）.藥物代謝酶 ；（2） 跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （3）溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ；（4）人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA） 2、氧化應(yīng)激、線粒體損傷與炎癥 3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 4、適應(yīng)性免疫攻擊針對新抗原中的宿主蛋白，導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答識別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答5、細(xì)胞死亡組織修復(fù) 五、DILI的病理損傷模式多樣，與基礎(chǔ)肝病會有重疊肝、膽管上皮，肝竇和肝內(nèi)靜脈系

6、內(nèi)皮細(xì)胞均可為靶細(xì)胞 因此幾乎涵蓋全部肝臟病理改變大多數(shù)僅有個案報告和有限的肝穿刺活檢資料 應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和用藥史評估組織學(xué)改變 同時描述肝損傷的類型和程度無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級系統(tǒng)， 附表提出指導(dǎo)性建議提出了肝活檢指證六、DILI臨床分類1. 固有型DILI和特異質(zhì)型DILI 2. 急性DILI和慢性DILI 3. 肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型DILI 肝血管損傷型 靶細(xì)胞為肝竇、肝小靜脈、肝靜脈主干和門靜脈等內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、BCS、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等七、因果關(guān)系

7、評估方案 1978 日本“肝和藥物”研究會診斷標(biāo)準(zhǔn) 1988 Danan方案（歐洲）1993 國際共識會通過改良Danan方案（RUCAM表）1997 Maria方案（2001，3位專家對215例評估遜于RUCAM）1981 Naranjo 標(biāo)準(zhǔn)（用于藥物不良反應(yīng)評）2004 DDW-Japan（日本肝病學(xué)會在1993年方案增加DLST） 2007 中華醫(yī)學(xué)會消化病分會肝膽學(xué)組（將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤 積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當(dāng)?shù)暮喕?009 結(jié)構(gòu)性專家診斷程序（SEOP，繁瑣，每組專家觀點(diǎn)差異）2014 ACG 指南 RUCAM本指南推薦RUCAM評估方案 1、不受年

8、齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對較好 2、主次參數(shù)全面且相對合理客觀 3、半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生 4、對不同類型DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分 缺點(diǎn)：有些評分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重， 填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整 2009FDA專題會對提高RUCAM可操作性作了詳盡討論 據(jù)我國具體情況和最新進(jìn)展對RUCAM量表增加了部分需排除的疾病，如急性戊肝，自身免疫性肝病，IgG4膽管炎等 RUCAM藥物和草藥性肝損傷：更新 Danan，Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 14; RUCAM因果關(guān)系評估量表*藥物： 初始ALT： 初始ALP： R值 = A

9、LT/ULNALP/ULN 肝損傷類型：肝細(xì)胞型（R5.0），膽汁淤積型（R2.0），混合型（R=2.05.0）肝細(xì)胞型膽汁淤積型或混合型評價1. 用藥至發(fā)病的時間初次用藥再次用藥初次用藥再次用藥計分 從用藥開始 提示 可疑 從停藥開始 可疑590天5天或90天15天115天15天15天590天5天或90天30天190天90天30天+2+1+1注：若肝損傷反應(yīng)出現(xiàn)在開始服藥前，或停藥后15天（肝細(xì)胞損傷型）或30天（膽汁淤積型），則應(yīng)考慮肝損傷與藥物無關(guān)，不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行RUCAM評分。2. 病程ALT在峰值和ULN之間的變化ALP（或TBIL）在峰值與ULN之間的變化 停藥后 高度提示 提示 可

10、疑 無結(jié)論 與藥物作用相反 若繼續(xù)用藥 無結(jié)論8天內(nèi)下降50%30天內(nèi)下降50%不適用無資料或30天后下降50%30天后下降50%或再次升高所有情況不適用180天內(nèi)下降50%180天內(nèi)下降50%不變、上升或無資料不適用所有情況+3+2+10-20RUCAM因果關(guān)系評估量表* 23. 危險因素乙醇乙醇或妊娠（任意一種） 飲酒或妊娠有無有無+10+10 年齡55歲55歲55歲55歲4. 伴隨用藥 無伴隨用藥，或無資料，或伴隨用藥至發(fā)病時間不相合 伴隨用藥至發(fā)病時間提示或相合 伴隨用藥已知有肝毒性，且至發(fā)病時間提示或相合 伴隨用藥的肝損傷證據(jù)明確（再刺激反應(yīng)呈陽性，或與肝損傷明確相關(guān)并有典型的警示標(biāo)

11、志）0-1-2-3RUCAM因果關(guān)系評估量表* 35. 除外其它肝損傷原因第組（6種病因） 急性甲型肝炎（抗-HAV-IgM+）或HBV感染（HBsAg和/或抗-HBc-IgM+）或HCV感染（抗-HCV+和/或HCV RNA+，伴有相應(yīng)的臨床病史） 膽道梗阻（影像檢查證實） 酒精中毒（有過量飲酒史且AST/ALT2） 近期有低血壓、休克或肝臟缺血史（發(fā)作2周以內(nèi)）第組（2類病因） 合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型或丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）或原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等基礎(chǔ)疾病，或 臨床特征及血清學(xué)和病毒學(xué)檢測提示急性CMV、EBV或HSV感染 排除組和組中的所有病因+2

12、排除組中的所有病因+1 排除組中的5或4種病因0 排除組中的少于4種病因-2 非藥物性因素高度可能-3RUCAM因果關(guān)系評估量表* 46. 藥物既往肝損傷信息 肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明 肝損傷反應(yīng)未在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明，但曾有報道 肝損傷反應(yīng)未知+2+107. 再用藥反應(yīng) 陽性再次單用該藥后ALT升高2倍再次單用該藥后ALP（或TBIL）升高2倍+3 可疑再次聯(lián)用該藥和同時應(yīng)用的其他藥物后ALT升高2倍再次聯(lián)用該藥和同時應(yīng)用的其他藥物后ALP（或TBIL）升高2倍+1 陰性再次單用該藥后ALT升高，但低于ULN再次單用該藥后ALP（或TBIL）升高，但低于ULN-2 未做或無法判斷其他情況其他

13、情況0總分意義判定： 8，高度可能。68，很可能。35，可能。12，不太可能。0，可排除。在我國也應(yīng)特別注意排除急性戊型肝炎，也應(yīng)注意排除IgG4膽管炎和新近已更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）*修改自Danan G, et al. J Clin Epidemiol, 1993, 46:1323-1330和 八、鑒別診斷及注意點(diǎn)（一）藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病 1、在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI 2、藥物誘導(dǎo)的AIH 3、伴有自身免疫特征的DILI（AI-DILI） AI-DILI居多，藥物損傷肝臟同時伴自身免疫性實驗室證據(jù)，多呈慢性，表現(xiàn)為AIH樣，急性發(fā)作也可致ALF 多數(shù)使用糖皮質(zhì)激素1-6個

14、月可停治療，且不會導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，提示本質(zhì)上是免疫介導(dǎo)的DILI，是其區(qū)別經(jīng)典AIH最主要的特征藥物誘導(dǎo)性AIH，藥物暴露史可間隔較長，難以確定因果關(guān)系，停用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑后病情往往復(fù)發(fā) （二）草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）致肝損傷 冰島報道約16%，美國DLIN注冊登記中2011-2012年已增至20% 國內(nèi)一些科室達(dá)50% 特別要重視吡咯雙烷生物堿如土三七引起的SOS 何首烏、白蘚皮，治療骨質(zhì)增生和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥或中成藥引起的肝損也屢見不鮮國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）2011發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)化命名的國際共識DILI臨床生化指標(biāo)將ALT閾值提高到5倍ULN以上似可將不重要的自限性藥

15、物相關(guān)事件和NASH等排除 因小幅度升高可能是脂肪肝或生理因素或藥物誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng) 低水平閾值會導(dǎo)致不必要檢查和不恰當(dāng)停藥 iSAEC定義藥物性肝損傷的臨床生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任何一條）ALT水平5倍ULNALP水平2倍ULN，尤為伴有5核苷酸酶或GGT升高，但無骨病者ALT水平3倍ULN，同時總膽紅素2倍ULN Clin. Pharmacol. Ther. 2011, 89(6):806-815 （三）關(guān)于DILI診斷ALT閾值圖2 藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門脈高壓征；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝竇阻塞綜

16、合征/肝小靜脈閉塞病。*R（ALT實測值/ULN）/（ALP實測值/ULN）血清ALT、ALP及TBil等指標(biāo)升高性別、年齡用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點(diǎn)、體檢所見實驗室檢查，B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果肝細(xì)胞損傷型必要時肝活檢詳細(xì)采集腹水、靜脈曲張等門脈高壓表現(xiàn)混合型膽汁淤積型肝血管損傷型和/或病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數(shù)，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。築MI、腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4

17、等膽汁淤積性疾?。焊共砍?、CT、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍(lán)蛋白、1-抗胰蛋白酶等計算R值*鑒別診斷感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等血管閉塞性疾?。焊鞣N非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等血流動力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克RUCAM評分R5R22R5SOS/VOD? PH? BCS? IPH? NRH?藥物性肝損傷？九、診斷流程十、DILI嚴(yán)重程度分級0級：無肝損傷 患者對暴露藥物耐受，無肝毒性反應(yīng)1級：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN （2.5 mg/dL），INR1.5；多數(shù)患者可適

18、應(yīng)，或可有乏力、虛弱、 惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀2級：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil 升高但I(xiàn)NR1.5，上述癥狀可有加重3級：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL） 伴或不伴INR1.5；癥狀加重，需住院治療，或住院時間延長4級：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL） 或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%，可同時出現(xiàn) 腹水/肝性腦??；或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5級：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存

19、活十一、DILI的規(guī)范診斷格式 完整的DILI診斷應(yīng)包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果及嚴(yán)重程度分級 診斷舉例：（1）藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級（2）藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴(yán)重程度2級 十二、治療（一）基本治療原則（1）及時停用肝損藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物（2）權(quán)衡停藥致原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥致肝損傷加重的風(fēng)險（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)目寡妆８魏屠懰幬铮?）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植 輕度DILI在停藥后多可于短期內(nèi)迅速康復(fù)。重度患者，除停用肝損傷藥物外

20、應(yīng)臥床休息，補(bǔ)充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并適當(dāng)應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物（二）基本停藥原則2013美國FDA制定藥物臨床試驗的停藥原則（1）ALT 或AST 8ULN （2）ALT 或 AST 5 ULN持續(xù)2周（3）ALT 或 AST 3 ULN并且 (TBL2 ULN或INR 1.5)（4）ALT 或 AST 3 ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5%） FDA 2013 指南 （三）急性重型（3-4級） 可選用N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 2004年被FDA批準(zhǔn)用于治療APAP引起的ALF AASLD的ALF指南中，

21、推薦用于毒蕈及DILI引起ALF 美國ALF研究小組歷時8年前瞻性對照研究顯示，173例非APAP引起ALF，NAC可提高早期無肝移植生存率 2014ACG的IDILI診斷和處理臨床指南也推薦NAC 視病50-150 mg/kg/d給藥 重癥患者如出現(xiàn)肝性腦病和凝血功障礙應(yīng)考慮肝移植 J Hepatol, 2012, 57 Hepatology, 2012，55 （四）輕-中型 1 糖皮質(zhì)激素尚缺乏隨機(jī)對照研究（RCT） 應(yīng)限定用于超敏或自身免疫現(xiàn)象強(qiáng)烈的免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI，停藥后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化者 凡擬應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)十分謹(jǐn)慎充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng) 異甘草酸鎂

22、在注冊的RCT研究中可較好地降低急性DILI患者ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)其增加急性DILI的適應(yīng)征，可用于治療ALT明顯升高的肝細(xì)胞型或混合型DILI （四）輕-中型 2 以下藥物均缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù)支持 輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI 炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑 炎癥相對較輕者，可試用水飛薊素 膽汁淤積型DILI，可選用熊去氧膽酸（UDCA） 美國DILIN正開展UDCA治療DILI的臨床驗證，小樣本研究表明對約2/3的膽汁淤積型DILI患者有良好效果 有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型有一定效 這些藥物的確切療效有待前瞻性RCT加以證實 十三、DILI

23、的耐受性、適應(yīng)性和易感性耐受 是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)適應(yīng) 治療期間出現(xiàn)肝損傷生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥后恢復(fù)正常易感 藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解 美，弗吉尼亞威廉斯堡東部州立醫(yī)院肺結(jié)核暴發(fā)，201例OT陽性預(yù)防性服用異煙肼，107陰性不用藥；每月收集血清標(biāo)本凍，1年后治療完畢統(tǒng)一檢測：3例ALT升高達(dá)1530 ULN，伴TBILI升高大于3 mg/dl。但均恢復(fù)到基線水平，提示對異煙肼產(chǎn)生適應(yīng)性而耐受 Chest，1975;68:181-190.在他克林等的一些藥物臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng) Hepat Mon,2013, 13：901. Hepatology,2010, 52(4):1390-1400. 抗結(jié)核藥物肝損 對氨基水楊酸（PAS）：0.3%-5.0%，平均約1% 異煙肼：黃疸 0.5%4%，平均1%，ALT升高 10%20% 利福平：通常毒性低，合用異煙肼 5%-25% 吡嗪酰胺方案：明顯增高，加拿大：吡嗪酰胺為1.48/100人/月 而異煙肼/利福平分別為0.49/0.43，50mg/kg可致ALF 因此有推薦20-25mg/kg 美國CDC和胸科協(xié)會不推薦利福平和吡嗪酰胺作為潛伏感染的常規(guī)治療9個月的異煙肼