計算機輔助藥物設(shè)計簡介

1、Logo計算機輔助藥物設(shè)計山東大學(xué)藥學(xué)院周均愫指導(dǎo)老師：方浩Computer-aided Drug Design, CADD引言 建國以來，我國的藥學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的發(fā)展，但總體上仍以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2-3。隨著國際上知識產(chǎn)權(quán)保護的各項法規(guī)在我國逐步實行，新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而，新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作，據(jù)國際上近年來的統(tǒng)計，研制成功一種新藥，平均需要花費1012年的時間，耗資2.0億3.5億美元，并且這一費用正以每年20的速度遞增。近年來，應(yīng)用各種理論計算方法和分子模擬技術(shù)，進行計算機輔助藥物設(shè)計(Computer-aided

2、Drug Design, CADD)，已成為國際上十分活躍的研究領(lǐng)域。Logo計算機輔助藥物設(shè)計的概念計算機輔助藥物設(shè)計（computer-aided drug design，CADD）是以藥物分子的基礎(chǔ)，是新藥研究的工具。它依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道以及核酸等潛在的藥物設(shè)計靶點，并參考其他內(nèi)源性配體或者天然藥物產(chǎn)物的化學(xué)特征，設(shè)計出合理的藥物分子。 LogoLogo CADD方法能加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。目前藥品專利的保護期限為20年，如果藥物上市前研究與開發(fā)(R&D)花費的時間為10年，那么藥品的有效市場

3、銷售時間就僅有10年。如果R&D時間能縮短23年，那么不但能節(jié)約R&D的經(jīng)費，而且能為市場贏得寶貴的時間，這將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。因此，CADD方法已被國外許多制藥公司用于新藥的研究與開發(fā)，并且近年來已取得了極大的成功。所以，CADD方法與應(yīng)用的研究不但具有深遠(yuǎn)的科學(xué)意義，而且具有巨大的應(yīng)用價值。Logo從藥物的發(fā)展史來說-最原始的篩選藥物方式神農(nóng)嘗百草-大規(guī)模的整體動物實驗方式-分子細(xì)胞水平的體外篩選方式從篩選藥物的范圍來看 -隨機篩選法：從自然資源中或已有的化學(xué)庫（包括組合化學(xué)庫）中篩選組合化學(xué)物-經(jīng)驗式重復(fù)篩選法：利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進行構(gòu)效優(yōu)化評價-藥物合理設(shè)計與篩

4、選法：基于靶點分子結(jié)構(gòu)進行靶點藥物的評價藥物的篩選方式Logo確定靶點尋找先導(dǎo)化合物基修飾藥效基團模型動物實驗三維構(gòu)效關(guān)系分子對接活性預(yù)測毒性預(yù)測化學(xué)合成基于靶點的藥物設(shè)計流程Logo數(shù)據(jù)庫、同源模建數(shù)據(jù)庫、文獻、合成小分子的三維結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系方法藥效團模型方法大分子的三維結(jié)構(gòu)分子模擬計算機輔助藥物設(shè)計分子對接方法從頭設(shè)計方法數(shù)據(jù)庫搜索方法虛擬組合化學(xué)方法ADME/TOX預(yù)測組合合成及高通量篩選可能的先導(dǎo)化合物合成及活性測定先導(dǎo)化合物的優(yōu)化LogoAmino Acid sequence化合物實體確定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和活性位點QSAR預(yù)測&藥效基團分析ADME預(yù)測數(shù)據(jù)庫管理&組合化學(xué)&高通量篩選 U

5、NITY CombiLibMaker LegionVolSurfLeadQuestLead candidatesBiopolymer Composer MOLCAD SiteIDFlexX Cscore QSAR with CoMFA Advanced Computation DISCOtech Logo確定靶點 當(dāng)前測定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要方法仍然是X單晶衍射學(xué)方法和多維NMR技術(shù)。應(yīng)用X射線晶體學(xué)方法測定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前提是獲得能對X射線產(chǎn)生強衍射的單晶，而蛋白質(zhì)晶體的表達、提純與結(jié)晶增加了結(jié)構(gòu)測定的難度；多維NMR有效避免了培養(yǎng)蛋白單晶的難度，并能測定蛋白質(zhì)溶液的結(jié)構(gòu)，但該方法僅適用于小分子蛋

6、白質(zhì)。 活性位點分析方法是通過探針來探測簡單的分子或碎片如何能夠與生物大分子的活性位點很好地結(jié)合。通過它們與活性位點的相互作用情況，可以找到這些分子或碎片在活性部位中的可能的結(jié)合位置。用這種方法雖然不能直接產(chǎn)生完整的配體分子，但它得到的有關(guān)受體的信息對后面的設(shè)計和分子對接有很好的指導(dǎo)意義。Logo分子對接Logo 將小分子配體放置于受體的活性位點處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。 分子對接是研究小分子配體與受體大分子的相互作用，預(yù)測其結(jié)合模式和親和力，進而實現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的一種重要方法。根據(jù)配體和受體作用的鎖鑰原理，分子對接有效確定與靶點受體活性部位

7、空間和電性特征互補匹配的小分子化合物。藥效基團模型LogoLogoDatabaseScreen with DOCKVirtual ScreeningLogoVirtual ScreeningTop100CrystalLogoBinding site mappingLogo模板定位法在受點用模板構(gòu)建出一個形狀互補的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)原子生長法根據(jù)靶點的性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個地增加原子，配上與受點形狀和性質(zhì)互補的分子，基本構(gòu)建塊為原子分子碎片法碎片連接法碎片庫+連接子庫，如CAVEAT碎片生長法類似于原子生長法基本構(gòu)建塊為合理的碎片，得到的新分

8、子在結(jié)構(gòu)上比較容易接受，所以這一方法成為當(dāng)前全新藥物設(shè)計的主流。全新藥物設(shè)計的方法Logo 全新藥物設(shè)計的思想和方法是在最近十幾年才出現(xiàn)的，但是發(fā)展非常迅速，顯示出極大的優(yōu)越性，并開發(fā)了不少相應(yīng)的軟件工具。但是該法設(shè)計出的分子有時會是一些“超級分子”，雖然能和靶點很好的結(jié)合，但由于含有太多的原子種類或過多的化學(xué)鍵類型，缺乏合理性和實用性。 類藥性：一般分子量大于500，logP大于5，分子結(jié)構(gòu)中可提供多于5個的氫鍵供體，分子中N和O的總數(shù)（氫鍵接納體數(shù)目）多于10個，則該化合物成為藥物的可能性就很?。ㄓ蒀. A. Lipinski總結(jié)出藥物的5倍律） 由于全新藥物設(shè)計出現(xiàn)的時間不長，仍不完善，

9、有待進一步開發(fā)。前景十分廣泛。全新藥物設(shè)計的特點與不足Logo第一個SBDD方法設(shè)計的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide (治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設(shè)計的5HT1D受體激動劑 311C90 (治療偏頭痛) ，進入三期臨床研究美國Eli Lilly公司開發(fā)的第一個高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進入臨床研究4個已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計算機輔助藥物設(shè)計起了重要作用2個凝血酶抑制劑已進入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒藥物)進入臨床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑B3X-34-治療牛皮癬，進入臨床三期治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市CADD應(yīng)用實例Logo完成單位北京大學(xué)北京大學(xué)北京大學(xué)上海藥物所上海藥物所上海藥物所上海藥物所上海藥物所軍科院藥物所軍科院藥物所北京大學(xué)從頭設(shè)計虛擬篩選靶標(biāo)NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A鉀離子通道鉀離子通道乙酰