磺胺醋酰鈉藥物的合成工藝研究

1、磺胺醋酰鈉藥物的合成工藝研究已有的合成路線或相關(guān)合成路線12改進(jìn)后磺胺醋酰鈉合成工藝. 反應(yīng)中保持pH 12 13, 必要時(shí)需補(bǔ)加堿液。滴加醋酐的方法對反應(yīng)影響較大, 慢滴快加攪拌是操作的關(guān)鍵, 有兩種方法有利于磺胺醋酰的生成, 一是將交替滴加醋酐的時(shí)間由原來每次5 m in 延長至10 m in左右( 9 13 m in) , 或?qū)⒃瓉斫惶娴渭哟佐? 次(每次2m l)改為交替滴加4次(每次2. 5m l), 并保持每次滴加醋酐的時(shí)間為10 m in。將反應(yīng)溫度提高到60 65 . , 或延長反應(yīng)時(shí)間至40 60 m in, 均可提高磺胺醋酰的產(chǎn)率。3. 將以上所得的磺胺醋酰投入50ml燒杯

2、中，滴加少量水潤濕（0.5ml）（附注1）。于水浴上加熱至90 ，滴加40氫氧化鈉至恰好溶解，溶液pH為78，趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中放冷析出結(jié)晶（附注2），抽濾，干燥，得磺胺醋酰鈉9g。（二）確定合成路線及步驟1、磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22 mL，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后，滴加醋酐3.6 mL，77% 氫氧化鈉2.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77% 氫氧化鈉2.5 mL；隨后，每次間隔5 min，將剩余的77% 氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入，每次2 ml）。加料期間反應(yīng)溫度維持在50

3、55及pH1213；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入100mL燒杯中，加水20 mL稀釋。用36% 鹽酸調(diào)至pH 7，于冰水浴中放置30 min，并不時(shí)攪拌析出固體，抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至pH 45，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，放置30min，不時(shí)攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10 min，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點(diǎn)（mp.179184）。若產(chǎn)品不合格，可用熱水（1:15）精制。

4、2、磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50 mL燒杯中，于90熱水浴上滴加計(jì)算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，溶液pH為7，趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中冷卻，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓干，干燥，稱重并計(jì)算收率。（三）所用到的原料、試劑等的理化性質(zhì)和MSDS藥品分子量外觀與性狀熔點(diǎn)（）沸點(diǎn)（）溶解性氫氧化鈉40.01無色至青白色棒狀、片狀、粒狀、固塊或液體，易潮解。318.41390易溶于水、乙醇、甘油，不溶于丙酮。鹽酸36.45無色或微黃色易揮發(fā)性液體，有刺鼻的氣味。-114.8(純)108.6(20%)與水混溶，溶于堿液。無水乙醇46.07色、味、態(tài)：無色透明，具有特殊香味的液體。-114

5、.578.32.能與水以任意比互溶醋酐102.09無色透明的液體、具有刺激辛辣的嗅味-74.13138.6乙醚中可以任何比例互溶磺胺醋酰214.24182184微溶于水(150：1)；溶于無水乙醇(15：1)；磺胺172.21溶于氫氧化鈉水溶液（四）上述路線所用到的反應(yīng)技術(shù)及反應(yīng)原理1. 反應(yīng)原理（五）明確各步操作原理1.為什么會生成雙醋酰胺？答：因?yàn)?-N電子云密度大于1-N電子云密度，1位弱酸性+強(qiáng)堿鹽，使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的，該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保

6、持pH值，因?yàn)閴A性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3. ?；禾幚淼倪^程中，pH 7時(shí)析出的固體是什么？pH 5時(shí)析出的固體是什么？10% 鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時(shí)候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時(shí)候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10% 鹽酸中有不溶物析出？答：因?yàn)樵?0鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙酰磺胺由于結(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH 78?答：滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH78時(shí)可見溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，若有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過量，因磺

7、胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時(shí)，反應(yīng)過程中易生成較多的N乙?；前?，且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N乙酰基不易水解下來，所以該反應(yīng)必須控制好pH 值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，為什么要嚴(yán)格控制22.5NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，必須要嚴(yán)格控制22.5NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若22.5 NaOH的量多，則損失很大。

8、必要時(shí)可加少量丙酮，使磺胺醋酰鈉析出。9、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同，在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶，過濾后棄去固體；或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶，過濾后棄去溶液。（六）實(shí)驗(yàn)室所需的儀器和藥品、裝置圖 1. 儀器100ml三口燒瓶1個 調(diào)速攪拌器1個100溫度計(jì)1個 球形冷凝管1個100ml抽濾瓶1個 自動電熱套1個100ml燒杯1個 鐵架臺1個100ml吸濾瓶1個 布氏漏斗1個表面皿1個 b型熔點(diǎn)測定管1個100ml量筒，5ml量筒，抽濾泵，水浴鍋，PH試紙，250ml燒杯，蒸發(fā)皿，酒精燈，玻璃棒，小燒杯。 2. 藥品磺胺、醋

9、酐、氫氧化鈉溶液、濃鹽酸、蒸餾水、活性炭，無水乙醇， （七）工藝流程方框圖（1）、磺胺醋酰的制備（2）、磺胺醋酰鈉的制備 （八）參考文獻(xiàn) 1. 尤啟冬,王亞樓，李志裕. 藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)M.b北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2000：111-112.2. 葛淑蘭，張玉祥，王瑋瑛.藥物化學(xué)M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009,1：135.3. 何黎琴，完茂林. 磺胺醋酰鈉合成路線改進(jìn)J. 安徽化工,2003,2：16-17.4. 王淑月，張二巧，袁志法磺胺醋酰合成技術(shù)研究J河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26(2)：1241265. 袁干軍,黎岳南,任兆平,焦亮. 培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)思維的頭腦-淺談藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中

10、磺胺醋酰鈉的合成J.中國科教創(chuàng)新導(dǎo)刊，2009：65.附錄資料：不需要的可以自行刪除閃光對焊工藝評定記錄工程名 xxxx試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼筋規(guī)格HRB400E 14設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號Y-7032494鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXH/GL2017-03292焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件外觀描述結(jié)果1.對焊接頭表面應(yīng)呈圓滑、帶毛刺狀，不得有肉眼可見的裂紋。滿足要求合格2.鋼筋與電極接觸處不得有明顯燒傷無明顯燒傷合格3、接

11、頭處的彎折大于2滿足要求合格4、軸線偏移不得大于筋直徑的1/10，且不得大于1mm滿足要求合格力學(xué)性能鋼筋編號123結(jié)果1.接頭試件拉伸試驗(yàn)625630640合格2.接頭彎曲試驗(yàn)90度未破裂90度未破裂90 度未破裂合格試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)報(bào)告編號： HXJ/GH2017-06113 ,本試驗(yàn)結(jié)果 合格 。評定意見結(jié)論： 1、本評定按JGJ18-2012規(guī)定進(jìn)行準(zhǔn)備、施工和試驗(yàn)； 2、確認(rèn)試驗(yàn)記錄正確，評定結(jié)果 合格 。閃光對焊工藝評定記錄工程名稱：試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人王福軍接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼筋規(guī)格HRB400E 16設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)

12、設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號B17687鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXH/GL2017-03107焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件外觀描述結(jié)果1.對焊接頭表面應(yīng)呈圓滑、帶毛刺狀，不得有肉眼可見的裂紋。滿足要求合格2.鋼筋與電極接觸處不得有明顯燒傷無明顯燒傷合格3、接頭處的彎折大于2滿足要求合格4、軸線偏移不得大于筋直徑的1/10，且不得大于1mm滿足要求合格力學(xué)性能鋼筋編號123結(jié)果1.接頭試件拉伸試驗(yàn)595590615合格2.接頭彎曲試驗(yàn)90度未破裂90度未破裂90 度未破裂合格試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)報(bào)告編號： HXJ/GH2017-0608

13、2 ,本試驗(yàn)結(jié)果 合格 。評定意見結(jié)論： 1、本評定按JGJ18-2012規(guī)定進(jìn)行準(zhǔn)備、施工和試驗(yàn)； 2、確認(rèn)試驗(yàn)記錄正確，評定結(jié)果 合格 。閃光對焊工藝評定記錄工程名稱：試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人王福軍接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼筋規(guī)格HRB400E 18設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號172020鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXJ/GL2017-03111焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件外觀描述結(jié)果1.對焊接頭表面應(yīng)呈圓滑、帶毛刺狀，不得有肉眼可見的裂紋。滿足要求合格2

14、.鋼筋與電極接觸處不得有明顯燒傷無明顯燒傷合格3、接頭處的彎折大于2滿足要求合格4、軸線偏移不得大于筋直徑的1/10，且不得大于1mm滿足要求合格力學(xué)性能鋼筋編號123結(jié)果1.接頭試件拉伸試驗(yàn)605585585合格2.接頭彎曲試驗(yàn)90度未破裂90度未破裂90 度未破裂合格試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)報(bào)告編號： HXJ/GH2017-06083 ,本試驗(yàn)結(jié)果 合格 。評定意見結(jié)論： 1、本評定按JGJ18-2012規(guī)定進(jìn)行準(zhǔn)備、施工和試驗(yàn)； 2、確認(rèn)試驗(yàn)記錄正確，評定結(jié)果 合格 。閃光對焊工藝評定記錄工程名稱：試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人王福軍接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼

15、筋規(guī)格HRB400E 20設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號 TA17-06072鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXJ/GL2017-03297 焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件外觀描述結(jié)果1.對焊接頭表面應(yīng)呈圓滑、帶毛刺狀，不得有肉眼可見的裂紋。滿足要求合格2.鋼筋與電極接觸處不得有明顯燒傷無明顯燒傷合格3、接頭處的彎折大于2滿足要求合格4、軸線偏移不得大于筋直徑的1/10，且不得大于1mm滿足要求合格力學(xué)性能鋼筋編號123結(jié)果1.接頭試件拉伸試驗(yàn)600 605610 合格2.接頭彎曲試驗(yàn)90度未破裂90度未破裂90

16、 度未破裂合格試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)報(bào)告編號： HXJ/GH2017-06084 ,本試驗(yàn)結(jié)果 合格 。評定意見結(jié)論： 1、本評定按JGJ18-2012規(guī)定進(jìn)行準(zhǔn)備、施工和試驗(yàn)； 2、確認(rèn)試驗(yàn)記錄正確，評定結(jié)果 合格 。閃光對焊工藝評定記錄工程名稱：試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人王福軍接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼筋規(guī)格HRB400E 22設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號704-1403 鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXJ/GL2017-03298焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件外觀描述結(jié)

17、果1.對焊接頭表面應(yīng)呈圓滑、帶毛刺狀，不得有肉眼可見的裂紋。滿足要求合格2.鋼筋與電極接觸處不得有明顯燒傷無明顯燒傷合格3、接頭處的彎折大于2滿足要求合格4、軸線偏移不得大于筋直徑的1/10，且不得大于1mm滿足要求合格力學(xué)性能鋼筋編號123結(jié)果1.接頭試件拉伸試驗(yàn)615595605合格2.接頭彎曲試驗(yàn)90度未破裂90度未破裂90 度未破裂合格試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)報(bào)告編號： HXJ/GH2017-06085 ,本試驗(yàn)結(jié)果 合格 。評定意見結(jié)論： 1、本評定按JGJ18-2012規(guī)定進(jìn)行準(zhǔn)備、施工和試驗(yàn)； 2、確認(rèn)試驗(yàn)記錄正確，評定結(jié)果 合格 。閃光對焊工藝評定記錄工程名稱：試件用部位崗前焊接工藝試驗(yàn)試件編號HXJ/2017-20851操作人王福軍接頭形式/接頭類型閃光對焊鋼筋規(guī)格HRB400E 25設(shè)備型號UN-100對焊機(jī)設(shè)備電壓380V設(shè)備功率U20-3.8-7.6V鋼筋母材爐批號T17-3559 鋼筋母材復(fù)驗(yàn)報(bào)告編號HXJ/GL2017-03299焊劑/檢查依據(jù)JGJ18-2012一般項(xiàng)目質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)程的規(guī)定試件