醫(yī)藥生物行業(yè)：糖尿病用藥專題研究之GLP~1受體激動劑最具市場潛力降糖藥

1、目錄索引 HYPERLINK l _TOC_250017 GLP-1受激劑臨治療位重性6 HYPERLINK l _TOC_250016 GLP-1受激劑有重臨優(yōu)，來用景廣闊9 HYPERLINK l _TOC_250015 GLP-1受激劑介其生學用9 HYPERLINK l _TOC_250014 GLP-1受激劑研歷程短效口服12 HYPERLINK l _TOC_250013 GLP-1受激劑臨療效面全位比17 HYPERLINK l _TOC_250012 短效長劑在血方面有長在重輕方后更優(yōu)勢17 HYPERLINK l _TOC_250011 心血受方：拉肽與馬肽有心爭優(yōu)勢19 H

2、YPERLINK l _TOC_250010 索馬肽目全最的GLP-1體動劑20 HYPERLINK l _TOC_250009 索馬肽降糖減、心管益方均有相優(yōu)勢20 HYPERLINK l _TOC_250008 索馬肽服型處臨床3階，來廣闊25 HYPERLINK l _TOC_250007 “GLP-1受激劑+基胰島素復制劑30 HYPERLINK l _TOC_250006 GLP-1受激劑為一代糖，場力大31 HYPERLINK l _TOC_250005 全球場正于速展期伴著多品市迅擴容31 HYPERLINK l _TOC_250004 國內場：GLP-1市品與外代差逐縮窄有迎擴

3、容33 HYPERLINK l _TOC_250003 國內GLP-1受激劑發(fā)進展35 HYPERLINK l _TOC_250002 全球發(fā)沿多體動劑同應顯重關注的37 HYPERLINK l _TOC_250001 禮來已臨床3，糖減果已露角40 HYPERLINK l _TOC_250000 風險示42圖表索引圖1：不糖病藥床療對比6圖2：近年球尿用藥構況6圖3：EASDA2018年識7圖4：2糖病血療的易徑8圖5：糖病者情展中用選以美德法國用結情況8圖6：GLP-1體動用藥者源9圖7：GLP-1物成徑10圖8：GLP-1子構10圖9：GLP-1用理圖10：GLP-1號導路圖藥發(fā)程12圖

4、12：球上市GLP-1藥結對比13圖13：拉肽索肽長機制14圖14：必肽效制14圖15：拉肽效制15圖16：塞肽球機制15圖17：馬肽服成藥原理16圖18：馬肽服相較注劑具更的半期16圖19：馬肽服中的料SNAC成占較小17圖20：Saxenda上后季度售（萬麥朗）18圖21：和德研藥品臨進度19圖22：馬肽肥癥的床2試結果19圖23：拉肽低MACE險13%19圖24：馬肽低MACE險26%19圖25：馬肽 床3期驗果21圖26：馬肽血果顯著2227：索馬魯肽治療組較對照組的HbA1c 7%22圖28：馬肽體果顯著23圖29：馬肽頭臨床驗降糖果于度糖肽24圖30：馬肽減面優(yōu)度糖肽24圖31：馬

5、肽度肽在全方差性大25圖32：服馬肽PIONEER列床驗展26圖33：服馬肽PIONEER列床3試結果26圖34：服馬肽的PIONEER1臨試顯良好降糖減效果27圖35：服馬肽血糖面于格凈27圖36：服馬肽重減方優(yōu)恩列凈27圖37：服馬肽血糖面于拉肽28圖38：服馬肽重方優(yōu)利魯肽28圖39：服馬肽血糖體減方優(yōu)西格汀28圖 40：索馬魯肽口服劑型在 PIONEER 系列試驗中表現(xiàn)出良好的降血糖、減重效果. 29圖41：馬肽服不良應制好29圖42：礎島與GLP-1聯(lián)可顯升效降低良應30圖43：方Xultophy與Soliqua來售預測31圖44：球GLP-1受激動市情況32圖45：來球GLP-1藥

6、物場模測百美元）33圖46：2018年內病用及GLP-1場售與爭局況34圖47：受激劑藥分結構38圖48：GIP與GLP-1內生與謝徑比38圖49：GIP與GLP-1理機對比38圖50：GLP-1與Glucagon聯(lián)效果39圖51：來Tirzepatide降糖果著41圖52：來Tirzepatide減體效顯著41圖53：來Tirzepatide關于2糖病應臨床展度計劃42表 1：球上的要GLP-1受激劑品比12表2：上市GLP-1受激動在糖減方的對比17表3：效長效GLP-1受激劑臨效對比20表4：球上市GLP-1與基胰素方品比30表5：球上市GLP-1受體動銷情（美元）31表6：內上市GLP

7、-1產(chǎn)品況33表7：內同糖使用本較35表8：內效GLP-1體激劑發(fā)展36表9：內效GLP-1體激劑發(fā)展37表10：球受激在研況39GLP-1 受體激動劑的臨床治療地位與重要性GLP-1GLP-12圖1：不同糖尿病用藥臨床療效對比數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，從市場潛力的角度來看，根據(jù)諾和諾德披露，2017年全球糖尿病用藥市場規(guī)模約406億美元（近2700億丹麥克郎），而GLP-1市場規(guī)模近70億美元，近年來GLP-1受體激動劑市場保持35%左右的復合增速，是糖尿病用藥市場最具成長潛力的降糖藥之一，隨著更多患者依從性更好的長效與口服劑型GLP-1以及多靶點受體激動劑的陸陸續(xù)續(xù)上市后，未來市場成長空間較

8、大。圖2：近兩年全球糖尿病用藥結構情況數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，2018年年會正式發(fā)布了20152薦被證實有益于心血管疾病治療的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑。對于患有慢性腎病或心力衰竭的患者，建議使用SGLT2抑制劑。另外，新指南強調GLP-1 受體激動劑為注射治療2型糖尿病的首選用藥。為避SGLT2GLP-1DPP-4SGLT2GLP-13）（SU）(TZD)圖3：EASDA2018年共識數(shù)據(jù)來源：EASDA，2018年1月由中華醫(yī)學會糖尿病分會修訂的中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）發(fā)布，重要更新如下：二聯(lián)用藥中，二甲雙胍+口服類治療藥物中增加了SGLT-2藥物；或者使用二甲

9、雙胍+注射類藥物（胰島素或GLP-1激動劑），GLP-1受體激動劑從三聯(lián)用藥提前至二聯(lián)用藥，臨床應用的重要性進一步得到提升。圖4：2型糖尿病高血糖治療的簡易路徑數(shù)據(jù)來源：中國 2 型糖尿病防治指南(2017 年版)，糖尿病為進展性疾病，根據(jù)不同發(fā)病階段（胰島細胞分泌胰島素的能力逐漸下降直到零），目前臨床用藥的次序通常是從口服降糖藥（包含口服索馬魯肽）， 到GLP-1受體激動劑，再到胰島素，根據(jù)實際血糖控制情況通常聯(lián)合用藥。美英德法四國是GLP-1受體激動劑發(fā)展較早的市場，根據(jù)諾和諾德披露，2018年上述四國的糖尿病用藥結構中，GLP-1受體激動劑的使用人群比例以及市場份額分別為7%、14%左右

10、，未來市場滲透率仍有較大提升空間。圖5：糖尿病患者病情進展中的用藥選擇以及美英德法四國的用藥結構情況數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)， *右圖的樣本數(shù)據(jù)來源于美國、英國、德國、法國調研結果一方面，根據(jù)2017年IMS調研的樣本數(shù)據(jù)顯示，使用口服藥后無法控制血糖的患者是GLP-1藥物使用者的主要來源（占比50%左右），其次是從早期胰島素使用者（占比25%左右）轉換而來。另一方面，調查顯示使用口服降糖藥治療后的患者HbA1c7.0%（美國糖尿病協(xié)會制定標準）的比例僅57%，血糖控制不佳，可與GLP-1受體激動聯(lián)用達到較好的血糖控制水平，因此基于口服降糖藥與早期胰島素使用人群基數(shù)較高，我們判斷GLP-1受體激

11、動劑未來可替代的空間較大，市場前景廣闊。圖6：GLP-1受體激動劑用藥患者來源數(shù)據(jù)來源：IMS、諾和諾德官網(wǎng)， *樣本數(shù)據(jù)來源于美國、英國、德國、法國調研結果GLP-1 闊GLP-1 受體激動劑簡介及其生物學作用GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，Glucagon-like peptdie-1）是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調節(jié)，具有血糖濃度依賴性降糖效應。GLP-1和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是兩種主要的腸促胰島素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受損人群）中分泌明顯減少，因而成為重要的治療靶標。GLP-1受體激動劑

12、（GLP-1RA）是一類新型的胰島素促泌劑，能模擬GLP-1 生理作用，延長作用時間。研究表明，該類激動劑降糖效果僅次于胰島素，具有降糖效果強、低血糖風險低、起到減肥效果和具有心血管獲益的優(yōu)勢。GLP-1LGLP-1（7-37）或GLP-1（7-36），但是極易被二肽基肽酶IV即DPP-IV降解成GLP-1（9-36）形式而失活， 半衰期僅1-2分鐘。因此，自然原生態(tài)的GLP-1沒有直接使用價值，成藥的GLP-1受體激動劑必須延長其半衰期才能應用于臨床，這也成為了各大制藥企業(yè)在開發(fā)GLP-1受體激動劑時追求的目標之一。圖7：GLP-1生物合成路徑圖8：GLP-1分子結構數(shù)據(jù)來源：CNKI，數(shù)據(jù)

13、來源：CNKI，GLP-1受體激動劑可通過多種機制作用于多個器官來達到降血糖、減體重、心血管獲益、腎臟保護等生物學作用：降血糖：GLP-1另一方面還可以通過降低肝糖合成輸出、加強游離脂肪酸和肌肉糖原的合成與葡萄糖的氧化作用，從而降低血糖。減體重：GLP-1：GLP-1此外，GLP-1GLP-1的圖9：GLP-1作用機理數(shù)據(jù)來源：PubMed，GLP-1受體激動劑是基于細胞內吞機制的藥物開發(fā)范例。GLP-1受體屬于B型G蛋白偶聯(lián)受體家族，GLP-1即配體與受體結合后激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而刺激第二信使cAMP生成而激活下游信號通路。研究表明，GLP-1或其類似物與GLP-1受體結合后快速發(fā)

14、生受體介導的細胞內吞，從而將配體內吞入細胞，內吞的快慢及內吞率與配體活性成正比。內吞后，受體仍可再循環(huán)回到細胞表面或在細胞內被降解，從而終止由受體引起的下游信號通路轉導即受體脫敏，而配體則在細胞內被降解使得血藥濃度快速下降，最終導致藥效減弱。因此，為了延長藥物的療效時間，可基于適當降低GLP-1激動劑的活性或同時抵抗DPP-4的降解作用。圖10：GLP-1信號轉導通路數(shù)據(jù)來源：PubMed，GLP-1 受體激動劑的研發(fā)歷程：短效長效口服自1987年發(fā)現(xiàn)GLP-1可促進胰島素分泌后，其成藥性有了理論基礎。1992年， 有研究者在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分離得到一種含39個氨基酸，與GLP-1同源性高

15、 達53%GLP-12005年第一個GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市，是Exendin-4的化學合成形式， 每天2次皮下注射用于治療2型糖尿病。2009年一天注射一次的利拉魯肽獲批上市，2014201611GLP-1+GLP-1圖11：GLP-1藥物發(fā)展歷程1987200520112016研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可以 第一個GLP-1受體激 艾塞那肽緩釋微球 GLP-1受體激動劑與基礎胰島素市，每天2次注射射一次 利拉魯肽獲批心血管受益適應癥從墨西哥巨蜥蜴的唾 由諾和諾德研發(fā)的 利拉魯肽獲批減肥適 索馬魯肽獲批4，具有GLP-1受體魯肽獲批上市 度拉糖肽、阿必魯肽激動活性獲批上市19922009

16、20142017數(shù)據(jù)來源：FDA、EMA，縱觀GLP-1受體激動劑研發(fā)歷程，為了提高患者依從性、降低用藥頻次，GLP-1逐漸向長效劑型發(fā)展。目前，全球已上市的GLP-1受體激動劑主要共有7款藥品，3款短效劑型（艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽）、4款長效劑型（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽）。表 1：全球已上市的主要GLP-1受體激動劑產(chǎn)品對比GLP-1 藥品名稱批準時間廠商規(guī)格使用方法半衰期代謝途徑FDAEMAExenatide BID20052006阿斯利康5-10mg2 次/天2.4h腎Exenatide QW20122011阿斯利康2mg1 次/周NA腎Lixisenatide

17、20162013賽諾菲10-20mg1 次/天3h腎Liraglutide20102009諾和諾德0.6-1.8mg1 次/天13h肽酶、腎Albiglutide20142014葛蘭素史克30-50mg1 次/周5d肽酶、腎Dulaglutide20142014禮來0.75-1.5mg1 次/周4.7d肽酶、腎Semaglutide20172017諾和諾德0.25-1mg1 次/周7d肽酶、腎數(shù)據(jù)來源：FDA、EMA， *暫不列出國內仁會生物獲批的貝那魯肽自然原生態(tài)的GLP-1沒有直接使用價值，成藥的GLP-1受體激動劑必須延長半衰期才能應用于臨床，這也成為了各大制藥企業(yè)在開發(fā)GLP-1受體激

18、動劑時追求的目標之一。通過對比已上市GLP-1受體激動劑產(chǎn)品延長半衰期的方法，長效機制主要基于以下兩個策略：通過調整氨基酸序列，在保持活性的同時降低DPP-4對肽鏈的降解作用： GLP-1具有生物活性的主要形式是GLP-1（7-37）或GLP-1（7-36），而肽鏈N端關鍵氨基酸His7,Gly10, Phe12, Thr13 and Asp15與受體結合的活性相關，但Ala8與Glu9兩個氨基酸之間極易被DPP-4降解成GLP-1（9-36）形式而失活。因此通過替代肽鏈第八位的丙氨酸或第九位的谷氨酸可以降低DPP-4的酶降解作用，從而延長GLP-1受體激動劑的半衰期。已上市產(chǎn)品中，除了索馬魯

19、肽將第八位的丙氨酸替換為氨基異丁酸（非天然氨基酸）外，其他產(chǎn)品均是將丙氨酸替換為甘氨酸。通過增加GLP-1分子量降低腎臟清除率以延長體內循環(huán)時間，并同時提升空間位阻減少酶降解作用：增加分子量的主要途徑為對GLP-1肽鏈進行長鏈脂肪酸修飾（利拉魯肽、索馬魯肽）、與人血白蛋白融合（阿必魯肽）、與Fc蛋白融合（度拉糖肽），或者通過微球緩釋技術（艾塞那肽微球）延長體內循環(huán)時間。圖12：全球已上市GLP-1藥品結構對比數(shù)據(jù)來源：PubMed，GLP-1N1）2）DPP-4GLP-1利拉魯肽VS索馬魯肽：1）結構上：后者用于修飾的脂肪鏈更長，擁有更長的半衰期，但與受體結合能力略弱。2）起效劑量上：雖然后者

20、一周注射一次，但是起始治療劑量可從0.25mg開始增加至1mg，而利拉魯肽是從0.6mg開始到1.2mg， 后者在起效劑量上具有優(yōu)勢。1）GLP-1DPP-4IgGFC阿必魯肽的長效機制是一方面與將肽鏈第八位的丙氨酸替換為甘氨酸以降低DPP-4的酶降解作用有關，另一方面也與白蛋白融合有關，結合后其分子量可達到73kDa（是已上市長效GLP-1受體激動劑中分子量最大的），其半衰期可達到5天左右。圖13：利拉魯肽與索馬魯肽長效機制圖14：阿必魯肽長效機制數(shù)據(jù)來源：PubMed，數(shù)據(jù)來源：PubMed，與Fc蛋白融合：度拉糖肽將GLP-1Fc1）在GLP-1激動FcRnFcFcFc2）GLP-1DP

21、P-4從生產(chǎn)工藝上看，相較于與白蛋白結合，GLP-1受體激動劑與Fc融合蛋白結合可以利用其與蛋白質A結合特性的層柱析技術，在生產(chǎn)過程中純化更容易。長效艾塞那肽利用微球緩釋技術使艾塞那肽在人體內緩慢釋放，以達到一周注射一次的效果，從而增強患者的依從性。但從其體內溶出曲線來看，血藥濃度較其他長效GLP-1受體激動劑不穩(wěn)定，不良反應相對較多。圖15：度拉糖肽長效機制圖16：艾塞那肽微球長效機制數(shù)據(jù)來源：PubMed，數(shù)據(jù)來源：PubMed，目前，上市的GLP-1受體激動劑產(chǎn)品均為注射劑型，相較于口服降糖藥而言患者依從性相對較差，然而GLP-1易被胃腸道中的酶降解，使其口服劑型開發(fā)難度極大，各大藥企采

22、用不同的載體技術開發(fā)口服有效的GLP-1受體激動劑。諾和諾德正在開發(fā)一天服用一次的索馬魯肽口服劑型，通過在制劑中添加一種新型輔料SNAC，實現(xiàn)了真正的口服有效。根據(jù)諾和諾德財報披露，目前口服劑型的索馬魯肽正處于臨床3期階段，預計2020年左右可獲批上市。SNACGRAS（generallyrecognized as safe）Eligen B12TM（圖17：索馬魯肽口服劑型成藥性原理數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，1）更長的半衰期2）GLP-14.1kDa3) 較好的分子穩(wěn)定性作用具有較好的穩(wěn)定性；4)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，索馬魯肽口服劑型具有較強的降血糖、減體重效果。圖18：索馬魯肽口服劑型相較于注射

23、劑型具有更長的半衰期數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，SNACGLP-1產(chǎn)品線3mg、7mg14mg圖19：索馬魯肽口服劑型中的輔料SNAC成本占比較小數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，此外，一些生物技術公司為了減少皮下注射帶來的不便及刺痛感，采用不同的技術（如微針、超聲等）開發(fā)透皮給藥的GLP-1受體激動劑，目前仍在臨床或臨床前研究階段，尚無產(chǎn)品上市。GLP-1 受體激動劑在臨床療效方面的全方位對比短效與長效劑型在降血糖方面各有所長，在體重減輕方面后者更具優(yōu)勢（HbA1c）2018控制方面更具優(yōu)勢。另外，對于空腹血糖（FPG）與餐后血糖（PPG）的控制，短效與長效GLP-1 受體激動劑各有所長。1）短效劑型在餐

24、后血糖控制方面具有相對優(yōu)勢：短效劑型對胃排空作用更強，從而能夠較好的控制餐后血糖，而長效劑型由于長期持續(xù)刺激會導致胃部受體耐受，因而胃排空作用較弱；2）長效劑型在空腹血糖控制方面具有相對優(yōu)勢；由于長效劑型的半衰期更長、血藥濃度穩(wěn)定，對于空腹血糖控制而言長效劑型更具相對優(yōu)勢。GLP-1 產(chǎn)品通用名規(guī)格FPG(mg/dL)PPG(mg/dL)GLP-1 產(chǎn)品通用名規(guī)格FPG(mg/dL)PPG(mg/dL)HbA1c（%）體重減輕（kg）Exenatide(Byetta)艾塞那肽10g-18.7-24.7-0.9-3.1Exenatide QW(Bydureon)長效艾塞那肽2mg-41.4NA-

25、1.53-2Lixisenatide(Lyxumia/Adlyxin)利司那肽10g-19.8-98.5-0.85-2利拉魯肽1.2mg-15.1-30.8-0.84-2.1Liraglutide(Victoza)1.8mg-25.6-37.8-1.14-2.5Semaglutide(Ozempic)索馬魯肽0.5mg-45NA-1.45-3.71mg-42NA-1.55-4.53Dulaglutide(Trulicity)度拉糖肽0.75mg-26-41.4-0.71-2.361.5mg-29-43.4-0.78-2.29Albiglutide(Tanzeum/Eperzan)阿必魯肽30m

26、g-43NA-1.04-0.950mg-41.4NA-1.53-2數(shù)據(jù)來源：FDA、藥品說明書， *FPG：空腹血糖；PPG：餐后血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白降體重方面：根據(jù)EASDA 2018年共識披露，基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，已上市GLP-1受體激動劑減重效果排序為索馬魯肽利拉魯肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽阿必魯肽?？傮w而言，長效GLP-1受體激動劑在減重方面較短效劑型效果更為明顯。根據(jù)利拉魯肽的3期臨床結果，60%的肥胖癥患者（BMI30）注射利拉魯肽以后能使患者的體重平均下降5%，而三分之一患者體重的平均降幅能達到10%?；诹己玫臏p重效果，2014年FDA批準了其減肥適應癥，商品名為Sax

27、enda。根據(jù)諾和諾德年報披露，截止2018年底Saxenda已在全球41個國家上市，18年全球銷售 額約38.69億丹麥克朗（近6億美元）。圖20：Saxenda上市后各季度銷售額（百萬丹麥克朗）數(shù)據(jù)來源：諾和諾德，2017年月23II10.25mg527111kg的肥16.2%（-17.8kg）2.3%。2018年STEPIIIa19502020GLP-1圖21：諾和諾德在研減肥藥品的臨床進度圖22：索馬魯肽減肥適應癥的臨床2期試驗結果數(shù)據(jù)來源：諾和諾德，數(shù)據(jù)來源：諾和諾德，心血管受益方面：利拉魯肽與索馬魯肽具有核心競爭優(yōu)勢ADA2ADA6568%是死于27049名2370MACE（）。因

28、索馬魯肽是繼恩格列凈、利拉魯肽之后，第3個顯示具有心血管獲益的降糖藥：索馬魯肽：SUSTAIN 63風險（MACE）降低26%：使非致命性卒中的風險顯著降低39%，使非致命性心肌梗死的風險降低26%，使心血管死亡風險降低2%?；赟USTAIN 6臨床試驗數(shù)據(jù)，索馬魯肽已經(jīng)在全球31個國家獲批心血管受益適應癥。利拉魯肽LEADER32（MACE）13%低22%，降低全因死亡率15%。圖23：利拉魯肽降低MACE風險13%圖24：索馬魯肽降低MACE風險26%數(shù)據(jù)來源：PubMed，數(shù)據(jù)來源：PubMed，長效GLP-1受體激動劑VS短效受體激動劑小結：1）血糖控制方面：在控制糖化血紅蛋白與空腹

29、血糖方面長效劑型更具相對優(yōu)勢，在控制餐后血糖方面短效劑型2）3）4）由于索馬魯肽在降糖、減重、安全性以及心血管獲益方面的出色表現(xiàn)，目前被視為最好的GLP-1受體激動劑，有望接替利拉魯肽在GLP-1市場上的霸主地位并力壓度拉糖肽。表 3：短效與長效 GLP-1受體激動劑的臨床效果對比類型短效 GLP-1 受體激動劑長效 GLP-1 受體激動劑空腹血糖中等降低顯著降低餐后血糖顯著降低中等降低空腹促胰島素分泌中等增強顯著增強餐后促胰島素分泌顯著增強中等增強胰高血糖素分泌降低降低胃排空效率影響顯著增強微弱增強血壓影響下降下降心率影響無影響或略微增強（0-2bpm）中等增強（2-5bpm）減重影響1-5

30、kg2-5kg惡心不良反應發(fā)生率20-50%，緩解緩慢（幾周到幾月不等）20-40%，緩解較快（約 4-8 周）數(shù)據(jù)來源：PubMed，索馬魯肽：目前全球最好的 GLP-1 受體激動劑2017126FDAGLP-132020GLP-1索馬魯肽在降血糖、減重、心血管受益等方面均具有相對優(yōu)勢根據(jù)諾和諾德披露，在索馬魯肽開展的SUSTAIN系列臨床試驗與口服降糖藥、胰島素以及其他GLP-1受體激動劑的頭對頭中展現(xiàn)出良好的臨床優(yōu)勢：SUSTAIN 15U100SUSTAIN 6（MACE）降低26%。SUSTAIN 7場上表現(xiàn)最好的GLP-1降糖新藥度拉糖肽。SUSTAIN 17圖25：索馬魯肽SUS

31、TAIN臨床3期試驗結果數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，降血糖方面SUSTAIN 1臨床試驗（VS安慰劑）（0.5mg與1.0mg）56HbA1c0%， 1.5%和1.6%，HbA1c8.05mmol/L下降至7%以下的患者比別為74%、72%，具有顯著的統(tǒng)計學差異（P值均0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。SUSTAIN 2臨床試驗（VS西格列汀）（0.5mg1.0mg） DPP-4（Sitagliptin，規(guī) 56（100mg）HbA1c0.7%，而索馬魯肽（0.5mg）、（1.0mg）治療組降低了1.3%和1.6%，HbA1c相較于基線8.07mmol/L下降至7%以下的患者比

32、別為69%、78%，具有顯著的統(tǒng)計學差異（P值均0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。SUSTAIN 3臨床試驗（索馬魯肽VS艾塞那肽）：索馬魯肽（1.0mg）與阿斯利康的GLP-1受體激動劑艾塞那肽（Exenatide，規(guī)格：2.0mg）相比，在治療第56周時，艾塞那肽（2.0mg）治療組的HbA1c降低了0.9%，而索馬魯肽（1.0mg）治療組的HbA1c降低了1.5%，HbA1c相較于基線8.35mmol/L下降至7%以下的患者比例為67%，具有顯著的統(tǒng)計學差異（P值均0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。SUSTAIN 4臨床試驗（索馬魯肽VS甘精胰島素

33、）：兩個規(guī)格（0.5mg與1.0mg）的索馬魯肽與甘精胰島素（Insulin Glargine）相比，在治療第30周，甘精胰島素治療組的HbA1c降低了0.8%，而索馬魯肽（0.5mg）、（1.0mg）治療組的HbA1c分別降低了1.2%和1.6%，HbA1c相較于基線8.35mmol/L下降至7%以下的患者比例分別為57%、73%，具有顯著的統(tǒng)計學差異（P值均0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。SUSTAIN 5臨床試驗（索馬魯肽+基礎胰島素VS安慰劑）：兩個規(guī)格（0.5mg 與1.0mg）的索馬魯肽與基礎胰島素聯(lián)用和安慰劑相比，在治療第30周，安慰劑組的HbA1c降低了0

34、.1%，而索馬魯肽（0.5mg）、（1.0mg）+基礎胰島素治療組的1.8%，HbA1c8.35mmol/L7%61%79%（P0.0001）型糖 圖26：索馬魯肽降血糖效果顯著數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，圖27：索馬魯肽治療組較對照組的HbA1c下降至7%以下的患者比例明顯提升數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，減重方面SUSTAIN 1臨床試驗（索馬魯肽VS安慰劑）：索馬魯肽（0.5mg）、（1.0mg）治療組與安慰劑組的相比，索馬魯肽的平均減重為3.7kg和4.5kg，相比安慰劑組平均減重1.0kg有了大幅降低。SUSTAIN 2臨床試驗（索馬魯肽VS西格列?。核黢R魯肽（0.5mg）、（1.0mg）治

35、療組與西格列汀（100mg）治療組的對比，索馬魯肽的平均減重為4.3kg和6.1kg，相比西格列汀平均減重1.9kg有了大幅降低。SUSTAIN 3臨床試驗（索馬魯肽VS艾塞那肽）：索馬魯肽（1.0mg）治療組與艾賽那肽（2mg）治療組的對比，索馬魯肽的平均減重為5.6kg，相比艾塞那肽平均減重1.9kg有了大幅降低。SUSTAIN 4臨床試驗（索馬魯肽VS甘精胰島素）：索馬魯肽（0.5mg）、（1.0mg）治療組與甘精胰島素治療組的對比，索馬魯肽的平均減重為3.5kg和5.2kg，相比甘精胰島素增重1.2kg，減重效果明顯。SUSTAIN 5臨床試驗（索馬魯肽+基礎胰島素VS安慰劑）：索馬魯

36、肽（0.5mg）、（1.0mg）+基礎胰島素治療組的與安慰劑組相比，索馬魯肽+基礎胰島素平均減重為3.7kg和5.4kg，相較于安慰劑減重1.4kg有了大幅降低。圖28：索馬魯肽減體重效果顯著數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，SUSTAIN 7：索馬魯肽VS度拉糖肽（一）降血糖方面：索馬魯肽優(yōu)于度拉糖肽在治療第40周時，度拉糖肽每周一次0.75mg和1.5mg治療組分別下降1.1%和1.4%，而索馬魯肽每周一次0.5mg和1.0mg治療組的HbA1c分別下降1.5%和1.8%。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）制定的HbA1c7.0%的水平標準，索馬魯肽每周一次0.5mg和1.0mg治療組HbA1c7.0%的

37、患者比例分別為68%和79%，而度拉糖肽每周一次0.75mg和1.5mg治療組的患者比例分別為52%和67%。圖29：索馬魯肽在頭對頭臨床試驗中降血糖效果優(yōu)于度拉糖肽數(shù)據(jù)來源：PubMed，（二）減重方面：索馬魯肽優(yōu)于度拉糖肽在治療第40周時，體重基線為95kg和BMI33.5kg/m2的患者中，索馬魯肽每周一次0.5mg和1.0mg分別減重4.6kg和6.5kg，減重5%以上的患者比例分別為44%和63%；而度拉糖肽每周一次0.75mg或1.5mg分別減重2.3kg和3.0kg，減重5%以上的患者比例分別為23%和30%。圖30：索馬魯肽在減重方面優(yōu)于度拉糖肽數(shù)據(jù)來源：PubMed，（三）安

38、全性方面：索馬魯肽與度拉糖肽差異性不大索馬魯肽各劑量組最常見的不良事件是胃腸道反應和輕中度惡心，發(fā)生率與度拉糖肽相當并隨著時間可以消失。索馬魯肽所表現(xiàn)出的安全性與耐受特性良好，各治療組間在整體不良反應事件以及標準安全參數(shù)方面與度拉糖肽組對比并未觀察到其它明顯差異。圖31：索馬魯肽與度拉糖肽在安全性方面差異性不大數(shù)據(jù)來源：PubMed，索馬魯肽口服劑型正處于臨床 3 期階段，未來前景廣闊諾和諾德正在開發(fā)每日一次的索馬魯肽口服劑型，目前正開展10項名為PIONEERSGLT-2DPP-4抑GLP-1FDA2019年中旬將會正式招募臨床患者。我們預計索馬魯肽口服劑型將于2019年提請上市申請，202

39、0年有望獲批上市。圖32：口服索馬魯肽PIONEER系列臨床試驗進展數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，圖33：口服索馬魯肽PIONEER系列臨床3期試驗結果數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，PIONEER1臨床試驗（索馬魯肽VS安慰劑）：每天口服一次三個規(guī)格（3mg、7mg、14mg）26HbA1c0.3%、7mg、14mg8mmol/L下降至7%72%、80%0.0001）288kg14mg1.5kg、2.3kg3.7kg（具有）圖34：口服索馬魯肽的PIONEER1臨床試驗顯示出良好的降血糖、減重效果 數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，PIONEER2臨床試驗（索馬魯肽VS恩格列凈）：每天口服的一次索馬魯肽（14mg）

40、（25mg）520.9%1.3%（P 值均0.0001）23.8kg4.7kg，減重圖35：口服索馬魯肽在降血糖方面優(yōu)于恩格列凈圖36：口服索馬魯肽在體重減輕方面優(yōu)于恩格列凈數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，PIONEER4臨床試驗（索馬魯肽VS利拉魯肽）：每天口服的一次索馬魯肽（14mg）（1.8mg）52HbA1c0.2%、0.9%（P0.0001），對292.9kgkg4.3kg圖37：口服索馬魯肽在降血糖方面優(yōu)于利拉魯肽圖38：口服索馬魯肽在減重方面優(yōu)于利拉魯肽數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，PIONEER7臨床試驗（索馬魯肽VS西格列?。好刻炜诜淮稳?/p>

41、個規(guī)格（3mg、7mg、14mg）的索馬魯肽分別與西格列?。?00mg）相比，在患者治療第52周時，西格列汀治療組的HbA1c均值降低了0.4%，而索馬魯肽3mg、7mg、14mg治療組分別降低了0.3%、0.7%和1.1%,具有顯著的統(tǒng)計學差異（P值均0.0001），對2型糖尿病成年患者的血糖有明顯改善。減重方面，相較于基線88.9kg，西格列汀治療組的平均減重1.1kg，而索馬魯肽3mg、7mg、14mg治療組分別減重1.9kg、2.7kg和3.5kg，體重下降明顯。圖39：口服索馬魯肽在降血糖、體重減輕方面優(yōu)于西格列汀數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，小結：口服索馬魯肽在PIONEER系列臨床試驗

42、中，降血糖與減重效果均優(yōu)于全球暢銷的SGLT-2抑制劑恩格列凈、DPP-4抑制劑西格列汀、GLP-1受體激動劑利拉魯肽。1）降血糖方面，口服索馬魯肽治療組在臨床終點時的HbA1c平均降幅在1.2-1.5%，治療后63%-80%的患者低于美國糖尿病協(xié)會（ADA）制定的HbA1c7.0%的水平標準；2）減重方面，口服索馬魯肽治療組在臨床終點時的平均減重3-5kg，28%-49%的患者減重超過5%以上。圖40：索馬魯肽口服劑型在PIONEER系列試驗中表現(xiàn)出良好的降血糖、減重效果數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，口服索馬魯肽各劑量組最常見的不良事件是胃腸道反應和輕中度惡心，但隨著治療時間的推進逐步消失。索馬魯

43、肽所表現(xiàn)出的安全性與耐受特性良好，各治療組間在整體不良反應事件及標準安全參數(shù)方面與度拉糖肽組對比并未觀察到其它明顯差異。圖41：索馬魯肽口服劑型不良反應控制良好數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，“GLP-1 受體激動劑+基礎胰島素”復方制劑基于GLP-1血糖控制互補”GLP-1體重變化中立”GLP-1不良反應方面GLP-12%），GLP-1療效不良反應圖42：基礎胰島素與GLP-1聯(lián)用可明顯提升療效與降低不良反應療效不良反應HbAHbA1c空腹血糖餐后血糖體重低血糖惡心基數(shù)胰島素單藥GLP-1類似物單藥胰島素/GLP-1復方數(shù)據(jù)來源：CNKI，根據(jù)FDA披露，2016年11月賽諾菲公司的Soliqua（

44、甘精胰島素+利司那肽） 和諾和諾德公司的Xultophy（德谷胰島素+利拉魯肽）先后獲批上市用于血糖控制不佳的2型糖尿病患者，成為美國率先上市的兩個“胰島素+GLP-1受體激動劑”糖尿病用藥的復方組合。根據(jù)其上市說明書披露，每天皮下注射復方制劑展現(xiàn)出良好的臨床效果：降糖效果優(yōu)于單方，減重效果優(yōu)于胰島素單方，而惡心等副作用弱于單方。表 4：全球已上市GLP-1與基礎胰島素復方藥品對比商品名XultophySoliqua廠商諾和諾德賽諾菲上市時間2016 年 11 月2016 年 11 月復方組分德谷胰島素+利拉魯肽甘精胰島素+利司那肽用法每天皮下注射 1 一次每天皮下注射 1 一次臨床試驗結果復

45、方 VS 胰島素單方 VS GLP-1HbA1c 下降水平-1.91% VS -1.44% VS -1.28%-1.63% VS -1.34% VS -0.85%體重變化-0.5kg VS+1.6kg VS -3kg-0.29kg VS +1.11kg VS -2.3kg惡心發(fā)生率9% VS 4% VS 20%9.6% VS 3.6% VS 24%數(shù)據(jù)來源：FDA，2018Xultophy與Soliqua0.73EvaluatePharma9.7Soliqua4.6圖43：復方Xultophy與Soliqua未來銷售額預測9730圖43：復方Xultophy與Soliqua未來銷售額預測973

46、0201720182019E2020E2021E2022E數(shù)據(jù)來源：賽諾菲與諾和諾德年報、EvaluatePharma，85467685467650145726731739922611129731000800600400200GLP-1 受體激動劑作為新一代降糖藥，市場潛力較大全球市場：正處于高速發(fā)展期，伴隨著眾多產(chǎn)品上市迅速擴容根據(jù)Bloomberg披露， 2018年全球GLP-1受體激動劑（包含復方制劑）市場規(guī)模約88.27億美元，同比增長25.7%，高增長的核心驅動力在于禮來的度拉糖肽銷售額由2017年21.59億美元提升至2018年34.02億美元（同比大幅增長58%）， 利拉魯肽在2

47、016年新增心血管受益適應癥的驅動下，2017年、2018年分別實現(xiàn)銷售額38.35億美元、40.27億美元，仍保持較快增長。表 5：全球已上市GLP-1受體激動劑銷售情況（億美元）通用名商品名公司2017 年銷售額及市占率2018 年銷售額及市占率Exenatide BIDByetta阿斯利康1.762.50%1.21.36%Exenatide QWBydureon阿斯利康5.748.16%66.80%LixisenatideLyxumia/Adlyxin賽諾菲0.290.41%-0.00%Lixisenatide/insulinSoliqua 100/33賽諾菲0.260.37%0.730

48、.83%LiraglutideVictoza諾和諾德38.3554.54%40.2745.62%Liraglutide/insulin degludecXultophy 100/3.6諾和諾德1.111.72%2.673.02%AlbiglutideTanzeum/Eperzan葛蘭素史克1.121.59%0.410.46%DulaglutideTrulicity禮來21.5930.70%34.0238.54%SemaglutideOzempic諾和諾德-2.973.36%合計70.22100%88.27100%數(shù)據(jù)來源：Bloomberg， *索馬魯肽2017年底上市尚未統(tǒng)計GLP-146%

49、37%入早期，僅占全球市場的1%。圖44：全球GLP-1受體激動劑市場情況數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，根據(jù)諾和諾德披露，目前美國糖尿病病人使用GLP-1受體激動劑的比例僅為6%GLP-1EvaluatePharmaGLP-1120圖45：未來全球GLP-1藥物市場規(guī)模預測（百萬美元）數(shù)據(jù)來源：EvaluatePharma，國內市場：GLP-1 上市產(chǎn)品與國外的代際差異逐步縮窄，有望迎來擴容GLP-1()52017年410元/GLP-1受體激GLP-12018月阿斯GLP-1受體激20192。從目此外，諾和諾德的索馬魯肽已于2017年8月在國內啟動三期臨床試驗，目前已招募完成，有望在2021年前后獲

50、批上市。表 6：國內已上市GLP-1產(chǎn)品情況產(chǎn)品名稱生產(chǎn)企業(yè)國內上市時間注射頻次招標價醫(yī)保艾塞那肽阿斯利康2009 年 5 月2 次/天1500 元/支/10g-利拉魯肽諾和諾德2011 年 3 月1 次/天410 元/支/18mg乙類貝那魯肽仁會生物2016 年 12 月3 次/天420 元/支/4.2mg-利司那肽賽諾菲2017 年 10 月1 次/天-艾塞那肽微球三生制藥2018 年 1 月1 次/周-度拉糖肽禮來2019 年 2 月1 次/周-數(shù)據(jù)來源：CDE、藥智網(wǎng)，目前，國內GLP-1受體激動劑市場規(guī)模仍然較小，但隨著國內外產(chǎn)品代際逐漸縮窄以及更多產(chǎn)品納入醫(yī)保后，有望迎來快速擴容期

51、。根據(jù)諾和諾德披露，2013-2018年國內GLP-1市場復合增長率為33.6%，利拉魯肽自2017年納入醫(yī)保后開始迅速放量，2018年國內銷售額為5.21億丹麥克朗（約5億元），同比增長73%，占據(jù)國內市場約87%的市場份額。圖46：2018年國內糖尿病用藥以及GLP-1市場銷售與競爭格局情況數(shù)據(jù)來源：諾和諾德官網(wǎng)，患者依從性差與價格高昂是國內GLP-1受體激動劑市場滲透率低的原因。一方面，在18年1月長效艾塞那肽微球獲批之前國內無長效產(chǎn)品，每天注射導致患者依從性較差；另一方面，目前除利拉魯肽納入國家乙類醫(yī)保目錄外，其他GLP-1受體激動劑均未納入且價格大幅高于其他降糖用藥，然而糖尿病為慢性

52、需長期用藥，對患者的經(jīng)濟承受能力造成較大壓力。但隨著國內相關企業(yè)研發(fā)進度的推進，更具性價比的國產(chǎn)產(chǎn)品以及長效產(chǎn)品預計將會陸陸續(xù)續(xù)上市，疊加未來將會有更多產(chǎn)品納入醫(yī)保目錄，屆時GLP-1受體激動劑的市場滲透率將會有明顯提升。表 7：國內不同降糖藥的使用成本比較產(chǎn)品名稱/商品名阿卡波糖：卡博平二甲雙胍：格華止格列美脲：亞莫利DPP-4：西格列汀SGLT-2：達格列凈GLP-1：利拉魯肽重組人胰島素胰島素類似物治療劑量每次 0.2g（ 一 次 4 片），每日3 次每日服用量中位數(shù) 1.5g左右每日平均 1- 2mg100 mg 每日一次每 日 5- 10mg，一次每天注射量1. 8mg（18mg/

53、支），3支每月 3 支基礎+速效4 射；或用預2 次治療費用18 元/天5 元/天5 元/天8.5 元/天16 元/天1230 元/月130 元/月中位數(shù) 250元/月年均用藥成本6500 元1800 元1800 元3000 元5800 元15000 元1500 元中位數(shù)3000元醫(yī)保情況甲類甲類甲類乙類，限二線用藥非醫(yī)保乙類，有限制甲類乙類，有限制個人支付000600 元/年5800 元/年3000 元/年0600 元/年數(shù)據(jù)來源：人社部、PDB、藥智網(wǎng)等，國內 GLP-1 受體激動劑研發(fā)進展國內GLP-1GLP-1GLP-1IIGLP-1I另外，諾和諾德的利拉魯肽/德谷胰島素復方制劑在國內

54、正處于臨床III期，預計2019年有望報產(chǎn)。短效（CN97198413.1 ）與艾 塞那 肽中 國專利2017年月212020年月13（）-IND此外，其他短效GLP-1在研產(chǎn)品主要有石藥集團中奇制藥的rE4（III期臨床）、寶麗健生物的重組促胰島素分泌素（III期臨床）、豪森藥業(yè)的諾利糖肽（I期臨床）、恒瑞醫(yī)藥口服的SHR2042（美國I期臨床），以及諾和諾德的利拉魯肽/德谷胰島素復方制劑（III期臨床）。根據(jù)華東醫(yī)藥公告，2017年底其子公司中美華東通過許可協(xié)議的簽署，獲得美國vTv Therapeutics LLC的全球首創(chuàng)藥物TTP273于中國、韓國、澳大利亞等16個國家和地區(qū)的知識產(chǎn)

55、權和商業(yè)化權利的獨家許可，TTP273產(chǎn)品為首創(chuàng)的小分子非肽類口服劑型。目前已在美國完成2期臨床。表 8：國內短效GLP-1受體激動劑研發(fā)進展藥物名稱研發(fā)企業(yè)用藥周期注冊類型注冊或臨床進展最新狀態(tài)時間艾塞那肽青海晨菲制藥2 次/天化藥 4NDA2018-08-20無錫和邦生物2 次/天化藥 4NDA2018-07-31長春百益制藥2 次/天化藥 6NDA2015-07-07深圳翰宇藥業(yè)2 次/天化藥 6NDA2015-02-11成都圣諾2 次/天化藥 3.1NDA2013-12-12利拉魯肽成都圣諾1 次/天化藥 3NDA2018-10-26杭州九源基因1 次/天治療用生物制品 7臨床 1 期

56、2017-11-20通化東寶1 次/天治療用生物制品 15IND2018-10-08重慶派金生物1 次/天治療用生物制品 10IND2018-11-02深圳翰宇藥業(yè)1 次/天化藥 6IND2017-09-20北京亦莊國際蛋白1 次/天治療用生物制品 7IND（在評審）2018-03-15江蘇萬邦1 次/天治療用生物制品 10IND（在評審）2018-02-12珠海聯(lián)邦制藥1 次/天治療用生物制品 10IND（在評審）2018-02-13廣東東陽光1 次/天治療用生物制品 10IND（在評審）2017-10-11潤眾制藥1 次/天治療用生物制品 10IND（在評審）2017-09-25重組胰高血

57、糖素樣肽-1 受體激動劑注射液石藥集團中奇制藥2 次/天治療用生物制品臨床 3 期（尚未招募）2017-11-27諾利糖肽(類似利拉魯肽)豪森藥業(yè)1 次/天化藥臨床 1 期2016-06-07重組促胰島素分泌素寶麗健生物2 次/天治療用生物制品 1臨床 3 期完成2015-06-05TTP273華東醫(yī)藥/ vTv Therapeutics1 次/天-美國臨床 2 期2017-02-10SHR2042（口服）恒瑞醫(yī)藥1 次/周化藥-國內已獲臨床批件-美國臨床 1 期-利拉魯肽/德谷胰島素諾和諾德1 次/天治療用生物制品臨床 3 期2017-05-26數(shù)據(jù)來源：CDE、藥智網(wǎng)、ClinicalTr

58、ials等，長效201782021GLP-1）（IIExendin-4 Fc（IBPI-3016（I）（I）GLP-1（Glutazumab） 為GLP-1R/GLP-1GLP-1GLP-1受體（可降低不良反應），GLP-1則起到直接激活GLP-1受體下游的信號通路，是具有開創(chuàng)性的分子結構。目前，Glutazumab正在澳大利亞、新西蘭進行Iib臨床試驗，藥物名稱研發(fā)企業(yè)用藥周期注冊類型注冊或臨床進展最新狀態(tài)時間聚乙二醇洛塞那肽（類似艾塞那肽）豪森藥業(yè)1 次/周化藥 藥物名稱研發(fā)企業(yè)用藥周期注冊類型注冊或臨床進展最新狀態(tài)時間聚乙二醇洛塞那肽（類似艾塞那肽）豪森藥業(yè)1 次/周化藥 1NDA201

59、7-12-04索馬魯肽諾和諾德1 次/周治療用生物制品臨床 3 期2017-08-02艾本那肽（類似艾塞那肽）常山藥業(yè)1 次/周化藥 1臨床 2 期2017-08-22聚乙二醇化艾塞那肽派格生物1 次/周化藥 1臨床 2 期2018-08-20艾塞那肽微球山東綠葉制藥1 次/周化藥 1.6臨床 1 期2018-03-28重組抗人 GLP-1 受體人源化單克隆抗體（Glutazumab）鴻運華寧生物1 次/1 周治療用生物制品 1-國內臨床 1 期-澳大利亞、新西蘭（臨床 2 期）-2018-12-17-2018-08-07Exendin-4 Fc 融合蛋白東方百泰1 次/周治療用生物制品 1臨

60、床 1 期2018-06-29BPI-3016（類似索馬魯肽）貝達藥業(yè)1 次/周化藥 1臨床 1 期2017-07-14蘇帕魯肽（類似度拉糖肽）昆藥集團銀諾醫(yī)藥1 次/周治療用生物制品 1IND2018-06-08重組胰高血糖素樣肽-1-Fc 融合蛋白注射液成都金凱生物1 次/周治療用生物制品 7IND2018-10-08注射用促胰島素分泌肽融合蛋白無錫和邦生物1 次/周治療用生物制品 1IND2015-03-11注射用重組人胰高血糖素樣肽-1 類似物融合蛋白(酵母)江蘇泰康生物醫(yī)藥有限公司1 次/周治療用生物制品 1IND2016-11-23艾塞那肽-人血清白蛋白融合蛋白(酵母菌)浙江華陽藥