TACE聯(lián)合靶向治療

1、TACE聯(lián)合分子靶向治療HCC湖南省人民醫(yī)院 孫林肝細(xì)胞癌（HCC）是一種嚴(yán)重疾病，是僅次于肺癌和胃癌的癌癥第三大死因。 僅有約30%40%的患者適合接受手術(shù)、肝移植和局部消融等根治性治療。對于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的部分中晚期患者，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療可以控制疾病、延長生存。 美國FDA、歐洲醫(yī)藥評價(jià)署（EMEA）及中國SFDA批準(zhǔn)，分子靶向治療成為治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。 消融術(shù) 0期PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02,

2、 ChildPugh AB級索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系統(tǒng)中國肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國32家大型專科或綜合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-12009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情況Lo等的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)TACE治療肝癌患者，1年和2年生存率分別為57%、31%，而支持治療組1年、2年生存率僅為32%和11%，兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

3、義。Llovet等完成的隨機(jī)對照結(jié)果顯示：接受TACE治療的患者，1年、2年生存率分別為82%、63%，而支持治療組1年和2年生存率僅為63%和27%，同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Meta分析表明，對于中期肝癌，化療栓塞/栓塞的2年生存率優(yōu)于保守治療11. Hepatology. 2003;37:429-442.TACE治療腫瘤缺氧釋放HIF-1因子引起VEGF升高殘余腫瘤血管迅速增長Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.TACE存在的問題：患者接受TACE治療后的長期生存情況不甚理想； 延長生存時(shí)間反復(fù)TACE治療及化療藥物可加重肝臟損害；

4、 減少TACE次數(shù)TACE術(shù)后腫瘤側(cè)支循環(huán)供血可影響肝臟介入治療的療效 避免血管干擾TACE治療后由于局部缺血、缺氧促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的活化，可促使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 控制腫瘤復(fù)發(fā) 怎么辦？多激酶抑制劑索拉非尼 索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時(shí)也可上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時(shí)起到抗血生成和

5、抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。Scott M, et al. Cancer Res 2004;64:7099-7109APPLE2012指出：索拉非尼聯(lián)合TACE治療的研究，國際范圍內(nèi)已完成的有10項(xiàng)，其中6項(xiàng)為前瞻性的單臂研究，3項(xiàng)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，一個(gè)回顧性的對照研究。在這些研究中，早期患者占5.4%（29/538），中期患者占75.5%（406/538），晚期患者占14.5%（78/538）。 研究入組標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果SPACE1Child-Pugh AECOG PS = 0BCLC B期 100% 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3% 亞太人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低28%START2 ECOG PS 0,1

6、 Child-Pugh 7 BCLC B期 80.9% 亞太中位TTP：9.3個(gè)月 中位PFS：9個(gè)月 中國中位TTP：10.6個(gè) 月 中位PFS：10.3個(gè)月JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7% DCR：EASL 100% RECIST 92%TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium .2.START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 201

7、1;29(30):3960-7.聯(lián)合治療的給藥方式主要有以下幾種：序貫式療法：對接受TACE治療有效的患者連續(xù)服用索拉非尼，只在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)減量或停藥；TACE治療前1個(gè)月內(nèi)連續(xù)口服索拉非尼，只在出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)減量或停藥；TACE治療后1周內(nèi)服用索拉非尼，但需要在下一次TACE治療前或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)停藥。對于TACE治療的方案也有以下幾種：只進(jìn)行12次；按規(guī)律進(jìn)行；按需進(jìn)行 患者基本信息與診療經(jīng)過謝XX，男，45歲因腹痛于2009年11月在我院檢查確診為：原發(fā)性肝癌，并有門脈癌栓形成，于2009年12月在外院 行第一次TACE治療2010年1月復(fù)診，病情進(jìn)展，轉(zhuǎn)至我院CT：2009年11

8、月29日2010年1月25日入我院治療病情進(jìn)展迅速，患者和家屬對治療失去信心下一步治療？ 腫瘤局部治療：TACE？ 全身系統(tǒng)治療：多吉美？ 兩者聯(lián)用？CT：2010年1月25日 第一次介入后 CT：2010年3月16日 服用多吉美2個(gè)月后 CT：2010年5月 服用多吉美4個(gè)月后 繼續(xù)維持穩(wěn)定2010年5月 第二次TACECT：2010年7月13日 服用多吉美半年2010年7月 第三次TACE實(shí)驗(yàn)室檢查3月16日：總膽紅素 6.89umol/l 白蛋白 39.21g/l5月12日：總膽紅素 8.92umol/l 白蛋白 36.47g/l7月23日：總膽紅素 12.8umol/l 白蛋白 33.

9、88g/l1，3，5，7月四次入院凝血酶原時(shí)間均正常重組人血管內(nèi)皮抑素重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強(qiáng)血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。首先用聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌，目前用于治療肝癌苗頭可喜。通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。它能阻斷內(nèi)皮上的51整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的細(xì)胞黏附分子），并通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性；另外也能阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性，是多重的血管生成抑制劑。 促血管生成因子血管新生內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移毛細(xì)血管出芽對細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解

10、作用血管內(nèi)皮生長因子在肝癌發(fā)生，發(fā)展，治療，預(yù)后中起重要作用 Endostatin 能作用于 VEGF 的受體 KDR/Flk-1，阻止 VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，直接阻斷 VEGF 的作用。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879. Endostatin 缺失的小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度加快2-3倍；而Endostatin 表達(dá)水平高1.6倍的小鼠體內(nèi)腫瘤生長速度相對于正常小鼠減慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.內(nèi)皮抑素的基因敲除試驗(yàn)p=0.018NSNSTACE后血漿VEGF水平顯著

11、升高17Li X, Feng GS, et al. Expression of plasma vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy on plasma vascular endothelial growth factor level. World J Gastroenterol. 2004 Oct 1;10(19):2878-82.NS = 無顯著意義血漿

12、 VEGF (ng/L)pre-TACE137TACE后天數(shù)(n=45)(n=30)(n=44)(n=18)020406080100120641038476給藥方式：靜脈持續(xù)給藥局部肝動(dòng)脈內(nèi)灌注分子靶向藥物此方法雖可提高局部藥物濃度，但無持續(xù)緩釋功能以碘油乳劑或脂質(zhì)體等作為載體，將分子靶向藥物送入靶血管 16女性 46男性 TACE組 TACE+恩度干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后MVD141.7680.12152.6482.83142.0084.18101.4885.79VEGF125.9475.41190.0786.96127.1077.8188.4775.89術(shù)后28天測定治療后的干預(yù)組 治療后

13、的對照組TACE血管內(nèi)皮抑素：減少腫瘤新生血管生成病例 術(shù)前 術(shù)后三月 術(shù)前 術(shù)后三月抗血管生成藥物能有效減低MVD和VEGF，達(dá)到更好治療效果單純TACE術(shù)后VEGF上升，考慮術(shù)后癌細(xì)胞大量分泌，提示VEGF在術(shù)后腫瘤血管重建起了大量作用TACE大量減少已經(jīng)生成的血管，對于新生血管影響較小，腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)該綜合治療HCC美妥昔單抗 利卡汀 單克隆抗體（單抗）與靶分子特異性結(jié)合殺傷腫瘤細(xì)胞，近年取得了突破性進(jìn)展。利卡汀是一種用于導(dǎo)向放射治療肝癌的碘131I標(biāo)記的新型單抗。美妥昔單抗HAb18 F(ab)2可與分布在肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb18G抗原結(jié)合，將其荷載的放射性碘131I輸送到腫瘤部位，

14、從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。 美妥昔單抗注射液是美妥昔單抗與碘化鈉交聯(lián)的放射性標(biāo)記物，該交聯(lián)物標(biāo)記抗體將放射性核素碘131I靶向并濃聚在肝癌組織，通過碘131I發(fā)射射線直接電離殺傷癌細(xì)胞，并通過“交叉火力”效應(yīng)擴(kuò)大了腫瘤區(qū)域的殺傷半徑。 術(shù)后ECTC2IHAb18G/CD147 I SetC2I39a.a.24a.a.185a.a.21a.a.CD147分子及抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)擬合我國抗體工程藥物的重大成果靶點(diǎn)明確，結(jié)構(gòu)清晰J Biol Chem, 276 (50), 2001國家發(fā)明專利授權(quán) ZL01131735.3 PDB ID: 3B5HJ Biol Chem, 283 (26), 2008國家發(fā)明

15、專利申請?zhí)枺?200710018514.X國際PCT專利申請?zhí)枺篜CT/CN2007/003034抗體工程藥物HCC131I美妥昔HAb18G/CD147HCC碘131I美妥昔單抗注射液（利卡?。〩Ab18 F(ab)2美妥昔單抗1. 靶向殺傷： 碘131I 殺傷癌細(xì)胞 碘131I 擴(kuò)大殺傷半徑2. 靶點(diǎn)封閉： HAb18G/CD147 肝癌擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移粒子“交叉火力”830m無需內(nèi)化PepsinInt J Radiat Oncol, 65 (2): 435-444, 2006Cancer Biol Ther, 5 (3): 318-322, 2006PRCRCR+PR+MR+SD=86.30%

16、CR+PR+MR=27.40%CR+PR=8.22%24 month survival rate: 43.51%32 month survival rate: 31.03% Median survival time: 20 monthIodine (131I) Metuximab Injection(LICARTINTM)近期療效遠(yuǎn)期療效Hepatology, 45 (2), 2007. IF: 10.446recurrence ratesurvival rateAFP44.08%57.09%26.67%82.50%61.88%P=0.0174P=0.0289P=0.001687.82%OLT前OLT后抗復(fù)發(fā)治療 (