系統(tǒng)性硬化診療指南

1、第9章系統(tǒng)性硬化【概述】系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis)是一種原因不明的臨床上以局 限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病。除皮膚受累 外，它也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)。本病女性多見，發(fā) 病率大約為男性的4倍，兒童相對少見。本病的嚴重程度和發(fā)展情況變化較大，從伴有迅速發(fā)展且往往為 致命的內(nèi)臟損害的彌漫性皮膚增厚(彌漫性硬皮病)，到僅有少部分 皮膚受累(通常只限于手指和面部)等均可見到。后者進展慢，在內(nèi) 臟典型病變充分顯露之前可長達數(shù)十年之久，被稱為局限性硬皮病或 CREST ( C，calcinosis; R，raynauds phenomenon; E，e

2、sophageal dysmotility; S，sclerodactyly; T， telangiectasia)綜合征(鈣質(zhì)沉著、 雷諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張)。此外還有重 疊綜合征(如硬皮病和皮肌炎重疊)以及未分化結(jié)締組織病等。系統(tǒng)性硬化有多種亞型，它們的臨床表現(xiàn)和預后各不相同。一般 以皮膚受累范圍為主要指標將系統(tǒng)性硬化分為多種亞型。本文主要討 論彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)o 系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis) 的分類如下： 彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)除面部、肢體遠端和近 端外，皮膚增厚還累及軀干

3、。 局限性硬皮病(limited scleroderma)皮膚增厚限于肘(膝) 的遠端，但可累及面部、頸部。3.無皮膚硬化的硬皮病(sine scleroderma)臨床無皮膚增厚的 表現(xiàn)，但有特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管、血清學異常。重疊綜合征(in overlap syndrome) 上述三種情況中任一種與 診斷明確的類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同 時出現(xiàn)。未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease) 雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化的臨床和/或血清學特點，但無系統(tǒng)性硬化的 皮膚增厚和內(nèi)臟異常?！九R床表現(xiàn)】癥狀體征早期癥狀：系統(tǒng)

4、性硬化最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲 性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的病例首發(fā)癥狀 為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、 內(nèi)臟受累)12年或與其他癥狀同時發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的 早期癥狀。胃腸道功能紊亂(胃燒灼感和吞咽困難)或呼吸系統(tǒng)癥狀 等，偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減 退、體重下降等。皮膚：幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、 緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。病人胸上部 和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，病人會感到 頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累

5、可表現(xiàn)為面 具樣面容。口周出現(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可 有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累及上臂、 肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù) 年內(nèi)逐漸進展，有些呈間歇性進展，通常皮膚受累范圍和嚴重程度在 三年內(nèi)達高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈 非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺；硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于 皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。（3）骨和關(guān)節(jié)：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明 顯的關(guān)節(jié)炎。約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié) 緊貼，致

6、使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關(guān)節(jié)主動 或被動運動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。長期 慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān) 節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏 松。（4 ）消化系統(tǒng)：消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn)，僅次于皮膚受 累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見 （90%），肛門、直腸次之（50%70%），小腸和結(jié)腸較少（40%和 10%50%）。1）口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙 齒脫落，牙槽突骨萎縮。2）食道：食道下部括約肌功能受損可導致胸骨后灼熱感，返酸。 長期

7、可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管 蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，黏 膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血 管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，這些病人 發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥 位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。3）小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng) 不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應用四環(huán)素 等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和 嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原 因

8、。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊 樣積氣征。4）大腸：鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%50%的病人有大腸受累，但臨床癥 狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌 肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室），如 肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。5）CREST綜合征患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。（5 ）肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為 運動時氣短，活動耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受 累機會增多，且一旦累及，呈進行性發(fā)展，對治療反應不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個 病理過程占主導地位。在

9、彌漫性硬皮病伴抗Scl-70陽性的患者中，肺 間質(zhì)纖維化常常較重；在CREST綜合征中，肺動脈高壓常較為明顯。 肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎期，高分辨CT可 顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細胞增 多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底 部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應性 降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細小爆裂音，特別是在肺底部。 閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖 維化或肺間質(zhì)小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進展，除非 到后期出現(xiàn)嚴重的不可

10、逆病變，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心 動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29%47%患者有中小肺 動脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動 脈高壓。心臟：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣 短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動過速， 充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例 有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最 著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細胞增殖，粘液 樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細胞發(fā)生透明變性。血管 外膜及周圍間質(zhì)均

11、有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受 累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴 重高血壓，急進性腎功能衰竭，如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力 衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分病人感疲乏加重， 出現(xiàn)氣促、嚴重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢 查發(fā)現(xiàn)肌酐正常或增高、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血管溶血性 貧血和血小板減少。腎危象的預測因素有下列幾點:系統(tǒng)性硬皮??； 病程小于4年；疾病進展快；抗RNA多聚酶III抗體陽性； 服用大量激素或小劑量環(huán)孢霉素；血清腎素水平突然升高。實驗室檢查一般化驗無

12、特殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消 化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見。可有輕度血 清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫學檢測示血清ANA陽性率達90%以上，核型為斑點型和 核仁型。以HEP-2細胞作底片，在CREST綜合征患者中，約50%90% 抗著絲點抗體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。抗著絲點抗 體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗 體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化， 有助于硬皮病的診斷和分類。約20%40%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清 抗Scl-70抗體陽性。約30%病例RF陽性，約50%病例有低滴度的冷 球蛋白血癥。

13、病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增 多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)(也 可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微 鏡檢查顯示毛細血管祥擴張與正常血管消失。【診斷要點】診斷標準1980年美國風濕病學會（ARA）提出的系統(tǒng)性硬化（硬皮?。?分類標準，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用， 目前以此分類標準作為診斷標準。但應注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化 都滿足這個標準，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標準 不包括嗜酸性筋膜炎及各種類型的假性硬皮病。ARA系統(tǒng)性硬化（硬 皮?。┓诸悩藴嗜缦拢褐饕獥l件：近端皮膚硬化：手指

14、及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、 腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。次要條件：（1）指硬化：上述皮膚改變僅限手指。（2）指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血導致指尖凹陷性疤 痕，或指墊消失。（3）雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密 影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病 所引起的這種改變。判定：具有主要條件或兩個以上次要條件者，可診為系統(tǒng)性硬化。 此外雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA、抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體均有助于診斷。2.本病應與硬腫病(sclerede

15、ma)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis )及硬粘液水腫病(scleromyedema )相鑒別?！局委煼桨讣霸瓌t】本病尚無特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評估預后 的重要依據(jù)，而重要臟器累及的廣泛性和嚴重程度決定它的預后。早 期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善 已有的癥狀。1.一般治療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：總的說來糖皮質(zhì)激素對本癥效果 不顯著，通常對炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在 早期水腫期，對關(guān)節(jié)痛、肌痛亦有療效。劑量為潑尼松3040mg/d， 連用數(shù)周，漸減至維持量1015mg/d。對晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，

16、糖皮質(zhì)激素能促進腎血管閉塞性改變，故禁用。免疫抑制劑療效不肯 定。常用的有環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌吟、甲氨蝶吟等，有報 道對皮膚關(guān)節(jié)和腎臟病變有一定療效，與糖皮質(zhì)激素合并應用，?？?提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。體外實驗表明/-干擾素可減少膠原 合成，開放試驗顯示肌注y-干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。青霉胺(D-penicillamine)：在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過程中，需 要單胺氧化酶(MAO)參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將MAO中 的銅離子絡合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的 膠原纖維降解。青霉胺從每日0.125g開始，空腹服用。一般24周 增加0.125g/d，根據(jù)病情

17、可酌用至0.751g/d。用藥612個月后，皮 膚可能會變軟，腎危象和進行性肺受累的頻率可能會減低。應維持用 藥13年。服用本藥約47%的病人會出現(xiàn)藥物不良反應，29%的病人 因此而停藥。常見的不良反應有發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、 味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。對癥治療雷諾現(xiàn)象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖。可用硝苯毗啶控 釋片20mg，每日二次。絡活喜是一個新的鈣通道拮抗劑，作用與硝 苯毗啶相同，但半衰期更長，每日510mg，頓服。如癥狀較重，有 壞死傾向，可加用血管擴張劑哌唑嗪，開始劑量0.5mg，每日34次， 可酌情逐漸增至12mg，每日34次。靜脈給予前列腺

18、素E1可緩解 雷諾現(xiàn)象，治療指端潰瘍。一種新的制劑一一用脂微粒包裹的前列腺 素已問市，據(jù)稱可獲較好療效。丹參注射液(每毫升相當于原生藥 2g)816ml加入低分子右旋糖酐500ml內(nèi)靜脈滴注，每日一次，10 次為一療程，連續(xù)或間歇23療程后，能阻止紅細胞及血小板的聚集， 降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。潘生丁和小劑量阿司匹林均有抑制血 小板聚集的作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。此外，血管緊 張素受體拮抗劑ketanserin 40mg，每日三次?；蜓寰o張素重新攝取 抑制劑fluoxetine對雷諾現(xiàn)象也有較好療效。反流性食管炎：告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位。可服用組織胺受體阻斷劑(西咪替丁或雷尼替丁等)或質(zhì)子泵抑制劑 (洛賽克等)降低胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動 力藥物。腹部脹滿可間斷服用廣譜抗生素。硬皮病患者應經(jīng)常監(jiān)測血壓，發(fā)現(xiàn)血壓升高應及時處理。早 期控制血壓增高，可預防腎危象出現(xiàn)。腎小血管受累會影響腎臟血液 灌注，進而導致腎小球旁器釋放腎素，通過血管緊張素II的作用腎素 可引起血管進一步收縮，形成一個惡性循環(huán)。在這種情況下，可用血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如巰甲丙脯酸